VYEPTI 100MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide), ATC kód: N02CD05. Mechanismus účinku Eptinezumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti imunoglobulinu G1 (IgG1), která se váže na α- a β-formy lidského peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu (CGRP, calcitonin-gene related peptide), s nízkou pikomolární afinitou (4 a 3 pM Kd).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Eptinezumab brání aktivaci receptorů CGRP, a tím i následné kaskádě fyziologických dějů spojených s iniciací záchvatů migrény. Eptinezumab inhibuje neurogenní zánět a vazodilataci zprostředkované α- a β-CGRP. Eptinezumab je vysoce selektivní (> 100 000 krát oproti příbuzným neuropeptidům amylinu, kalcitoninu, adrenomedulinu a intermedinu). Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek VYEPTI (eptinezumab) byl hodnocen k preventivní léčbě migrény ve dvou pivotních placebem kontrolovaných studiích: Studie PROMISE 1 byla provedena u pacientů s epizodickou migrénou (n = 888) a studie PROMISE 2 u pacientů s chronickou migrénou (n = 1 072). Zařazení pacienti měli v anamnéze migrénu (s aurou nebo bez ní) trvající nejméně 12 měsíců podle diagnostických kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD-II nebo III). PROMISE 1: epizodická migréna PROMISE 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie paralelních skupin, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku VYEPTI v preventivní léčbě epizodické migrény u dospělých. Celkem 665 pacientů bylo randomizováno k podávání placeba (n = 222), 100 mg eptinezumabu (n = 221) nebo 300 mg eptinezumabu (n = 222) každých 12 týdnů po dobu 48 týdnů (4 infuze). Epizodická migréna byla definována jako ≥ 4 a ≤ 14 dnů bolesti hlavy, z nichž alespoň 4 migrenózní dny musely být v každém 28denním období během 3 měsíců před screeningem a potvrzeny během výchozího období (baseline period). Pacienti mohli během studie současně užívat přípravky k léčbě akutní migrény nebo bolesti hlavy, včetně přípravků specifických k léčbě migrény (tj. triptany, deriváty ergotaminu). Pravidelné užívání (více než 7 dní v měsíci) jiné léčby k prevenci migrény nebylo povoleno. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc (MMD, monthly migraine days) během týdnů 1–12 oproti výchozímu stavu (baseline). Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly ≥ 50% a ≥ 75% výskyt respondérů na léčbu migrény definovaný jako podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň stanoveného procentuálního snížení počtu dnů s migrénou v týdnech 1–12, ≥ 75% výskyt respondérů na léčbu migrény v týdnech 1–4 a procento pacientů s migrénou den po první dávce (den 1). Průměrný věk pacientů byl 40 let (od 18 do 71 let), 84 % pacientů tvořily ženy a 84 % běloši. Na počátku léčby byl průměrný počet dnů s migrénou za měsíc 8,6 a výskyt pacientů s migrénou v daný den byl 31 %; obojí bylo ve všech léčebných skupinách podobné. Snížení průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti placebu bylo u obou dávek pozorováno od prvního dne po podání. Obrázek 1 Průměrné změny počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu (baseline) ve studii PROMISE 1 LS = metoda nejmenších čtverců; VYEPTI = eptinezumab V každém časovém bodě byla k odhadu průměrné změny oproti výchozímu stavu použita metoda ANCOVA zahrnující léčbu a profylaktické užívání léků jakožto faktory a výchozí počet dnů s migrénou jako spojitou kovariátu. Tabulka 2: Primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti ve studii PROMISE 1 (epizodická migréna) VYEPTI100 mgn = 221 VYEPTI300 mgn = 222 Placebo n = 222 Dny s migrénou za měsíc (MMD) – týdny 1–12 Výchozí hodnota 8,7 8,6 8,4 Průměrná změna -3,9 -4,3 -3,2 Rozdíl oproti placebu -0,7 -1,1 CI95 % (-1,3; -0,1) (-1,7; -0,5) p-hodnota oproti placebu 0,0182 0,0001 ≥ 75 % respondérů MMD – týdny 1–4 Respondéři 30,8 % 31,5 % 20,3 % Rozdíl oproti placebu 10,5 % 11,3 % p-hodnota oproti placebu 0,0112 0,0066 ≥ 75 % respondérů MMD – týdny 1–12 Respondéři 22,2 % 29,7 % 16,2 % Rozdíl oproti placebu 6,0 % 13,5 % p-hodnota oproti placebu 0,1126 0,0007 ≥ 50 % respondérů MMD – týdny 1–12 Respondéři 49,8 % 56,3 % 37,4 % Rozdíl oproti placebu 12,4 % 18,9 % p-hodnota oproti placebu 0,0085 0,0001 PROMISE 2: chronická migréna PROMISE 2 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná globální studie paralelních skupin zaměřená na hodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku VYEPTI v preventivní léčbě chronické migrény u dospělých. Celkem bylo randomizováno 1 072 pacientů, kteří dostávali buď placebo (n = 366) nebo 100 mg eptinezumabu (n = 356) nebo 300 mg eptinezumabu (n = 350) každých 12 týdnů po dobu 24 týdnů (2 infuze). Chronická migréna byla definována jako ≥ 15 až ≤ 26 dnů s bolestí hlavy, z nichž ≥ 8 bylo vyhodnoceno jako dny s migrénou během 3 měsíců před screeningem a potvrzeno během 28denního screeningového období. Během studie mohli pacienti užívat přípravky k akutní léčbě nebo prevenci migrény nebo bolesti hlavy v zavedeném stabilním režimu (s výjimkou botulotoxinu (onabotulinu) typu A). Do populace studie bylo zařazeno celkem 431 pacientů (40 %) s duální diagnózou chronické migrény a bolesti hlavy způsobené nadužíváním léků (spojené s nadužíváním triptanů, ergotaminu nebo kombinovaných analgetik > 10 dní/měsíc nebo paracetamolu, kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidních protizánětlivých léků ≥ 15 dní/měsíc) potvrzenou během screeningového období. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna průměrného počtu MMD v týdnech 1–12 oproti výchozímu stavu. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly ≥ 50% a ≥ 75% výskyt respondérů na léčbu migrény definovaný jako podíl pacientů, kteří dosáhli daného procentuálního snížení počtu dnů s migrénou v týdnech 1–12, ≥ 75% výskyt respondérů na léčbu migrény v týdnech 1–4, procento pacientů s migrénou den po podání dávky, snížení výskytu migrény od výchozího stavu do týdne 4, změna celkového skóre v testu Headache Impact Test (HIT-6) ve 12. týdnu (pouze dávka 300 mg) oproti výchozímu stavu a změna počtu dnů v měsíci s akutní medikací k léčbě migrény oproti výchozímu stavu, průměr za týdny 1–12 (pouze dávka 300 mg). Průměrný věk pacientů byl 41 let (od 18 do 65 let), 88 % pacientů byly ženy a 91 % byli běloši. Čtyřicet jedna procent pacientů užívalo současně léky k prevenci migrény. Na počátku léčby byl průměrný počet dnů s migrénou za měsíc 16,1 a výskyt pacientů s migrénou v daný den 57,6 %; obojí bylo ve všech léčebných skupinách podobné. Snížení průměrného počtu dnů s migrénou v měsíci oproti placebu bylo u obou dávek pozorováno od prvního dne po podání. Obrázek 2: Průměrné změny dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii PROMISE 2 LS = metoda nejmenších čtverců; VYEPTI = eptinezumab V každém časovém bodě byla k odhadu průměrné změny oproti výchozímu stavu použita metoda ANCOVA zahrnující léčbu jakožto faktor a výchozí počet dnů s migrénou jakožto spojitou kovariátu. Tabulka 3: Primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti ve studii PROMISE 2 (chronická migréna) VYEPTI100 mgn = 356 VYEPTI300 mgn = 350 Placebo n = 366 Dny s migrénou za měsíc (MMD) – týdny 1–12 Výchozí hodnota 16,1 16,1 16,2 Průměrná změna -7,7 -8,2 -5,6 Rozdíl oproti placebu -2,0 -2,6 CI95 % (-2,9; -1,2) (-3,5; -1,7) p-hodnota oproti placebu < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75 % respondérů MMD – týdny 1–4 Respondéři 30,9 % 36,9 % 15,6 % Rozdíl oproti placebu 15,3 % 21,3 % p-hodnota oproti placebu < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75 % respondérů MMD – týdny 1–12 Respondéři 26,7 % 33,1 % 15,0 % Rozdíl oproti placebu 11,7 % 18,1 % p-hodnota oproti placebu 0,0001 < 0,0001 ≥ 50 % respondérů MMD – týdny 1–12 Respondéři 57,6 % 61,4 % 39,3 % Rozdíl oproti placebu 18,2 % 22,1 % p-hodnota oproti placebu < 0,0001 < 0,0001 Skóre HIT-6 – týden 12 a Výchozí hodnota 65,0 65,1 64,8 Průměrná změna -6,2 -7,3 -4,5 Rozdíl oproti placebu -1,7 -2,9 CI95 % (-2,8; -0,7) (-3,9; -1,8) p-hodnota oproti placebu 0,0010 < 0,0001 Dny v měsíci s užíváním akutní medikace – týdny 1–12 a,b Výchozí hodnota 6,6 6,7 6,2 Průměrná změna -3,3 -3,5 -1,9 Rozdíl oproti placebu -1,2 -1,4 CI95 % (-1,7; -0,7) (-1,9; -0,9) p-hodnota oproti placebu < 0,0001 < 0,0001 a Cílový parametr pro dávku 100 mg nebyl předem specifikovaným klíčovým sekundárním cílovým parametrem. b Počáteční hodnota byla průměrná hodnota za 28denní screeningové období před zahájením léčby. Pacienti s diagnózou bolest hlavy z nadužívání léků U 431 (40 %) pacientů, u nichž byla v rámci studie PROMISE 2 diagnostikována bolest hlavy způsobená nadužíváním léků (medication-overuse headache, MOH), byla průměrná změna MMD oproti výchozímu stavu (týdny 1–12) u přípravku VYEPTI v dávce 100 mg -8,4 dne, u přípravku VYEPTI v dávce 300 mg -8,6 dne a u placeba -5,4 dne (průměrný rozdíl oproti placebu -3,0 dne u 100 mg a -3,2 dne u 300 mg). DELIVER: Předchozí selhání preventivní léčby migrény Přípravek VYEPTI byl hodnocen ve studii účinnosti a bezpečnosti (DELIVER) u pacientů s epizodickou (n = 484) a chronickou (n = 405) migrénou a dokumentovaným selháním dvou až čtyř tříd předchozí preventivní léčby migrény, která zahrnovala 24týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby a dlouhodobé období prodloužení léčby v délce 48 týdnů. Studie ukázala, že léčba přípravkem VYEPTI vedla k průměrnému snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (monthly migraine days, MMD) v průběhu 1. až 12. týdne: -4,8 ve skupině léčené přípravkem VYEPTI 100 mg a -5,3 ve skupině léčené přípravkem VYEPTI 300 mg ve srovnání s -2,1 ve skupině s placebem, což odpovídá rozdílu oproti placebu -2,7 dne (95% CI: -3,4 až -2,0), resp. -3,2 dne (95% CI: -3,9 až -2,5). Studie také ukázala, že ≥ 50% snížení MMD v průběhu 1. až 12. týdne bylo dosaženo u 42 % pacientů ve skupině léčené přípravkem VYEPTI 100 mg a u 50 % pacientů ve skupině léčené přípravkem VYEPTI 300 mg ve srovnání s 13 % ve skupině s placebem. Snížení MMD o ≥ 75 % v průběhu 1. až 12. týdne bylo dosaženo u 16 % pacientů ve skupině léčené přípravkem VYEPTI 100 mg a u 19 % ve skupině léčené přípravkem VYEPTI 300 mg ve srovnání s 2 % pacientů ve skupině s placebem. Prokázaná účinnost v placebem kontrolovaném období léčby byla během období prodloužení léčby přípravkem VYEPTI zachována po dobu až 72 týdnů léčby. Údaje o bezpečnosti byly v souladu s bezpečnostním profilem přípravku VYEPTI popsaným v bodě 4.8. RELIEF: Zahájení preventivní léčby během záchvatu migrény Přípravek VYEPTI byl hodnocen ve studii účinnosti a bezpečnosti (RELIEF) u pacientů s migrénou trvající 4 až 15 dní za měsíc (n = 480). Pacienti dostávali přípravek VYEPTI nebo placebo během 1 až 6 hodin po začátku středně těžkého až těžkého záchvatu migrény. Studie potvrzuje, že léčba přípravkem VYEPTI, pokud je zahájena během středně těžkého až těžkého záchvatu migrény, vykazuje statisticky významně kratší dobu do odeznění bolesti hlavy (p < 0,001; medián doby 4 hodiny vs 9 hodin) a vymizení nejnepříjemnějšího příznaku (p < 0,001; medián doby 2 hodiny vs 3 hodiny) ve srovnání s placebem u pacientů vhodných k preventivní léčbě migrény. U více pacientů s migrénou léčených přípravkem VYEPTI také došlo k úlevě od bolesti hlavy (24 % vs 12 %) a absenci nejnepříjemnějších příznaků (56 % vs 36 %) po 2 hodinách ve srovnání s placebem (p < 0,001) a během prvních 24 hodin po infuzi potřebovalo akutní záchrannou medikaci po léčbě přípravkem VYEPTI méně pacientů ve srovnání s placebem (p < 0,001). Údaje o bezpečnosti byly v souladu s bezpečnostním profilem přípravku VYEPTI popsaným v bodě 4.8. PREVAIL: dlouhodobá studie Přípravek VYEPTI v dávce 300 mg byl podáván každých 12 týdnů intravenózní infuzí po dobu až 96 týdnů 128 pacientům s chronickou migrénou. Primárním cílem bylo vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost po opakovaných dávkách přípravku VYEPTI. Sekundární cíle zahrnovaly charakterizaci farmakokinetických a imunogenních profilů přípravku VYEPTI (bod 4.8) a hodnocení terapeutického účinku přípravku VYEPTI na několika pacienty hlášených výstupech týkajících se migrény a kvality života, včetně testu Headache Impact Test (HIT-6). Průměrný věk pacientů byl 41,5 let (od 18 do 65 let), 85 % pacientů byly ženy, 95 % byli běloši a 36 % osob užívalo současně léky k prevenci migrény. Průměrný počet dnů s migrénou za 28 dní během 3 měsíců předcházejících screeningu byl 14,1 dne. Studii dokončilo celkem 100 pacientů (78,1 %) (104. týden). Pacienti na začátku léčby trpěli závažnými obtížemi s průměrnou celkovou hodnotou 65 v testu HIT-6. Průměrná změna od výchozího stavu do 104. týdne byla -9,7 (p < 0,0001). Bezpečnostní profil odpovídal bezpečnostním profilům pozorovaným v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích a po dobu až 96 týdnů byla pozorována setrvalá účinnost na parametry relevantní pro pacienta. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VYEPTI u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci preventivní léčby migrény (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).