VYEPTI 100 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, antagonisty peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (CGRP), ATC kód: N02CD05. Mechanizmus účinku Eptinezumab je rekombinantná humanizovaná protilátka typu imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá sa viaže na α a β formy ľudského ligandu peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (CGRP, calcitonin gene-related peptide) s nízkou pikomolárnou afinitou (4 a 3 pM Kd v uvedenom poradí).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Eptinezumab zabraňuje aktivácii receptorov CGRP, a tým následnej kaskáde fyziologických udalostí, ktoré sú spojené so spustením záchvatov migrény. Eptinezumab inhibuje neurogénny zápal a vazodilatáciu sprostredkovanú α a β CGRP. Eptinezumab je vysoko selektívny (> 100 000-násobne vs. príbuzné neuropeptidy amylín, kalcitonín, adrenomedulín a intermedín). Klinická účinnosť a bezpečnosť Liek VYEPTI (eptinezumab) bol hodnotený na preventívnu liečbu migrény v dvoch kľúčových placebom kontrolovaných štúdiách: štúdia PROMISE 1 sa uskutočnila na pacientoch s epizodickou migrénou (n = 888) a štúdia PROMISE 2 na pacientoch s chronickou migrénou (n = 1 072). Zaradení pacienti mali anamnézu migrény (s aurou alebo bez aury) v trvaní minimálne 12 mesiacov podľa diagnostických kritérií medzinárodnej klasifikácie bolestí hlavy (ICHD-II alebo III). PROMISE 1: epizodická migréna PROMISE 1 bola paralelná skupinová, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku VYEPTI na preventívnu liečbu epizodickej migrény u dospelých. 665 pacientov bolo randomizovaných na podávanie placeba (N = 222), 100 mg eptinezumabu (N = 221) alebo 300 mg eptinezumabu (N = 222) každých 12 týždňov počas 48 týždňov (4 infúzie). Epizodická migréna bola definovaná ako ≥ 4 a ≤ 14 dní bolesti hlavy, z ktorých aspoň 4 museli byť dni migrény, v každom 28-dňovom období počas 3 mesiacov pred skríningom a bola potvrdená počas východiskového obdobia. Pacienti mohli počas štúdie zároveň užívať lieky na akútnu migrénu alebo bolesti hlavy, vrátane liekov určených na migrénu (t. j. triptány, deriváty ergotamínu). Pravidelné používanie (dlhšie ako 7 dní za mesiac) iných spôsobov liečby na prevenciu migrény nebolo povolené. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena od východiskovej hodnoty priemerného počtu dní migrény za mesiac (MMD) počas 1. – 12. týždňa. Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali miery respondérov na migrénu ≥ 50 % a ≥ 75 %, ktoré boli definované ako podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne konkrétne percentuálne zníženie dní migrény počas 1. – 12. týždňa, ≥ 75 % miery respondérov na migrénu počas 1. – 4. týždňa a percentuálnu hodnotu pacientov s migrénou v deň po prvej dávke (1. deň). Priemerný vek pacientov bol 40 rokov (rozsah: 18 až 71 rokov), 84 % boli ženy a 84 % boli belosi. Priemerný počet dní migrény za mesiac vo východiskovom stave bol 8,6 a miera pacientov s migrénou v daný deň bola 31 %; obidve hodnoty boli v liečených skupinách podobné. Zníženie priemerného počtu dní migrény za mesiac v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podané placebo, pri obidvoch dávkach bolo pozorované od prvého dňa po podaní. Obrázok 1: Priemerné zmeny počtu dní migrény za mesiac od východiskového stavu v štúdii PROMISE 1 VYEPTI = eptinezumab V každom časovom bode sa na vyhodnotenie priemernej zmeny od východiskovej hodnoty použil model ANCOVA vrátane využitia liečby a profylaktických liekov ako faktorov a počtu dní migrény vo východiskovom stave ako kovariantu. Tabuľka 2: Výsledky primárnych a sekundárnych kľúčových ukazovateľov účinnosti v štúdii PROMISE 1 (epizodická migréna) VYEPTI100 mgN = 221 VYEPTI300 mgN = 222 Placebo N = 222 Počet dní migrény za mesiac (MMD) – 1. – 12. týždeň Východiskový stav 8,7 8,6 8,4 Priemerná zmena -3,9 -4,3 -3,2 Rozdiel od placeba -0,7 -1,1 CI95 % (-1,3, -0,1) (-1,7, -0,5) hodnota p vs. placebo 0,0182 0,0001 ≥ 75 % respondérov MMD – 1. – 4. týždeň Respondéri 30,8 % 31,5 % 20,3 % Rozdiel od placeba 10,5 % 11,3 % hodnota p vs. placebo 0,0112 0,0066 ≥ 75 % respondérov MMD – 1. – 12. týždeň Respondéri 22,2 % 29,7 % 16,2 % Rozdiel od placeba 6,0 % 13,5 % hodnota p vs. placebo 0,1126 0,0007 ≥ 50 % respondérov MMD – 1. – 12. týždeň Respondéri 49,8 % 56,3 % 37,4 % Rozdiel od placeba 12,4 % 18,9 % hodnota p vs. placebo 0,0085 0,0001 PROMISE 2: chronická migréna Štúdia PROMISE 2 bola paralelná skupinová, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná globálna štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku VYEPTI na preventívnu liečbu chronickej migrény u dospelých. Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 1 072 pacientov, ktorí dostali placebo (N = 366), 100 mg eptinezumabu (N = 356) alebo 300 mg eptinezumabu (N = 350) každých 12 týždňov počas 24 týždňov (2 infúzie). Chronická migréna bola definovaná ako ≥ 15 až ≤ 26 dní bolesti hlavy, z ktorých ≥ 8 bolo vyhodnotených ako dni s migrénou počas 3 mesiacov pred skríningom a potvrdených počas 28-dňového trvania skríningu. Počas štúdie mohli pacienti užívať akútne alebo preventívne lieky proti migréne alebo bolestiam hlavy v stanovenom stabilnom režime (okrem liečiva onabotulinumtoxín A). Do skupiny účastníkov štúdie bolo zaradených celkovo 431 pacientov (40 %) s duálnou diagnózou chronickej migrény a bolesti hlavy z nadmerného užívania liekov (ktorá súvisela s nadmerným užívaním triptánov, ergotamínu alebo kombinácie analgetík > 10 dní/mesiac, alebo acetaminofénu, kyseliny acetylsalicylovej alebo nesteroidných protizápalových liekov ≥ 15 dní/mesiac), ktorá bola potvrdená počas trvania skríningu. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena od východiskovej hodnoty priemerného počtu dní migrény za mesiac (MMD) počas 1. – 12. týždňa. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali miery respondérov ≥ 50 % a ≥ 75 %, ktoré boli definované ako podiel pacientov, ktorí dosiahli konkrétne percentuálne zníženie počtu dní migrény počas 1. – 12. týždňa, mieru respondérov ≥ 75 % počas 1. – 4. týždňa, percentuálnu hodnotu pacientov s migrénou v deň po podaní, zníženie prevalencie migrény od východiskovej hodnoty po 4. týždeň, zmenu od východiskového stavu v celkovom skóre testu postihnutia spôsobeného bolesťou hlavy (HIT-6) v 12. týždni (len 300 mg dávka) a priemernú zmenu od východiskového stavu počas dní v mesiaci s akútnou migrénou počas 1. – 12. týždňa (len 300 mg dávka). Priemerný vek pacientov bol 41 rokov (rozsah: 18 až 65 rokov), 88 % boli ženy a 91 % tvorili belosi. Štyridsaťjeden percent pacientov užívalo súčasne preventívne lieky proti migréne. Vo východiskovom stave bol priemerný počet dní s migrénou za mesiac 16,1 a miera pacientov s migrénou v daný deň bola 57,6 %; obidve hodnoty boli podobné v obidvoch liečených skupinách. Zníženie priemerného počtu dní migrény za mesiac v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podané placebo, pri obidvoch dávkach bolo pozorované od prvého dňa po podaní. Obrázok 2: Priemerné zmeny počtu dní migrény za mesiac od východiskového stavu v štúdii PROMISE 2 trVYEPTI = eptinezumab V každom časovom bode sa na vyhodnotenie priemernej zmeny od východiskovej hodnoty použil model ANCOVA vrátane využitia liečby ako faktora a počtu dní migrény vo východiskovom stave ako kovariantu. Tabuľka 3: Výsledky primárnych a sekundárnych kľúčových ukazovateľov účinnosti v štúdii PROMISE 2 (chronická migréna) VYEPTI100 mgN = 356 VYEPTI300 mgN = 350 Placebo N = 366 Počet dní migrény za mesiac (MMD) – 1. – 12. týždeň Východiskový stav 16,1 16,1 16,2 Priemerná zmena -7,7 -8,2 -5,6 Rozdiel od placeba -2,0 -2,6 CI95 % (-2,9, -1,2) (-3,5, -1,7) hodnota p vs. placebo < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75 % respondérov MMD – 1. – 4. týždeň Respondéri 30,9 % 36,9 % 15,6 % Rozdiel od placeba 15,3 % 21,3 % hodnota p vs. placebo < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75 % respondérov MMD – 1. – 12. týždeň Respondéri 26,7 % 33,1 % 15,0 % Rozdiel od placeba 11,7 % 18,1 % hodnota p vs. placebo 0,0001 < 0,0001 ≥ 50 % respondérov MMD – 1. – 12. týždeň Respondéri 57,6 % 61,4 % 39,3 % Rozdiel od placeba 18,2 % 22,1 % hodnota p vs. placebo < 0,0001 < 0,0001 Skóre HIT-6 – 12. týždeň a Východiskový stav 65,0 65,1 64,8 Priemerná zmena -6,2 -7,3 -4,5 Rozdiel od placeba -1,7 -2,9 CI95 % (-2,8, -0,7) (-3,9, -1,8) hodnota p vs. placebo 0,0010 < 0,0001 Počet dní užívania liekov na akútnu migrénu za mesiac – 1. – 12. týždeň a,b Východiskový stav 6,6 6,7 6,2 Priemerná zmena -3,3 -3,5 -1,9 Rozdiel od placeba -1,2 -1,4 CI95 % (-1,7, -0,7) (-1,9, -0,9) hodnota p vs. placebo < 0,0001 < 0,0001 a Koncový ukazovateľ pre dávku 100 mg nebol vopred špecifikovaný kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ. b Východiskový stav bola priemerná hodnota počas 28-dňového obdobia skríningu pred podaním liečby Pacienti s diagnostikovanými bolesťami hlavy z nadmerného užívania liekov Zo 431 (40 %) pacientov s diagnostikovanými bolesťami hlavy z nadmerného užívania liekov (MOH, medication-overuse headache) v štúdii PROMISE-2 bola priemerná zmena od východiskového stavu v MMD (1. – 12. týždeň) pre liek VYEPTI 100 mg -8,4 dní, VYEPTI 300 mg -8,6 dní a pre placebo -5,4 dní (priemerný rozdiel od placeba -3,0 dni a -3,2 dni pre dávku 100 mg a 300 mg v uvedenom poradí). DELIVER: Predchádzajúce neúspešné preventívne liečby migrény VYEPTI bol hodnotený v štúdii účinnosti a bezpečnosti (DELIVER) u pacientov s epizodickou (n = 484) a chronickou (n = 405) migrénou a zdokumentovaným zlyhaním dvoch až štyroch predchádzajúcich možností preventívnejliečby migrény, ktorá zahŕňala 24-týždňové dvojito zaslepené, placebom kontrolované liečebné obdobie a 48-týždňové dlhodobé obdobie predĺženia užívania. Štúdia ukázala, že liečba pomocou VYEPTI viedla k priemernému zníženiu počtu výskytu migrény za mesiac (MMD, monthly migraine days) počas 1. až 12. týždňa: -4,8 v skupine VYEPTI 100 mg a -5,3 v skupine VYEPTI 300 mg v porovnaní s -2,1 v skupine s placebom, čo zodpovedá rozdielu od placeba o -2,7 dňa (95 % CI: -3,4 až -2,0) a -3,2 dňa (95 % CI: -3,9 až -2,5). Štúdia tiež ukázala, že ≥ 50 % zníženie MMD počas 1. – 12. týždňa sa dosiahlo u 42 % v skupine VYEPTI 100 mg a 50 % v skupine VYEPTI 300 mg v porovnaní s 13 % v skupine s placebom. Zníženie MMD o ≥ 75 % počas 1. – 12. týždňa sa dosiahlo u 16 % v skupine s VYEPTI 100 mg a 19 % v skupine s VYEPTI 300 mg v porovnaní s 2 % subjektov v skupine s placebom. Preukázaná účinnosť v placebom kontrolovanom liečebnom období sa udržala až 72 týždňov liečby VYEPTI v predĺženom období. Údaje o bezpečnosti boli v súlade s bezpečnostným profilom VYEPTI, ako je opísané v časti 4.8 . RELIEF: Začiatok preventívnej liečby počas záchvatu migrény VYEPTI bol hodnotený v štúdii účinnosti a bezpečnosti (RELIEF) u pacientov so 4 až 15 dňami migrény za mesiac (n = 480). Pacienti dostali VYEPTI alebo placebo v priebehu 1 – 6 hodín po nástupe stredne ťažkého až ťažkého záchvatu migrény. Štúdia podporuje, že liečba liekom VYEPTI, ak sa začala počas stredne ťažkého až ťažkého záchvatu migrény, preukazuje štatisticky významne skrátený čas do vymiznutia bolesti hlavy (p < 0,001; medián času 4 hodiny oproti 9 hodinám) a vymiznutie symptómov pri najobťažujúcejšom symptóme (p < 0,001; medián času 2 hodiny oproti 3 hodinám) v porovnaní s placebom u pacientov vhodných na preventívnu liečbu migrény. Viac pacientov s migrénou liečených liekom VYEPTI tiež zaznamenalo úľavu od bolesti hlavy (24 % oproti 12 %) a absenciu najobťažujúcejších symptómov (56 % oproti 36 %) po 2 hodinách v porovnaní s placebom (p < 0,001) a počas prvých 24 hodín po infúzii, menej pacientov potrebovalo akútnu medikáciu po liečbe VYEPTI v porovnaní s placebom (p < 0,001). Údaje o bezpečnosti boli v súlade s bezpečnostným profilom VYEPTI, ako je opísané v časti 4.8 . PREVAIL: dlhodobá štúdia Liek VYEPTI 300 mg sa podával každých 12 týždňov v i.v. infúziách až do 96 týždňov 128 pacientom s chronickou migrénou. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť dlhodobú bezpečnosť po opakovaných dávkach lieku VYEPTI. Sekundárne ciele zahŕňali charakterizáciu profilov farmakokinetiky a imunogenicity pre liek VYEPTI (časť 4.8) a vyhodnotenie terapeutického účinku lieku VYEPTI v niekoľkých výsledkoch hlásených pacientom týkajúcich sa migrény a kvality života vrátane testu postihnutia spôsobeného bolesťou hlavy (HIT-6). Priemerný vek pacientov bol 41,5 rokov (rozsah: 18 až 65 rokov), 85 % boli ženy, 95 % boli belosi a 36 % zároveň užívalo lieky na prevenciu migrény. Priemerný počet dní s migrénou počas 28-dňového obdobia počas 3 mesiacov pred skríningom bol 14,1 dní. Celkovo dokončilo štúdiu 100 pacientov (78,1 %) (104. týždeň). Vo východiskovom stave bol vplyv na pacientov závažný a priemerné celkové skóre testu HIT-6 bolo 65. Priemerná zmena od východiskového stavu počas 104. týždňa bola -9,7 (p < 0,0001). Bezpečnostný profil bol v súlade s bezpečnostnými profilmi pozorovanými v randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách a trvalý účinok vo výsledkoch relevantných pre pacientov bol pozorovaný až do 96 týždňov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VYEPTI v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v rámci preventívnej liečby migrény (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 )