ZYDELIG 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, inhibitory fosfatidylinositol- 3-kinázy (Pi3K), ATC kód: L01EM01 Mechanismus účinku Idelalisib inhibuje fosfatidylinositol-3-kinázu p110δ (PI3Kδ), která je hyperaktivní u malignit B-buněk a je centrem mnoha signálních drah, které řídí proliferaci, přežití, usídlení (homing) a retenci maligních buněk v lymfoidních tkáních a kostní dřeni.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Idelalisib je selektivní inhibitor vazby adenosin-5’-trifosfátu (ATP) na katalytickou doménu PI3Kδ, vedoucí k inhibici fosforylace fosfatidylinositolu, který je klíčovým lipidovým druhým poslem (second messenger), a k zabránění fosforylace Akt (proteinkinázy B). Idelalisib indukuje apoptózu a inhibuje proliferaci v buněčných liniích odvozených od maligních B-buněk a v primárních nádorových buňkách. Inhibicí signalizace prostřednictvím chemokinových receptorů CXCR4 a CXCR5, indukované chemokiny CXCL12 a CXCL13, způsobuje idelalisib inhibici usídlení (homing) a retence maligních B-buněk v nádorovém mikroprostředí, včetně lymfoidních tkáních a kostní dřeně. V klinických studiích nebylo identifikováno žádné mechanistické vysvětlení vzniku rezistence na léčbu idelalisibem. Další studování této problematiky v rámci probíhajících studií malignit B-buněk není plánováno. Farmakodynamické účinky Účinky na elektrokardiogram Účinek idelalisibu (150 mg a 400 mg) na interval QT/QTc byl hodnocen v placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg) kontrolované zkřížené studii u 40 zdravých jedinců. Při dávce 2,7násobně vyšší, než je maximální doporučená dávka, nezpůsobil idelalisib prodloužení intervalu QT/QTc (tj. < 10 ms). Lymfocytóza Po zahájení podávání idelalisibu bylo pozorováno přechodné zvýšení počtu lymfocytů (tj. ≥ 50% zvýšení oproti výchozí hodnotě a nad absolutní počet lymfocytů 5 000/mm 3 ). K tomu dochází přibližně u dvou třetin pacientů s CLL léčených idelalisibem v monoterapii a u jedné čtvrtiny pacientů s CLL léčených idelalisibem v kombinované léčbě. K nástupu izolované lymfocytózy obvykle dochází během prvních 2 týdnů a často je spojena se zmenšením lymfadenopatie. Tato pozorovaná lymfocytóza je farmakodynamickým účinkem léčby a nelze ji považovat za progresi onemocnění bez přítomnosti dalších klinických příznaků. Klinická účinnost u chronické lymfatické leukemie Idelalisib v kombinaci s rituximabem Studie 312-0116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 zahrnující 220 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří potřebovali léčbu, ale cytotoxická chemoterapie pro ně nebyla považována za vhodnou. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro podání 8 cyklů rituximabu (první cyklus v dávce 375 mg/m 2 plochy povrchu těla [body surface area, BSA], následující cykly v dávce 500 mg/m 2 BSA) v kombinaci buď s perorálně podávaným placebem dvakrát denně nebo s idelalisibem 150 mg užívaným dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku byl 71 let (rozsah: 47 až 92), přičemž 78,2 % pacientů bylo starších než 65 let; 65,5 % byli muži a 90,0 % byli běloši; 64,1 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 55,9 % mělo klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické prognostické faktory: 43,2 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci nádorového proteinu 53 (tumour protein 53, TP53) a 83,6 % mělo nemutované geny pro variabilní oblast těžkého imunoglobulinového řetězce (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV). Medián doby od diagnózy CLL do randomizace byl 8,5 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených onemocnění (cumulative iIllness rating scale, CIRS) rovný 8. Medián počtu předchozích terapií byl 3,0. Téměř všem (95,9 %) pacientům byly dříve podány monoklonální protilátky anti-CD20. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 1. Ve srovnání s kombinací rituximabu a placeba vedla léčba kombinací idelalisibu a rituximabu ke statisticky významnému i klinicky zásadnímu zlepšení tělesného, sociálního a funkčního stavu, jakož i hodnot indexu funkčního hodnocení léčby zhoubných onemocnění podle podstupnice specifické pro leukemii (functional assessment of cancer therapy: leukaemia, FACT-LEU), a ke statisticky významnému a klinicky zásadnímu zlepšení stavů úzkosti, deprese a obvyklých aktivit hodnocených podle indexu EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D). Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie 312-0116 Idelalisib + R N = 110 Placebo + R N = 110 PFS Medián (měsíce) (95% IS) 19,4 (12,3; NR) 6,5 (4,0; 7,3) Poměr rizik (95% IS) 0,15 (0,09; 0,24) P-hodnota < 0,0001 ORR* n (%) (95% IS) 92 (83,6 %) (75,4; 90,0) 17 (15,5 %) (9,3; 23,6) Poměr šancí (95% IS) 27,76 (13,40; 57,49) P-hodnota < 0,0001 LNR** n/N (%) (95% IS) 102/106 (96,2 %)(90,6; 99,0) 7/104 (6,7 %)(2,7; 13,4) Poměr šancí (95% IS) 225,83 (65,56; 777,94) P-hodnota < 0,0001 OS^ Medián (měsíce) (95% IS) NR (NR; NR) 20,8 (14,8; NR) Poměr rizik (95% IS) 0,34 (0,19; 0,60) P-hodnota 0,0001 IS: interval spolehlivosti; R rituximab; n: počet pacientů s odpovědí; N: počet pacientů ve skupině, NR: nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a četnosti odpovědi týkající se lymfatických uzlin (lymph node response rate, LNR) vycházely z hodnocení nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC). * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi (complete response, CR) nebo částečné odpovědi (partial response, PR) na základě kritérií odpovědi stanovených Národní onkologickou sítí (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) (2013) a podle Chesona (2012). ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby. ^ Analýza celkového přežití (overall survival, OS) zahrnuje data od pacientů, kteří dostali placebo + R ve studii 312-0116 a následně dostali idelalisib v prodloužené studii na základě analýzy podle původního léčebného záměru (intent-to-treat). Tabulka 4: Souhrn hodnot PFS a četnosti odpovědí v předem stanovených podskupinách ze studie 312-0116 Idelalisib + R Placebo + R Delece 17p/mutace TP53 N = 46 N = 49 Medián PFS (měsíce) (95% IS) NR (12,3; NR) 4,0 (3,7; 5,7) Poměr rizik (95% IS) 0,13 (0,07; 0,27) ORR (95% IS) 84,8 % (71,1; 93,7) 12,2 % (4,6; 24,8) Nemutovaný IGHV N = 91 N = 93 Medián PFS (měsíce) (95% IS) 19,4 (13,9; NR) 5,6 (4,0; 7,2) Poměr rizik (95% IS) 0,14 (0,08; 0,23) ORR (95% IS) 82,4 % (73,0; 89,6) 15,1 % (8,5; 24,0) Věk ≥ 65 let N = 89 N = 83 Medián PFS (měsíce) (95% IS) 19,4 (12,3; NR) 5,7 (4,0; 7,3) Poměr rizik (95% IS) 0,14 (0,08; 0,25) ORR (95% IS) 84,3 % (75,0; 91,1) 16,9 % (9,5; 26,7) IS: interval spolehlivosti; R: rituximab; N: počet pacientů ve skupině; NR: nedosaženo Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0116 (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat)) Přežití bez progrese (%) Čas (měsíce) N s rizikem (příhody)Idelalisib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Plná čára: idelalisib + R (N = 110), přerušovaná čára: placebo + R (N = 110)R: rituximab; N: počet pacientů ve skupiněAnalýza PFS vycházela z hodnocení nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC). Propacienty ve skupině placeba + R obsahuje souhrn data až do podání první dávky idelalisibu v prodloužené studii. Do studie 101-08/99 bylo zařazeno 64 pacientů s dosud neléčenou CLL, včetně 5 pacientů s lymfomem z malých lymfocytů (SLL). Pacienti dostávali idelalisib v dávce 150 mg dvakrát denně a rituximab v dávce 375 mg/m 2 BSA jednou týdně v 8 dávkách. Hodnota ORR byla 96,9 %, přičemž 12 pacientů mělo CR (18,8 %) a 50 pacientů mělo PR (78,1 %), včetně 3 CR a 6 PR u pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 a 2 CR a 34 PR u pacientů s nemutovaným IGHV. Mediánu trvání odpovědi (duration of response, DOR) nebylo dosaženo. Idelalisib v kombinaci s ofatumumabem Studie 312-0119 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 s paralelními skupinami 261 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří měli měřitelnou lymfadenopatii, vyžadovali léčbu a měli progresi CLL < 24 měsíců od dokončení poslední předchozí léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání idelalisibu 150 mg dvakrát denně a 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů nebo pouze 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů. První infuze ofatumumabu byla podána v dávce 300 mg a pokračovalo se s dávkou buď 1 000 mg ve skupině idelalisibu a ofatumumabu, nebo s dávkou 2 000 mg ve skupině užívající pouze ofatumumab. Infuze se podávají jednou týdně, celkem 7 dávek, a pak jednou za 4 týdny, celkem 4 dávky. Idelalisib byl užíván do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku byl 68 let (rozsah: 61 až 74), přičemž 64,0 % pacientů bylo starších 65 let; 71,3 % byli muži a 84,3 % byli běloši; 63,6 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 58,2 % mělo klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické prognostické faktory: 39,5 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci TP53 (tumour protein 53, TP53) a 78,5 % mělo nemutované geny pro variabilní oblast těžkého imunoglobulinového řetězce (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV). Medián doby od diagnózy byl 7,7 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených onemocnění (Cumulative illness rating scale, CIRS) rovný 4. Medián počtu předchozích terapií byl 3,0. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulkách 5 a 6. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 2. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie 312-0119 Idelalisib + O N = 174 Ofatumumab N = 87 PFS Medián (měsíce) (95% IS) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2) Poměr rizik (95% IS) 0,27 (0,19; 0,39) P-hodnota < 0,0001 ORR* n (%) (95% IS) 131 (75,3 %) (68,2; 81,5) 16 (18,4 %) (10,9; 28,1) Poměr šancí (95% IS) 15,94 (7,8; 32,58) P-hodnota < 0,0001 LNR** n/N (%) (95% IS) 153/164 (93,3 %)(88,3; 96,6) 4/81 (4,9 %)(1,4; 12,2) Poměr šancí (95% IS) 486,96 (97,91; 2 424,85) P-hodnota < 0,0001 OS Medián (měsíce) (95% IS) 20,9 (20,9; NR) 19,4 (16,9; NR) Poměr rizik (95% IS) 0,74 (0,44; 1,25) P-hodnota 0,27 IS: interval spolehlivosti; O: ofatumumab; n: počet pacientů s odpovědí; N: počet pacientů ve skupině, NR: nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a četnosti odpovědi týkající se lymfatických uzlin (lymph node response rate, LNR) vycházely z hodnocení nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC). * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi (complete response, CR) nebo částečné odpovědi (partial response, PR) a odpověď si udrželi po dobu minimálně 8 týdnů. ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby. Tabulka 6: Souhrn hodnot PFS a četností odpovědi v předem stanovených podskupinách ze studie 312-0119 Idelalisib + O Ofatumumab Delece 17p/mutace TP53 N = 70 N = 33 Medián PFS (měsíce) (95% IS) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4) Poměr rizik (95% IS) 0,32 (0,18; 0,57) ORR (95% IS) 72,9 % (60,9; 82,8) 15,2 % (5,1; 31,9) Nemutovaný IGHV N = 137 N = 68 Medián PFS (měsíce) (95% IS) 14,9 (12,4; 17,8) 7,3 (5,3; 8,1) Poměr rizik (95% IS) 0,25 (0,17; 0,38) ORR (95% IS) 74,5 % (66,3; 81,5) 13,2 % (6,2; 23,6) Věk ≥ 65 let N = 107 N = 60 Medián PFS (měsíce) (95% IS) 16,4 (13,4; 17,8) 8,0 (5,6; 8,4) Poměr rizik (95% IS) 0,30 (0,19; 0,47) ORR (95% IS) 72,0 % (62,5; 80,2) 18,3 % (9,5; 30,4) IS: interval spolehlivosti; O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0119 (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat) Přetiží bez progrese (%) Čas (měsíce) N s rizikem (příhody)Idelalisib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Plná čára: idelalisib + O (N = 174), přerušovaná čára: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině Klinická účinnost u folikulárního lymfomu Bezpečnost a účinnost idelalisibu byly hodnoceny v jednoramenné multicentrické klinické studii (studie 101-09) prováděné u 125 pacientů s indolentním non-Hodgkinovým lymfomem z B-buněk (iNHL, včetně FL, n = 72; SLL, n = 28; lymfoplasmocytárního lymfomu/Waldenströmovy makroglobulinemie [LPL/WM], n = 10; a lymfomu z marginální zóny [MZL], n = 15). Všichni pacienti byli refrakterní na rituximab a 124 ze 125 pacientů bylo refrakterních nejméně na jednu alkylační látku. Celkem 112 (89,6 %) pacientů bylo refrakterních na poslední režim léčby před vstupem do studie. Ze 125 zařazených pacientů 80 (64 %) byli muži, medián věku byl 64 let (rozsah: 33 až 87) a 110 (89 %) byli běloši. Pacientům byl podáván idelalisib 150 mg perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem byla hodnota ORR definovaná jako podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR (podle revidovaných kritérií odpovědi na léčbu maligního lymfomu [Cheson]), a pacientů s Waldenströmovou makroglobulinémií s nízkou odpovědí (minor response, MR) (podle hodnocení odpovědi na léčbu u Waldenströmovy makroglobulinémie [Owen]). Hodnota DOR byla sekundárním cílovým parametrem a byla definována jako doba od první zdokumentované odpovědi (CR, PR nebo MR) do prvního zaznamenání progrese onemocnění nebo úmrtí pacienta z jakékoli příčiny. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7. Tabulka 7: Souhrnné výsledky účinnosti ze studie 101-09 (podle hodnocení IRC) Charakteristika Celková kohorta iNHL (N = 125) n (%) Část souboru s FL (N = 72) n (%) ORR *95% ISKategorie odpovědi*† CRPR 72 (57,6 %)48,4–66,413 (10,4 %)58 (46,4 %) 40 (55,6 %)43,4–67,312 (16,7 %)28 (38,9 %) DoR (měsíce) medián (95 % IS) 12,5 (7,4; 22,4) 11,8 (6,2; 26,9) PFS (měsíců)medián (95 % IS) 11,1 (8,3; 14,0) 11,0 (8,0; 14,0) OS (měsíců) medián (95 % IS) 48,6 (33,9; 71,7) 61,2 (38,1; NR) IS: interval spolehlivosti; n: počet pacientů s odpovědí NR: nedosaženo * Odpověď byla stanovena nezávislou hodnotící komisí (IRC); ORR = kompletní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR) + mírná odpověď (MR) u pacientů s WM. † V celkové kohortě iNHL měl 1 pacient (0,6 %) s WM nejlepší celkovou odpověď typu MR. Medián DOR byl pro všechny pacienty 12,5 měsíce (12,5 měsíce pro pacienty s SLL, 11,8 měsíce u pacientů s FL, 20,4 měsíce u LPL/WM a 18,4 měsíce u MZL). Ze 122 pacientů s měřitelnými lymfatickými uzlinami ve výchozím stavu a po zahájení léčby bylo u 71 pacientů (58,2 %) dosaženo ≥ 50% snížení součtu průměrů indexovaných lézí. Z 53 pacientů, kteří neodpověděli na léčbu, mělo 41 (32,8 %) stabilní onemocnění10 (8,0 %) mělo progresivní onemocnění a 2 (1,6 %) nebyli hodnotitelní. Medián OS, včetně dlouhodobého sledování u všech 125 pacientů, byl 48,6 měsíce. Medián OS, včetně dlouhodobého následného sledování u všech pacientů s FL, byl 61,2 měsíce. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s idelalisibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě nádorů ze zralých B-buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).