Zydelig 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkináz, inhibítory fosfatidylinozitol-3-kinázy (Pi3K), ATC kód: L01EM01 Mechanizmus účinku Idelalisib inhibuje fosfatidylinozitol 3-kinázu p110δ (PI3Kδ), ktorá je hyperaktívna pri malignitách B-buniek a je centrálne dôležitá pre viacero signálnych dráh, ktoré riadia proliferáciu, prežívanie, udomácnenie („homing“) a retenciu malígnych buniek v lymfoidných tkanivách a kostnej dreni. Idelalisib je selektívny inhibítor väzby adenozín-5’-trifosfátu (ATP) na katalytickú doménu PI3Kδ a spôsobuje inhibíciu fosforylácie fosfatidylinozitolu, ktorý je kľúčovým lipidovým druhým prenášačom signálov („second messenger“), a prevenciu fosforylácie Akt (proteínkináza B). Idelalisib indukuje apoptózu a inhibuje proliferáciu v bunkových líniách malígnych B-buniek a v primárnych nádorových bunkách.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Prostredníctvom inhibície signalizácie chemokínovými receptormi CXCR4 a CXCR5 indukovanej chemokínmi CXCL12 resp. CXCL13 inhibuje idelalisib udomácnenie („homing“) a retenciu malígnych B-buniek v nádorovom mikroprostredí vrátane lymfoidných tkanív a kostnej drene. Klinické štúdie nepriniesli žiadne mechanistické vysvetlenie vzniku rezistencie voči liečbe idelalisibom. Ďalšie skúmanie tejto problematiky v súčasných štúdiách zameraných na malignity B-buniek sa neplánuje. Farmakodynamické účinky Elektrokardiograf Účinok idelalisibu (150 mg a 400 mg) na interval QT/QTc sa vyhodnocoval v placebom a účinnou látkou (moxifloxacín 400 mg) kontrolovanej skríženej štúdii u 40 zdravých osôb. Pri dávke 2,7-násobne prevyšujúcej maximálnu odporúčanú dávku idelalisibu nespôsoboval predĺženie intervalu QT/QTc (t. j. < 10 ms). Lymfocytóza Po začatí podávania idelalisibu sa pozorovalo dočasné zvýšenie počtu lymfocytov (t. j. ≥ 50 % zvýšenie oproti východiskovej hodnote a nad absolútny počet lymfocytov 5 000/mm 3 ). Dochádza k tomu približne u dvoch tretín pacientov s CLL liečených monoterapiou idelalisibom a jednej štvrtiny pacientov s CLL liečených idelalisibom v kombinácii s iným liečivom (resp. inými liečivami). K nástupu izolovanej lymfocytózy obvykle dochádza počas prvých 2 týždňov liečby idelalisibom a často je spojená so znížením lymfadenopatie. Táto pozorovaná lymfocytóza je farmakodynamickým účinkom a nemá sa považovať za progresívne ochorenie, pokiaľ nie sú prítomné iné klinické nálezy. Klinická účinnosť pri chronickej lymfatickej leukémii Idelalisib v kombinácii s rituximabom Štúdia 312-0116 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 u 220 pacientov s predtým liečenou CLL, ktorí vyžadovali liečbu, ale nepovažovali sa za vhodných kandidátov na cytotoxickú chemoterapiu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na 8 cyklov liečby rituximabom (prvý cyklus v dávke 375 mg/m 2 plochy povrchu tela [Body Surface Area, BSA], nasledujúce cykly v dávke 500 mg/m 2 BSA) v kombinácii buď s perorálne podávaným placebom dvakrát denne alebo s idelalisibom 150 mg užívaným dvakrát denne, až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 71 rokov (rozsah: 47 až 92), pričom 78,2 % pacientov malo nad 65 rokov, 65,5 % bolo mužov a 90,0 % bolo belochov, 64,1 % malo ochorenie vo fáze III alebo IV podľa Raia a 55,9 % malo ochorenie vo fáze C podľa Bineta. Väčšina pacientov mala nežiaduce cytogenetické prognostické faktory: 43,2 % malo chromozomálnu deléciu 17p a/alebo mutáciu nádorového proteínu 53 (Tumour Protein 53, TP53) a 83,6 % malo nezmutované gény pre variabilnú časť ťažkého reťazca imunoglobulínu (Immunoglobulin Heavy Chain Variable region, IGHV). Medián času od diagnostikovania CLL po randomizáciu bol 8,5 roka. Medián skóre na stupnici celkového hodnotenia chorobnosti (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) u pacientov bol 8. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3,0. Takmer všetci (95,9 %) pacienti predtým dostávali anti-CD20 monoklonálne protilátky. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression Free Survival, PFS). Výsledky skúmania účinnosti sú zhrnuté v tabuľkách 3 a 4. Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je uvedená na obrázku 1. V porovnaní s kombináciou rituximabu a placeba viedla liečba kombináciou idelalisibu a rituximabu k štatisticky a klinicky významným zlepšeniam telesného, sociálneho a funkčného stavu, ako aj hodnôt podstupníc špecifických pre leukémiu podľa dotazníkov funkčného hodnotenia liečby rakoviny: leukémie (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia, FACT-LEU) a štatisticky a klinicky významným zlepšeniam stavov úzkosti, depresie a obvyklých aktivít meraných pomocou dotazníka EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D). Tabuľka 3: Výsledky skúmania účinnosti zo štúdie 312-0116 Idelalisib + R n = 110 Placebo + R n = 110 PFS Medián (mesiace) (95 % IS) 19,4 (12,3; NR) 6,5 (4,0; 7,3) Pomer rizík (95 % IS) 0,15 (0,09; 0,24) Hodnota p < 0,0001 ORR* n (%) (95 % IS) 92 (83,6 %) (75,4; 90,0) 17 (15,5 %) (9,3; 23,6) Pomer šancí (95 % IS) 27,76 (13,40; 57,49) Hodnota p < 0,0001 LNR** n/N (%) (95 % IS) 102/106 (96,2 %) (90,6; 99,0) 7/104 (6,7 %) (2,7; 13,4) Pomer šancí (95 % IS) 225,83 (65,56; 777,94) Hodnota p < 0,0001 OS^ Medián (mesiace) (95 % IS) NR (NR; NR) 20,8 (14,8; NR) Pomer rizík (95 % IS) 0,34 (0,19; 0,60) Hodnota p 0,0001 IS: interval spoľahlivosti, R: rituximab, n: počet pacientov reagujúcich na liečbu, n: počet pacientov na skupinu, NR: nedosiahnuté. Analýzy PFS, celkovej miery odpovede (Overall Response Rate, ORR) a miery odpovede na liečbu týkajúcu sa lymfatických uzlín (Lymph Node Response Rate, LNR) boli založené na vyhodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC). * Hodnota ORR definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď na liečbu (Complete Response, CR) alebo čiastočnú odpoveď na liečbu (Partial Response, PR) zakladajúca sa na kritériách odpovede na liečbu stanovených sieťou National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) a podľa Chesona (2012). ** Hodnota LNR definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50 % pokles súčtu súčinov najväčších kolmých priemerov indexových lézií. Do tejto analýzy boli zahrnutí iba pacienti s dostupným východiskovým hodnotením a ≥ 1 platným hodnotením po začatí liečby. ^ Analýza celkového prežívania (Overall Survival, OS) zahŕňa údaje od pacientov, ktorí dostávali placebo a R v štúdii 312-0116 a následne dostávali idelalisib v rozširujúcej štúdii, na základe analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat). Tabuľka 4: Súhrn hodnôt PFS a mier odpovedí na liečbu vo vopred špecifikovaných podskupinách zo štúdie 312-0116 Idelalisib + R Placebo + R Delécia 17p/mutácia TP53 n = 46 n = 49 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) NR (12,3; NR) 4,0 (3,7; 5,7) Pomer rizík (95 % IS) 0,13 (0,07; 0,27) ORR (95 % IS) 84,8 % (71,1; 93,7) 12,2 % (4,6; 24,8) Nezmutovaný IGHV n = 91 n = 93 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 19,4 (13,9; NR) 5,6 (4,0; 7,2) Pomer rizík (95 % IS) 0,14 (0,08; 0,23) ORR (95 % IS) 82,4 % (73,0; 89,6) 15,1 % (8,5; 24,0) Vek ≥ 65 rokov n = 89 n = 83 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 19,4 (12,3; NR) 5,7 (4,0; 7,3) Pomer rizík (95 % IS) 0,14 (0,08; 0,25) ORR (95 % IS) 84,3 % (75,0; 91,1) 16,9 % (9,5; 26,7) IS: interval spoľahlivosti, R: rituximab, N: počet pacientov na skupinu, NR: nedosiahnuté Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS zo štúdie 312-0116 (populácia s liečebným zámerom) Prežívanie bez progresie ochorenia (%) Čas (mesiace) n s ohrozením (udalosti)Idelalisib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Neprerušovaná čiara: idelalisib + R (n = 110), prerušovaná čiara: placebo + R (n = 110)R: rituximab, n: počet pacientov na skupinuAnalýza PFS bola založená na vyhodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee,IRC). V prípade pacientov v skupine s placebom + R zahŕňa súhrn údaje až do podania prvej dávky idelalisibu v rozširujúcej štúdii. Do štúdie 101-08/99 bolo zaradených 64 pacientov s predtým neliečenou CLL, vrátane 5 pacientov s lymfómom z malých lymfocytov (Small Lymphocytic Lymphoma, SLL). Pacienti dostávali idelalisib 150 mg dvakrát denne a rituximab 375 mg/m 2 BSA týždenne s podaním celkovo 8 dávok. Hodnota ORR bola 96,9 %, pričom 12 pacientov dosiahlo CR (18,8 %) a 50 pacientov dosiahlo PR (78,1 %), vrátane 3 CR a 6 PR u pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 a 2 CR a 34 PR u pacientov s nezmutovaným IGHV. Medián trvania odpovede na liečbu (Duration of Response, DOR) nebol dosiahnutý. Idelalisib v kombinácii s ofatumumabom Štúdia 312-0119 bola randomizovanou, nezaslepenou, multicentrickou štúdiou fázy 3 s paralelnými skupinami s 261 pacientmi s predtým liečenou CLL, ktorí mali merateľnú lymfadenopatiu, vyžadovali si liečbu a došlo u nich k progresii CLL < 24 mesiacov po dokončení poslednej predchádzajúcej liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie idelalisibu 150 mg dvakrát denne a 12 infúzií ofatumumabu počas 24 týždňov, alebo samotných 12 infúzií ofatumumabu počas 24 týždňov. Prvá infúzia ofatumumabu sa podávala v dávke 300 mg a ďalej sa pokračovalo s dávkou buď 1 000 mg v skupine s kombináciou idelalisibu a ofatumumabu, alebo s dávkou 2 000 mg v skupine so samotným ofatumumabom, pričom sa najprv podalo celkovo 7 dávok s týždenným intervalom podávania a potom sa podali celkovo 4 dávky so 4-týždenným intervalom podávania. Idelalisib sa užíval až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 68 rokov (rozsah: 61 až 74), pričom 64,0 % pacientov malo nad 65 rokov, 71,3 % bolo mužov a 84,3 % bolo belochov, 63,6 % malo ochorenie v štádiu III alebo IV podľa Raia a 58,2 % malo ochorenie v štádiu C podľa Bineta. Väčšina pacientov mala nežiaduce cytogenetické prognostické faktory: 39,5 % malo chromozomálnu deléciu 17p a/alebo mutáciu TP53 a 78,5 % malo nezmutované gény pre IGHV. Medián času od diagnostikovania bol 7,7 roka. Medián skóre CIRS u pacientov bol 4. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3,0. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľkách 5 a 6. Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je uvedená na obrázku 2. Tabuľka 5: Výsledky skúmania účinnosti zo štúdie 312-0119 Idelalisib + O n = 174 Ofatumumab n = 87 PFS Medián (mesiace) (95 % IS) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2) Pomer rizík (95 % IS) 0,27 (0,19; 0,39) Hodnota p < 0,0001 ORR* n (%) (95 % IS) 131 (75,3 %) (68,2; 81,5) 16 (18,4 %) (10,9; 28,1) Pomer šancí (95 % IS) 15,94 (7,8; 32,58) Hodnota p < 0,0001 LNR** n/N (%) (95 % IS) 153/164 (93,3 %) (88,3; 96,6) 4/81 (4,9 %) (1,4; 12,2) Pomer šancí (95 % IS) 486,96 (97,91; 2 424,85) Hodnota p < 0,0001 OS Medián (mesiace) (95 % IS) 20,9 (20,9; NR) 19,4 (16,9; NR) Pomer rizík (95 % IS) 0,74 (0,44; 1,25) Hodnota p 0,27 IS: interval spoľahlivosti, O: ofatumumab, n: počet pacientov reagujúcich na liečbu, n: počet pacientov na skupinu, NR: nedosiahnuté. Analýzy PFS, celkovej miery odpovede (Overall Response Rate, ORR) a miery odpovede na liečbu týkajúcu sa lymfatických uzlín (Lymph Node Response Rate, LNR) boli založené na vyhodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC). Hodnota ORR je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď na liečbu (Complete Response, CR) alebo čiastočnú odpoveď na liečbu (Partial Response, PR) a udržali si odpoveď na liečbu počas najmenej 8 týždňov. ** Hodnota LNR je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50 % pokles súčtu súčinov najväčších kolmých priemerov indexových lézií. Do tejto analýzy boli zahrnutí iba pacienti s dostupným východiskovým hodnotením a ≥ 1 platným hodnotením po začatí liečby. Tabuľka 6: Súhrn hodnôt PFS a mier odpovedí na liečbu vo vopred špecifikovaných podskupinách zo štúdie 312-0119 Idelalisib + O Ofatumumab Delécia 17p/mutácia TP53 n = 70 n = 33 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4) Pomer rizík (95 % IS) 0,32 (0,18; 0,57) ORR (95 % IS) 72,9 % (60,9; 82,8) 15,2 % (5,1; 31,9) Nezmutovaný IGHV n = 137 n = 68 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 14,9 (12,4; 17,8) 7,3 (5,3; 8,1) Pomer rizík (95 % IS) 0,25 (0,17; 0,38) ORR (95 % IS) 74,5 % (66,3; 81,5) 13,2 % (6,2; 23,6) Vek ≥ 65 rokov n = 107 n = 60 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 16,4 (13,4; 17,8) 8,0 (5,6; 8,4) Pomer rizík (95 % IS) 0,30 (0,19; 0,47) ORR (95 % IS) 72,0 % (62,5; 80,2) 18,3 % (9,5; 30,4) IS: interval spoľahlivosti, O: ofatumumab, N: počet pacientov na skupinu Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS zo štúdie 312-0119 (populácia s liečebným zámerom) Prežívanie bez progresie ochorenia (%) Čas (mesiace) n s ohrozením (udalosti)Idelalisib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Neprerušovaná čiara: idelalisib + O (n = 174), prerušovaná čiara: ofatumumab (n = 87)O: ofatumumab, n: počet pacientov na skupinu Klinická účinnosť pri folikulárnom lymfóme Bezpečnosť a účinnosť idelalisibu sa vyhodnocovali v jednoskupinovej, multicentrickej klinickej štúdii (štúdia 101-09) vykonávanej u 125 pacientov s indolentným non-Hodgkinovým lymfómom B-buniek (iNHL vrátane: FL, n = 72; SLL, n = 28; lymfoplazmocytového lymfómu/Waldenströmovej makroglobulinémie [LPL/WM], n = 10 a lymfómu marginálnej zóny [Marginal Zone Lymphoma, MZL], n = 15). Všetci pacienti boli rezistentní voči liečbe rituximabom a 124 zo 125 pacientov bolo rezistentných voči liečbe najmenej jednou alkylačnou látkou. 112 pacientov (89,6 %) bolo rezistentných voči poslednému režimu liečby pred zaradením do štúdie. Zo 125 zaradených pacientov bolo 80 (64 %) mužov, medián veku bol 64 rokov (rozsah: 33 až 87) a 110 (89 %) bolo belochov. Pacienti dostávali 150 mg idelalisibu perorálne dvakrát denne, až do preukázania progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola hodnota ORR definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli CR alebo PR (na základe revidovaných kritérií odpovede na liečbu malígneho lymfómu [Cheson]), a v prípade pacientov s Waldenströmovou makroglobulinémiou ako podiel pacientov s nízkou odpoveďou na liečbu (Minor Response, MR) (na základe hodnotenia odpovede na liečbu pri Waldenströmovej makroglobulinémii [Owen]). Hodnota DOR bola sekundárnym cieľovým ukazovateľom a bola definovaná ako čas od prvej zaznamenanej odpovede na liečbu (CR, PR alebo MR) do prvého zaznamenania progresie ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7. Tabuľka 7: Súhrn informácií o účinnosti v štúdii 101-09 (hodnotenie IRC) Charakteristika Celková kohorta iNHL (n = 125)n (%) Podskupina s FL (n = 72)n (%) ORR *95 % ISKategória odpovede*† CRPR 72 (57,6 %)48,4 – 66,413 (10,4 %)58 (46,4 %) 40 (55,6 %)43,4 – 67,312 (16,7 %)28 (38,9 %) DOR (mesiace) medián (95 % IS) 12,5 (7,4; 22,4) 11,8 (6,2; 26,9) PFS (mesiace)medián (95 % IS) 11,1 (8,3; 14,0) 11,0 (8,0; 14,0) OS (mesiace) medián (95 % IS) 48,6 (33,9; 71,7) 61,2 (38,1; NR) IS: interval spoľahlivosti, n: počet pacientov reagujúcich na liečbu NR: nedosiahnuté Odpoveď na liečbu stanovená nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC), pričom ORR = úplná odpoveď na liečbu (CR) + čiastočná odpoveď na liečbu (PR) + nízka odpoveď na liečbu (MR) u pacientov s WM. † V celkovej kohorte iNHL mal 1 pacient (0,6 %) s WM najlepšiu celkovú odpoveď na liečbu MR. Medián hodnoty DOR pre všetkých pacientov bol 12,5 mesiaca (12,5 mesiaca pre pacientov s SLL, 11,8 mesiaca pre pacientov s FL, 20,4 mesiaca pre pacientov s LPL/WM a 18,4 mesiaca pre pacientov s MZL). Spomedzi 122 pacientov s merateľnými lymfatickými uzlinami na začiatku liečby a po začatí liečby dosiahlo 71 pacientov (58,2 %) pokles súčtu súčinov priemerov indexových lézií o ≥ 50 % oproti počiatočnej hodnote. Z 53 pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu, malo 41 (32,8 %) stabilné ochorenie, 10 (8,0 %) malo progresívne ochorenie a 2 (1,6 %) neboli vyhodnotiteľní. Medián OS vrátane dlhodobého sledovania u všetkých 125 pacientov bol 48,6 mesiaca. Medián OS vrátane dlhodobého sledovania u všetkých pacientov s FL bol 61,2 mesiaca. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s idelalisibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe zrelých B-bunkových novotvarov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).