BERINERT 2000IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva úžívaná u hereditárního angioedému, C1 inhibitor, získaný z plazmy ATC kód: B06AC01 Inhibitor C1-esterasy je plazmatický glykoprotein s molekulovou hmotností 105 kDa a s obsahem uhlohydrátové složky 40 %.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Jeho koncentrace v lidské plazmě je přibližně 240 mg/l. Kromě lidské plazmy je inhibitor C1-esterasy obsažen také v placentě, jaterních buňkách, monocytech a trombocytech. Inhibitor C1-esterasy patří do systému inhibitorů serinových proteáz (serpin) lidské plazmy spolu s jinými proteiny jako je antitrombin III, alfa-2-antiplazmin, a alfa-1-antitrypsin a další. Mechanismus účinku Za fyziologických podmínek inhibitor C1-esterasy blokuje klasickou cestu systému komplementu tím, že inaktivuje enzymatické aktivní složky C1s a C1r. Aktivní enzym vytváří komplex s inhibitorem ve stechiometrickém poměru 1:1. Inhibitor C1-esterasy představuje také nejdůležitější inhibitor kontaktní aktivace koagulace tím, že inhibuje faktor XIIa a jeho fragmenty. Navíc slouží, kromě alfa-2-makroglobulinu, jako hlavní inhibitor plazmatického kalikreinu. Léčebný efekt přípravku Berinert u dědičného angioedému spočívá v substituci chybějící aktivity inhibitoru C1-esterasy. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Berinert pro rutinní profylaxi k prevenci záchvatů HAE byla prokázána v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, překřížené studii (Studie 3001). Studie posuzovala 90 dospělých a dospívajících subjektů se symptomatickým HAE typu I nebo typu II. Medián (rozmezí) věku subjektů byl 40 (12 až 72) let, 60 subjektů byly ženy a 30 subjektů byli muži. Subjekty byly randomizovány, aby dostaly buď 60 IU/kg nebo 40 IU/kg přípravku Berinert v jednom 16týdenním léčebném období a placebo v druhém 16týdenním léčebném období. Pacienti si sami podávali přípravek Berinert nebo placebo subkutánně 2krát týdně. Účinnost byla vyhodnocena pro posledních 14 týdnů každého léčebného období. Vhodní pacienti se také mohli účastnit otevřené prodloužené studie po dobu až 140 týdnů (Studie 3002). Přibližně polovina subjektů zařazených do prodloužené studie se účastnila Studie 3001 (64/126, 50,8 %), což přispělo k podobnosti mezi populacemi studií. Studie 3001: Dávky 60 IU/kg nebo 40 IU/kg přípravku Berinert subkutánně dvakrát týdně vedly k významnému rozdílu v časově normalizovanému počtu záchvatů HAE (četnosti záchvatů) ve srovnání s placebem (Tabulka 1). Časově normalizovaný počet záchvatů HAE u subjektů, kterým byla podávána dávka 60 IU/kg byl 0,52 záchvatů měsíčně ve srovnání s 4,03 záchvatů měsíčně při užívaní placeba (p < 0,001). Časově normalizovaný počet záchvatů HAE u subjektů, kterým byla podávána dávka 40 IU/kg byl 1,19 záchvatů měsíčně ve srovnání s 3,61 záchvatů měsíčně při užívání placeba (p < 0,001). Tabulka 1. Časově normalizovaný počet záchvatů HAE (počet/měsíc) 60 IU/kg Sekvence léčby (N = 45) 40 IU/kg Sekvence léčby (N = 45) PŘÍPRAVEK Placebo PŘÍPRAVEK Placebo n 43 42 43 44 Průměrná hodnota (SD) 0,5 (0,8) 4,0 (2,3) 1,2 (2,3) 3,6 (2,1) Min; Max 0,0; 3,1 0,6; 11,3 0,0; 12,5 0,0; 8,9 Medián 0,3 3,8 0,3 3,8 Průměrná hodnota LS (SE) * 0,5 (0,3) 4,0 (0,3) 1,2 (0,3) 3,6 (0,3) 95% CI pro průměrnouhodnotu LS * (0,0; 1,0) (3,5; 4,6) (0,5; 1,9) (3; 4,3) Rozdíl v léčbě (v rámci subjektů) 60 IU/kg – Placebo 40 IU/kg – Placebo Průměrná hodnota LS * (95% CI) -3,5 (-4,2; -2,8) -2,4 (-3,4; -1,5) p-hodnota * < 0,001 < 0,001 CI = konfidenční interval; HAE = hereditární angioedém; N = počet randomizovaných subjektů; n = počet subjektů s údaji; LS = nejmenší čtverce * ze smíšeného modelu Medián (25., 75. percentil) procentuálního snížení časově normalizovaného počtů záchvatů HAE ve srovnání s placebem byl 95 % (79, 100) pro 60 IU/kg a 89 % (70, 100) pro 40 IU/kg přípravku Berinert u subjektů s hodnotitelnými údaji z obou léčebných období. Procento respondentů (95% CI) s ≥50% snížením časově normalizovaného počtu záchvatů HAE léčených přípravkem Berinert bylo ve srovnání s placebem 83 % (73 %, 90 %). Devadesát procent (90 %) subjektů reagovalo na léčbu 60 IU/kg a 76 % subjektů reagovalo na léčbu 40 IU/kg. Sedmdesát jedna procent (71 %) subjektů, kteří dostávali 60 IU/kg a 53 % subjektů, kteří dostávali 40 IU/kg mělo ≥1 záchvat HAE za období 4 týdnů, kdy dostávali placebo a <1 záchvat HAE za období 4 týdnů, kdy byli léčeni přípravkem Berinert. Celkem 40 % subjektů, kteří dostávali 60 IU/kg a 38 % subjektů, kteří dostávali 40 IU/kg bylo bez záchvatu, a medián četnosti záchvatů HAE měsíčně byl 0,3 u obou dávek. Přípravek Berinert vedl ve výsledku k významnému rozdílu v časově normalizovaném počtu užití záchranné medikace (četnosti užívání záchranné medikace) ve srovnání s placebem. Dávka 60 IU/kg vedla k průměrné četnosti 0,3 užití záchranné medikace měsíčně, ve srovnání s 3,9 užití měsíčně s placebem. Dávka 40 IU/kg vedla k průměrné četnosti 1,1 užití záchranné medikace měsíčně, ve srovnání s 5,6 užití měsíčně s placebem. Studie 3002: Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Berinert pro rutinní profylaxi k prevenci záchvatů HAE byla ukázána v otevřené, randomizované studii s paralelními rameny. Ve studii bylo hodnoceno 126 dospělých a pediatrických subjektů se symptomatickým HAE typu I nebo typu II, sestávajících z 64 navazujících pacientů ze studie 3001 a 62 nenavazujících pacientů. Medián (rozmezí) věku subjektů byl 41,0 (8 - 72) let. Pacienti s četností 4,3 záchvatů měsíčně v období 3 měsíců před vstupem do studie byli zařazeni a léčeni v průměru 1,5 roku, 44 pacientů (34,9 %) mělo expozici delší než 2 roky. Průměrný ustálený stav funkční činnosti C1 lidského inhibitoru se zvýšil na 52,0 % při podání 40 IU/kg a 66,6 % při podání 60 IU/kg. Výskyt nežádoucích příhod byl nízký a podobný u obou dávkových skupin (11,3 příhod na pacienta ročně pro 40 IU/kg a 8,5 příhod na pacienta ročně pro 60 IU/kg). Průměrný (SD) časově normalizovaný počet záchvatů HAE byl 0,45 (0,737) záchvatů měsíčně pro 40 IU a 0,45 (0,858) záchvatů měsíčně pro 60 IU. Procento respondentů (95% CI) s ≥50% snížením časově normalizovaného počtu záchvatů HAE léčených přípravkem Berinert vztažené k časově normalizovaným počtům záchvatů HAE použitých pro kvalifikování se k účasti ve Studii 3002 bylo 93,5 % (84,6 %, 97,5 %) v léčebném rameni s 40 IU/kg a 91,7 % (81,9 %, 96,4 %) v léčebném rameni s 60 IU/kg. Procento subjetků s frekvencí časově normalizovaných HAE záchvatů < 1 HAE za 4týdenní období byla 79,4 pro 40 IU/kg a 85.7 % pro 60 IU/kg. Procento subjektů bez záchvatu HAE bylo 34,9 % pro 40 IU/kg a 44,4 % pro 60 IU/kg (po celou dobu trvání studie s maximální dobou expozice > 2,5 roku). Z 23 pacientů, kteří dostávali 60 IU/kg po dobu delší než 2 roky, 19 (83 %) bylo bez záchvatu v průběhu 25 až 30 měsíců léčby. Průměrný časově normalizovaný počet užití záchranné medikace byl 0,26 (0,572) užití měsíčně pro 40 IU/kg a 0,31 (0,804) užití měsíčně pro 60 IU/kg. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Berinert byla vyhodnocena v podskupině 11 pacientů ve věku 8 až <17 let v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, překřížené studii rutinní profylaxe (Studie 3001) a randomizované, otevřené, aktivní léčbou kontrolované studii (Studie 3002). Výsledky analýzy věkových podskupin odpovídaly celkovým výsledkům studie.