PALYNZIQ 10MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB19 Pegvaliasa je rAvPAL konjugovaná s lineárním NHS-PEG o molekulové hmotnosti 20 kDa s mírou substituce 28 až 44 molů polymeru/mol proteinu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Průměrná molekulová hmotnost je přibližně 1000 kDa, z čehož proteinová složka představuje přibližně 248 kDa. Mechanismus účinku Pegvaliasa je PEGylovaný rekombinantní enzym fenylalanin amoniak lyáza, jenž je zodpovědný za konverzi fenylalaninu na amoniak a kyselinu skořicovou, které jsou eliminovány jaterním metabolismem. Klinická účinnost a bezpečnost Účinky přípravku Palynziq v léčbě PKU u pacientů s fenylketonurií byly prokázány ve studii 301, což byla otevřená studie hodnotící zahájení léčby přípravkem Palynziq, a ve studii 302, což byla pokračovací studie hodnotící účinnost. Studie 301: zahájení léčby (indukce a titrace) Studie 301 je otevřená randomizovaná (1 : 1) multicentrická studie pacientů s PKU, hodnotící bezpečnost a snášenlivost přípravku Palynziq, který si pacienti podávali sami, v dávkovacím režimu indukce/titrace/udržovací léčby. Věk 261 pacientů zařazených do této studie byl 16 až 55 let (průměr: 29 let) a výchozí průměrná hladina fenylalaninu v krvi byla 1233 mikromolů/l. Při zahájení léčby mělo 253 (97 %) pacientů nedostatečně kontrolovaný fenylalanin v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/l) a 8 pacientů mělo hladiny fenylalaninu v krvi nižší nebo rovné 600 mikromolů/l. U pacientů dříve léčených sapropterinem se požadovalo, aby ukončili léčbu nejméně 14 dnů před první dávkou přípravku Palynziq. Ve výchozím stavu 149 (57 %) pacientů dostávalo část svého celkového příjmu proteinů formou potravin pro zvláštní lékařské účely a 41 z 261 (16 %) pacientů bylo na dietě s omezeným příjmem fenylalaninu (definované jako pokrytí více než 75 % celkového příjmu proteinů formou potravin pro zvláštní lékařské účely). Pacienti zahájili léčbu přípravkem Palynziq indukčním režimem (2,5 mg jednou týdně po dobu 4 týdnů) a titrace dávek byla postupná (zvyšováním dávky a jejich frekvence) tak, aby bylo dosaženo cílové dávky 20 mg jednou denně nebo 40 mg jednou denně podle randomizace. Trvání titrace se u různých pacientů lišilo a bylo založeno na snášenlivosti pacienta (až 30 týdnů). V této studii bylo období udržovací léčby definováno jako nejméně 3týdenní dávkování při dávce 20 mg nebo 40 mg jednou denně podle randomizace. Z 261 zařazených pacientů dosáhlo 195 (75 %) pacientů udržovací dávky, pro kterou byli randomizováni (103 pacientů v rameni s dávkou 20 mg jednou denně, 92 pacientů v rameni s dávkou 40 mg jednou denně). Pacienti randomizovaní do ramene s dávkou 20 mg jednou denně dosáhli udržovací dávky za střední dobu 10 týdnů (rozmezí: 9 až 29 týdnů) a pacienti randomizovaní do ramene s dávkou 40 mg jednou denně dosáhli udržovací dávky za střední dobu 11 týdnů (rozmezí: 10 až 33 týdnů). Z 261 pacientů zařazených do studie 301 pokračovalo 152 pacientů do období, v němž byla určována způsobilost pro studii 302, a 51 pacientů pokračovalo přímo ze studie 301 do dlouhodobého prodlouženého období studie 302. Studie 302: hodnocení účinnosti Studie 302 byla pokračovací studií (pokračováním studie 301) a zahrnovala následující: otevřené období určování způsobilosti; období dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného randomizovaného hodnocení ukončení léčby (randomised discontinuation trial, RDT) a období dlouhodobého otevřeného prodloužení. Období určování způsobilosti Celkem 164 pacientů dříve léčených přípravkem Palynziq (152 pacientů ze studie 301 a 12 pacientů z jiných hodnocení přípravku Palynziq) pokračovalo v léčbě po dobu až 13 týdnů. Ze 164 pacientů, kteří vstoupili do období určování způsobilosti studie 302, 86 pacientů splňovalo kritérium způsobilosti (během 13 týdnů dosáhlo přinejmenším 20 % průměrného snížení fenylalaninu v krvi oproti výchozí hladině před léčbou při randomizované dávce) a pokračovalo do období RDT, 12 pacientů léčbu ukončilo a 57 pacientů nevstoupilo do období RDT a pokračovalo v léčbě přípravkem Palynziq v období dlouhodobého prodloužení studie 302, během něhož jim bylo povoleno zvyšovat dávku. Období randomizovaného hodnocení ukončení léčby (RDT) Během období dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného RDT byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 buď pro pokračování podávání dávek podle randomizace (20 mg/den, nebo 40 mg/den), nebo pro podávání odpovídajícího placeba po dobu 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna hladin fenylalaninu v krvi od výchozí hodnoty v RDT do 8. týdne RDT. Pacienti léčení přípravkem Palynziq si byli schopni udržet snížení fenylalaninu v krvi ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, jejichž hladiny fenylalaninu v krvi se po 8 týdnech vrátily na výchozí úrovně před léčbou (p < 0,0001, viz tabulka 3). Tabulka 3: Průměrná změna koncentrace fenylalaninu v krvi (mikromol/l) v 8. týdnu RDT oproti výchozí hodnotě v RDT u pacientů s PKU (studie 302) Randomizované rameno studie Koncentrace fenylalaninu v krvi (mikromol/l)Průměr (SD) Průměrná změna ve studii 302 stanovená metodou nejmenších čtverců odvýchozí hodnoty v RDT do 8. týdne(95% CI) Rozdíl mezi léčbami vyjádřený jakoprůměrná změna stanovená metodou nejmenších čtverců(95% CI)p-hodnota 2 Výchozí hodnota před léčbou 1 Výchozí hodnota v RDT ve studii 302 8. týden v RDT ve studii 302 Palynziq 20 mgjednou denně³ 1450,2 (310,5)n = 29 596,8 (582,8)n = 29 553,0 (582,4)n = 26 −23,3(−156,2; 109,7) −973,0(−1204,2; −741,9)p < 0,0001 Placebo 20 mgjednou denně 4 1459,1 (354,7)n = 14 563,9 (504,6)n = 14 1509,0 (372,6)n = 13 949,8(760,4; 1139,1) Palynziq 40 mgjednou denně³ 1185,8 (344,0)n = 29 410,9 (440,0)n = 29 566,3 (567,5)n = 23 76,3(−60,2; 212,8) −588,5(−830,1; −346,9)p < 0,0001 Placebo 40 mgjednou denně 4 1108,9 (266,8)n = 14 508,2 (363,7)n = 14 1164,4 (343,3)n = 10 664,8(465,5; 864,1) 1 Hladina fenylalaninu v krvi před zahájením léčby přípravkem Palynziq. 2 Na základě metody smíšeného modelu s opakovanými měřeními (mixed model repeated measures, MMRM), s použitím ramene léčby, návštěvy a interakce rameno léčby-návštěva (časový profil změn fenylalaninu v krvi se hodnotí v každém rameni léčby samostatně) jako faktorů ke korekci na výchozí koncentraci fenylalaninu v krvi. ³ Devět pacientů bylo vyloučeno z analýzy ramen léčby přípravkem Palynziq (20 mg/den nebo 40 mg/den) v 8. týdnu: 4 pacienti nedokončili RDT kvůli nežádoucím příhodám (1 pacient ukončil léčbu a 3 pacienti přešli do období dlouhodobého prodloužení) a zbývajících 5 pacientů neabsolvovalo vyšetření fenylalaninu v časovém intervalu pro 8. týden (v rozmezí 43. až 56. dne). 4 Pět pacientů bylo vyloučeno z analýzy ramen s placebem (20 mg/den nebo 40 mg/den) v 8. týdnu: 1 pacient, který nedokončil RDT kvůli nežádoucí příhodě, přešel do období dlouhodobého prodloužení a zbývající 4 pacienti neabsolvovali vyšetření fenylalaninu v časovém intervalu pro 8. týden (v rozmezí 43. až 56. dne). Během tohoto období byly rovněž vyhodnoceny příznaky nepozornosti a nálady. Během těchto 8 týdnů nebyly pozorovány žádné rozdíly v nepozornosti a náladě mezi pacienty randomizovanými k užívání placeba oproti pacientům randomizovaným k podávání přípravku Palynziq. Období dlouhodobého prodloužení Pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Palynziq během období dlouhodobého otevřeného prodloužení a jejich dávka byla upravena (5, 10, 20, 40 a 60 mg/den) lékařem tak, aby dosáhli dalšího snížení fenylalaninu v krvi a udrželi si dříve dosažené hladiny fenylalaninu. Celková zkušenost s léčbou ze studie 301 a studie 302 K okamžiku dokončení studií 188 z 261 pacientů dostávalo léčbu po dobu nejméně 1 roku, 4 pacienti léčbu dokončili a 69 pacientů léčbu ukončilo v prvním roce. Z těchto 188 pacientů 165 pacientů dostávalo léčbu po dobu nejméně 2 let, 22 pacientů léčbu ukončilo ve druhém roce a 9 pacientů léčbu ukončilo po 2 letech. Ze 100 pacientů, kteří ukončili léčbu, 40 pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě, 29 pacientů ukončilo léčbu z rozhodnutí pacienta, 10 pacientů ukončilo léčbu z rozhodnutí lékaře a 21 pacientů ukončilo léčbu z jiných důvodů (např. ztráta kontaktu pro následné sledování, těhotenství nebo odchylka od protokolu). Výsledky týkající se účinnosti v průběhu času jsou prezentovány v tabulce 4 a na obrázku 1. Hladiny fenylalaninu v průběhu času Průměrné hladiny fenylalaninu v krvi se snížily z 1 233 mikromolů/l ve výchozím stavu na 565 mikromolů/l ve 12. měsíci (n = 164) a 333 mikromolů/l ve 24. měsíci (n = 89), a tato snížení průměrných hladin fenylalaninu v krvi se udržela do 36. měsíce (371 mikromolů/l; n = 84) (viz tabulka 4 a obrázek 1). Medián změny oproti výchozímu stavu byl −634 mikromolů/l ve 12. měsíci, −968 mikromolů/l ve 24. měsíci a −895 mikromolů/l ve 36. měsíci. Nepozornost v rámci ADHD a zmatenost podle PKU-POMS v průběhu času Příznaky týkající se nepozornosti byly hodnoceny na podškále nepozornosti vyplňované zkoušejícím lékařem v rámci hodnotící škály poruchy pozornosti s hyperaktivitou (Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Podškála nepozornosti ADHD-RS IV má rozmezí 0 až 27, vyšší skóre znamenají větší stupeň poruchy, a skóre pod 9 znamenají, že pacient je asymptomatický (tj. má skóre v normálním rozmezí). Výsledky nepozornosti v rámci ADHD v průběhu času ukazuje tabulka 4. Průměrné snížení (které naznačuje zlepšení) oproti výchozí hodnotě nepozornosti v ADHD-RS bylo vyšší než minimální klinicky významný rozdíl (minimally clinically important difference, MCID) u dospělých s ADHD (definovaný jako snížení nejméně o 5,2) v 18. měsíci (n = 168; snížení o 5,3), ve 24. měsíci (n = 159; snížení o 5,9) a ve 36. měsíci (n = 142; snížení o 6,6). U pacientů s výchozím skóre nepozornosti v rámci ADHD > 9 (která svědčila o příznacích nepozornosti ve výchozím stavu) bylo průměrné snížení skóre nepozornosti v rámci ADHD oproti výchozímu stavu (které naznačuje zlepšení) vyšší než odhad MCID pro dospělé s ADHD ve 12. měsíci (n = 80; snížení o 7,8), v 18. měsíci (n = 78; snížení o 8,9), ve 24. měsíci (n = 76; snížení o 9,6) a v 36. měsíci (n = 66; snížení o 10,7). Příznaky týkající se nálady (v doménách zmatenost, únava, deprese, tenze-úzkost, ráznost a hněv) byly hodnoceny pomocí nástroje Profil stavu nálad (Profile of Mood States (POMS)), který byl specificky modifikován pro použití u PKU (PKU-POMS). Podškála zmatenosti v PKU-POMS (s rozmezím od 0 do 12 bodů, kde vyšší skóre znamenají vyšší stupeň poruchy) byla shledána jako nejcitlivější vůči změnám v hladinách fenylalaninu v krvi. Výsledky na podškále zmatenosti v PKU-POMS v průběhu času ukazuje tabulka 4. Průměrná změna oproti výchozímu stavu na podškále zmatenosti v PKU-POMS (která naznačuje zlepšení) byla vyšší než MCID (definovaný jako snížení nejméně o 1) ve 12. měsíci (n = 130; snížení o 1,6), v 18. měsíci (n = 123; snížení o 2), ve 24. měsíci (n = 116; snížení o 2,2) a ve 36. měsíci (n = 103; snížení o 2,2). Změny v příjmu proteinů z běžných potravin v průběhu času Medián příjmu proteinů z běžných potravin se zvýšil ve 12. měsíci (zvýšení o 4 g oproti výchozí hodnotě), ve 24. měsíci (zvýšení o 14 g oproti výchozí hodnotě), a ve 36. měsíci (zvýšení o 20 g oproti výchozí hodnotě). Obrázek 1: Průměrné (SE) hladiny fenylalaninu v průběhu času Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti ve 12. měsíci, 18. měsíci, 24. měsíci a 36. měsíci u pacientů léčených přípravkem Palynziq Výchozí hodnota 12. měsíc 18. měsíc 24. měsíc 36. měsíc Fenylalanin v krvi 1 n 261 164 2 125 2 89 2 84 2 Průměrná (SD) hladinafenylalaninu v krvi (mikromol/l) 1 233(386) 565 (531) 390 (469) 333 (441) 371 (459) Změna oproti výchozímu stavu(mikromol/l)Průměr (SD)Medián (střední hodnota) - −662 (588)−634 −883 (565)−920 −882 (563)−968 −911 (563)−895 Nepozornost v rámci ADHD³ (hodnocená zkoušejícím lékařem) n 253 178 175 166 147 Průměrné (SD) skórenepozornosti 9,8 (6,1) 5 (4,9) 4,6 (4,7) 4,3 (4,6) 3,4 (4,5) Změna oproti výchozímu skórenepozornosti (n) 4 Průměr (SD)Medián (střední hodnota) - n = 172−4,7 (5,6)−4 n = 168−5,3 (5,9)−5 n = 159−5,9 (6,1)−5 n = 142−6,6 (6,1)−5 Nepozornost v rámci ADHD³ (hodnocená zkoušejícím lékařem) s výchozím skóre nepozornosti > 9 n 116 80 78 76 66 Průměrné (SD) skórenepozornosti 15,3 (4,1) 7,6 (4,9) 6,6 (5) 5,9 (4,9) 4,9 (5,3) Změna oproti výchozímu skórenepozornosti (n) 4 Průměr (SD)Medián (střední hodnota) - n = 80−7,8 (5,5)−7 n = 78−8,9 (5,8)−9 n = 76−9,6 (5,9)−10 n = 66−10,7 (6,0)−12 Podškála zmatenosti v PKU-POMS³ (sebehodnocení) n 170 181 178 168 152 Průměrné (SD) skóre zmatenosti 4 (2,7) 2,4 (2,1) 2,1 (2,2) 2 (2,1) 1,9 (2,1) Změna oproti výchozímu skórezmatenosti (n) 4 Průměr (SD)Medián (střední hodnota) - n = 130−1,6 (2,5)−1 n = 123−2 (2,8)−2 n = 116−2,2 (2,7)−2 n = 103−2,2 (3,0)−2 Příjem proteinů z běžných potravin (g) n 250 160 111 83 80 Průměr (SD) 39 (28) 47 (29) 50 (27) 55 (27) 66 (27) Změna oproti výchozímu příjmu proteinů (n) 4 Průměr (SD)Medián (střední hodnota) - n = 1549 (25)4 n = 10612 (25)9 n = 8016 (27)14 n = 7824 (31)20 1 Hodnoty fenylalaninu po výchozím okamžiku byly přiřazeny k návštěvě v nejbližším měsíci (tj. v rámci 1měsíčního intervalu). 2 Odráží počet pacientů, kteří dosáhli časového bodu (12. měsíc / 18. měsíc / 24. měsíc / 36. měsíc) v rámci léčby k okamžiku ukončení sběru dat a kteří měli naplánované vyšetření fenylalaninu k danému časovému bodu. ³ Hodnoty skóre nepozornosti v rámci ADHD / zmatenosti podle PKU-POMS po výchozím okamžiku byly přiřazeny k nejbližší návštěvě po 3 měsících (tj. v rámci 3měsíčního intervalu). 4 Změna oproti výchozímu stavu byla založena na subjektech, pro které byly v obou časových bodech k dispozici naměřené hodnoty. Výchozí skóre nepozornosti v rámci ADHD a výchozí skóre zmatenosti podle POMS nebylo na začátku studie změřeno u všech subjektů. Z 253 pacientů ve studii 301, kteří měli ve výchozím stavu nedostatečně kontrolovaný fenylalanin v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/l): 54 % pacientů, 69 % pacientů a 72 % pacientů dosáhlo hladiny fenylalaninu v krvi ≤ 600 mikromolů/l do 12 měsíců, 24 měsíců, resp. 36 měsíců; 44 % pacientů, 62 % pacientů a 67 % pacientů dosáhlo hladiny fenylalaninu v krvi ≤ 360 mikromolů/l do 12 měsíců, 24 měsíců, resp. 36 měsíců. Vliv snížení fenylalaninu v krvi na nepozornost v rámci ADHD a zmatenost podle PKU-POMS Analýza hodnocení na podškálách nepozornosti v rámci ADHD a zmatenosti podle PKU-POMS ve vztahu ke změnám fenylalaninu v krvi oproti kvartilům ve výchozím stavu prokázala, že pacienti s největším snížením fenylalaninu vykazovali největší zlepšení na podškálách nepozornosti v rámci ADHD a zmatenosti podle PKU-POMS. Pediatrická populace Pro pediatrické pacienty ve věku do 16 let nejsou dostupné žádné údaje. Z 261 pacientů ve studii 301 bylo 11 pacientů ve věku 16 až 18 let při zařazení do studie. Všech 11 pacientů mělo ve výchozím stavu nedostatečně kontrolovaný fenylalanin v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/l). Tito pacienti měli stejný indukční/titrační/udržovací režim jako pacienti ve věku 18 let a starší v této studii. Průměrná (SD) změna oproti výchozímu stavu byla 20 (323) mikromolů/l ve 12. měsíci (n = 9), −460 (685) mikromolů/l ve 24. měsíci (n = 5) a −783 (406) mikromolů/l ve 36. měsíci (n = 5). Z 11 pacientů zařazených na začátku do studie 301 dosáhli 3 pacienti hladin fenylalaninu v krvi ≤ 600 mikromolů/l do 12 měsíců, 7 pacientů dosáhlo této prahové hodnoty do 24 měsíců a 8 pacientů dosáhlo této prahové hodnoty do 36 měsíců. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Palynziq u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hyperfenylalaninemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).