BESPONSA 1MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační látky, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka – léčivo, inhibitory CD22 (klastr diferenciačního antigenu 22), ATC kód: L01FB01. Mechanismus účinku Inotuzumab ozogamicin je ADC (antibody drug conjugate - konjugát léčiva a protilátky) složený z monoklonální protilátky mířené proti CD22, která je kovalentně navázána na N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Inotuzumab je humanizovaná protilátka imunoglobulinu třídy G subtypu 4 (IgG4), která specificky rozpoznává lidský antigen CD22. Malá molekula N-acetyl-gama-kalicheamicin je cytotoxický produkt. N-acetyl-gama-kalicheamicin je na protilátku kovalentně navázán prostřednictvím kyselinou štěpitelného linkeru. Neklinické údaje napovídají, že protinádorová aktivita přípravku BESPONSA vychází z vazby ADC na nádorové buňky exprimující CD22, následné internalizace komplexu ADC-CD22 a uvolnění N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu uvnitř buněk prostřednictvím hydrolytického štěpení linkeru. Aktivace N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu indukuje dvouřetězcové zlomy DNA, což následně vyvolává zástavu buněčného cyklu a apoptickou buněčnou smrt. Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL, kteří absolvovali 1 nebo 2 předchozí léčebné režimy ALL - studie 1 Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u pacientů s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL byla hodnocena v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III (studie 1), ve které byli pacienti randomizováni k léčbě přípravkem BESPONSA (n = 164 [164 pacientů dostalo léčbu]), nebo k chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře (n = 162 [143 pacientů dostalo léčbu]), konkrétně se jednalo o kombinace fludarabin plus cytarabin plus faktor stimulující kolonie granulocytů (FLAG) (n = 102 [93 pacientů dostalo léčbu]), mitoxantron/cytarabin (MXN/Ara-C) (n = 38 [33 pacientů dostalo léčbu]) nebo vysokých dávek cytarabinu (HIDAC) (n = 22 [17 pacientů dostalo léčbu]). Vhodní pacienti byli ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom negativní (Ph-) nebo Ph+ relabující nebo refrakterní CD-22 pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk. Exprese CD22 byla vyšetřována průtokovou cytometrií z aspirátu kostní dřeně. U pacientů s nevhodným vzorkem z aspirace kostní dřeně se testoval vzorek periferní krve. U pacientů s nevhodným aspirátem kostní dřeně a nedostatečným počtem cirkulujících blastů se exprese CD22 zjistila imunohistochemicky. Při klinické studii byla senzitivita některých testů používaných v místních laboratořích nižší než u testů v centrální laboratoři. Proto se smí používat jen ověřené testy s prokazatelně vysokou senzitivitou. Všichni pacienti museli mít ≥ 5 % blastů v kostní dřeni a museli absolvovat 1 nebo 2 předchozí režimy indukční chemoterapie ALL. U pacientů s Ph+ ALL z prekurzorů B-buněk musela selhat léčba nejméně 1 TKI druhé nebo třetí generace a standardní chemoterapie. V tabulce 1 (viz bod 4.2 ) je uveden režim dávkování použitý k léčbě pacientů. Souběžnými primárními cílovými parametry byla CR/CRi, vyhodnocená zaslepenou nezávislou komisí pro posuzování cílových parametrů (EAC), a celkové přežití (OS). Mezi sekundární cílové parametry patřily negativní MRD, doba trvání remise (DoR), četnost HSCT a přežití bez progrese (PFS). Primární analýza CR/CRi a negativní MRD byla provedena u původních 218 randomizovaných pacientů a analýza OS, PFS, DoR a četnosti HSCT byla provedena u všech 326 randomizovaných pacientů. Ze všech 326 randomizovaných pacientů (populace ITT) 215 (66 %) pacientů podstoupilo 1 předchozí léčebný režim a 108 (33 %) pacientů podstoupilo 2 předchozí léčebné režimy kvůli ALL. Medián věku byl 47 let (rozsah: 18–79 let), u 206 (63 %) pacientů trvala první remise < 12 měsíců a 55 (17 %) pacientů podstoupilo HSCT před léčbou přípravkem BESPONSA nebo chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Počáteční demografické údaje a charakteristiky onemocnění těchto 2 léčebných skupin byly obecně vyvážené. Celkem 276 (85 %) pacientů mělo Ph - ALL. Ze 49 (15 %) pacientů s Ph + ALL 4 pacienti nepodstoupili předchozí léčbu TKI, 28 pacientů podstoupilo 1 předchozí léčbu TKI a 17 pacientů podstoupilo 2 předchozí léčby TKI. Nejčastěji podávaným typem TKI byl dasatinib (42 pacientů) a druhý nejčastější byl imatinib (24 pacientů). Počáteční charakteristiky byly u původních 218 randomizovaných pacientů obdobné. Z celkového počtu 326 pacientů (populace ITT) se od 253 pacientů podařilo získat vzorky, které bylo možné vyšetřit na CD22 v místní i centrální laboratoři. Podle výsledků testů v centrální laboratoři mělo 231/253 (91,3 %) pacientů na počátku ≥ 70 % CD22-pozitivních leukemických blastů. Dle výsledků testů z místních laboratoří platí tento výsledek pro 130/253 (51,4 %) pacientů. V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky účinnosti z této studie. Tabulka 6. Studie 1: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří podstoupili 1 nebo 2 předchozí léčebné režimy proti ALL BESPONSA (n = 109) HIDAC, FLAG nebo MXN/Ara-C (n = 109) CR a /CRi b ; n (%) [95% CI] 88 (80,7 %)[72,1 % - 87,7 %] 32 (29,4 %)[21,0 % - 38,8 %] 2stranná p-hodnota < 0,0001 CR a ; n (%) [95% CI] 39 (35,8 %)[26,8 % - 45,5 %] 19 (17,4 %)[10,8 % - 25,9 %] 2stranná p-hodnota = 0,0022 CRi b ; n (%) [95% CI] 49 (45,0 %)[35,4 % - 54,8 %] 13 (11,9 %)[6,5 % - 19,5 %] 2stranná p-hodnota < 0,0001 Negativní MRD c u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnost d (%) [95%CI] 69/88 (78,4 %)[68,4 % - 86,5 %] 9/32 (28,1 %)[13,7 % - 46,7 %] 2stranná p-hodnota < 0,0001 BESPONSA (n = 164) HIDAC, FLAG nebo MXN/Ara-C (n = 162) Medián OS; měsíce [95% CI] 7,7[6,0 až 9,2] 6,2[4,7 až 8,3] Relativní riziko [95% CI] = 0,751 [0,588-0,959] 2stranná p-hodnota = 0,0210 Medián PFS e, f ; měsíce [95% CI] 5,0[3,9 až 5,8] 1,7[1,4 až 2,1] Relativní riziko [95% CI] = 0,450 [0,348-0,581] 2stranná p-hodnota < 0,0001 Medián DoR g ; měsíce [95% CI] 3,7[2,8 až 4,6] 0,0 [-,-] Relativní riziko [95% CI] = 0,471 [0,366-0,606] 2stranná p-hodnota < 0,0001 Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; ANC = absolutní počet neutrofilů; Ara-C = cytarabin; CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; DoR = doba trvání remise; EAC = komise pro posouzení cílových parametrů; FLAG = fludarabin + cytarabin + faktor stimulující kolonie granulocytů; HIDAC = vysoké dávky cytarabinu; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk; ITT = intent-to-treat; MRD = minimální reziduální onemocnění; MXN = mitoxantron; n = počet pacientů; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese. a CR, dle EAC, byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni a nepřítomnost leukemických blastů v periferní krvi, úplné obnovení periferního krevního obrazu (trombocyty ≥ 100 × 10 9 /l a ANC ≥ 1 × 10 9 /l) a úprava jakéhokoli extramedulárního onemocnění. b CRi, dle EAC, byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni a nepřítomnost leukemických blastů v periferní krvi, částečné obnovení periferního krevního obrazu (trombocyty < 100 × 10 9 /l a/nebo ANC < 1 × 10 9 /l) a úprava jakéhokoli extramedulárního onemocnění. c Negativní MRD byla definována podle vyšetření průtokovou cytometrií jako počet leukemických buněk obsahujících < 1 × 10-4 (< 0,01 %) jaderných buněk kostní dřeně. d Četnost byla definována jako počet pacientů, kteří dosáhli negativní MRD, vydělený celkovým počtem pacientů, kteří dosáhli CR/CRi dle EAC. e PFS bylo definováno jako doba od data randomizace do prvního data výskytu následujících příhod: úmrtí, progresivní onemocnění (včetně objektivní progrese, relapsu po CR/CRi, ukončení léčby v důsledku celkového zhoršení zdravotního stavu) a zahájení nové indukční terapie nebo HSCT po terapii bez dosažení CR/CRi. f Podle standardní definice PFS (doba od data randomizace do prvního data výskytu následujících příhod: úmrtí, progresivní onemocnění, včetně objektivní progrese a relapsu po CR/CRi) bylo HR 0,568 (2stranná p-hodnota = 0,0002) a medián PFS byl 5,6 měsíce v ramenu s přípravkem BESPONSA a 3,7 měsíce v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího. g Doba trvání remise byla definována jako doba od první odpovědi CRa nebo CRib dle hodnocení zkoušejícího lékaře do data výskytu příhody PFS nebo data cenzorování, pokud nebyla zdokumentována žádná příhoda PFS. Analýza byla založena na ITT populaci s tím, že u pacientů bez remise byla zadána nulová doba trvání s fiktivní příhodou. Z 218 původních randomizovaných pacientů dosáhlo CR/CRi v ramenu s přípravkem BESPONSA 64/88 (73 %) pacientů reagujících na léčbu dle EAC v 1. cyklu a 21/88 (24 %) ve 2. cyklu. Po 3. cyklu nedosáhli CR/CRi žádní další pacienti v ramenu s přípravkem BESPONSA. Zjištěné parametry CR/CRi a negativní MRD u původních 218 randomizovaných pacientů byly konzistentní s výsledky zjištěnými u všech 326 randomizovaných pacientů. Pro všech 326 randomizovaných pacientů byla pravděpodobnost přežití ve 24. měsíci 22,8 % v ramenu s přípravkem BESPONSA a 10 % v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Celkem 79/164 (48,2 %) pacientů v ramenu s přípravkem BESPONSA a 36/162 (22,2 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře následně podstoupilo HSCT. Mezi tyto pacienty patřilo 70 pacientů v ramenu s přípravkem BESPONSA a 18 pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře, kteří postoupili přímo k HSCT. U těchto pacientů, kteří postoupili přímo k HSCT, byl medián doby mezi poslední dávkou inotuzumabu ozogamicinu a HSCT 4,8 týdne (rozsah: 1–19 týdnů). U pacientů, kteří podstoupili HSCT, bylo pozorováno lepší OS u přípravku BESPONSA oproti pacientům v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Přestože v ramenu s přípravkem BESPONSA byl pozorován vyšší výskyt časných úmrtí po HSCT (ke 100. dni), byl u přípravku BESPONSA patrný přínos pro dlouhodobé přežití. U pacientů, kteří podstoupili následné HSCT, byl u přípravku BESPONSA medián OS 11,9 měsíce (95% CI: 9,2; 20,6) ve srovnání s 19,8 měsíci (95% CI: 14,6; 26,7) u chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře. Ve 24. měsíci byla pravděpodobnost přežití 38.0% (95% CI: 27.4, 48.5) s přípravkem BESPONSA, zatímco v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře činila 35.5% (95% CI: 20.1, 51.3). Navíc byla ve 24. měsíci pravděpodobnost přežití pacientů, kteří podstoupili následné HSCT, 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5), ve srovnání s 8 % (95% CI: 3,3, 15,3) pacientů, kteří následné HSCT v ramenu s přípravkem BESPONSA nepodstoupili. Přípravek BESPONSA oproti chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře dosahoval lepšího OS ve všech stratifikačních faktorech včetně doby trvání první remise ≥ 12 měsíců, stav záchranné terapie 1 a věk < 55 let v době randomizace. Pacienti s jinými prognostickými faktory (Ph - , bez předchozí HSCT, ≥ 90 % leukemických blastů pozitivních na CD22 na počátku léčby, bez periferních blastů na počátku léčby a hemoglobin na počátku léčby ≥ 10 g/dl, dle exploračních analýz) měli tendenci dosahovat s přípravkem BESPONSA lepšího OS. Pacienti s přeskupením genu leukemie smíšené linie (MLL), včetně t (4; 11), kteří mají před léčbou obecně nižší expresi antigenu CD22, měli po léčbě přípravkem BESPONSA nebo chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře horší výsledky v parametru OS. U výsledků hlášených pacienty byla většina skóre z hodnocení funkcí a příznaků ve prospěch přípravku BESPONSA v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Výsledky hlášené pacienty a měřené pomocí hlavního dotazníku k hodnocení kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění (EORTC QLQ-C30) byly významně lepší u přípravku BESPONSA v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře na základě vypočteného průměrného skóre po zahájení léčby (přípravek BESPONSA versus chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře) pro vykonávání funkcí (64,7 versus 53,4; zlepšení nízkého stupně), tělesných funkcí (75,0 versus 68,1; zlepšení nízkého stupně), sociálního fungování (68,1 versus 59,8; zlepšení středního stupně) a ztráty chuti (17,6 versus 26,3; zlepšení nízkého stupně). U přípravku BESPONSA byla prokázána tendence, zlepšení nízkého stupně, k dosažení lepšího vypočteného průměrného skóre po zahájení léčby (přípravek BESPONSA versus volba zkoušejícího lékaře) u celkového zdravotního stavu/kvality života (QoL) (62,1 versus 57,8), kognitivních funkcí (85,3 versus 82,5), dyspnoe (14,7 versus 19,4), průjmu (5,9 versus 8,9), únavy (35,0 versus 39,4). Byla prokázána tendence k dosažení lepšího vypočteného průměrného skóre po zahájení léčby u přípravku BESPONSA pomocí dotazníku EuroQoL s 5 dimenzemi (EQ-5D) (přípravek BESPONSA versus chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře) v indexu EQ-5D (0,80 versus 0,76; minimálně významný rozdíl u rakoviny = 0,06). Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů ALL – studie 2 Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA byla hodnocena v jednoramenné, otevřené, multicentrické studii fáze I/II (studie 2). Způsobilí pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk. Z 93 pacientů, kteří prošli screeningem, bylo 72 pacientů přiřazeno do skupiny s hodnoceným přípravkem a léčeno přípravkem BESPONSA. Medián věku byl 45 let (rozsah: 20–79 let); 76,4 % mělo stav záchranných terapií ≥ 2; 31,9 % obdrželo předchozí HSCT a 22,2 % bylo Ph + . Nejčastějšími příčinami ukončení léčby bylo: progrese/relaps onemocnění (30 [41,7 %)], rezistence onemocnění (4 [5,6 %]); HSCT (18 [25,0 %]) a nežádoucí příhody (13 [18,1 %]). V části studie odpovídající fázi I dostávalo 37 pacientů přípravek BESPONSA v celkové dávce 1,2 mg/m 2 (n = 3), 1,6 mg/m 2 (n = 12) nebo 1,8 mg/m 2 (n = 22). Doporučená dávka přípravku BESPONSA byla stanovena na 1,8 mg/m 2 /cyklus podaná jako dávka 0,8 mg/m 2 1. den a 0,5 mg/m 2 8. a 15. den 28denního cyklu se snížením dávky při dosažení CR/CRi. V části studie odpovídající fázi II museli mít pacienti za sebou alespoň 2 předchozí léčebné režimy proti ALL a pacienti s Ph + ALL z prekurzorů B-buněk museli podstoupit léčbu alespoň 1 TKI, která byla neúspěšná. Z 9 pacientů s Ph + ALL z prekurzorů B-buněk dostal 1 pacient 1 předchozí léčbu TKI a 1 pacient nedostal žádnou předchozí léčbu TKI. V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky měření účinnosti pro tuto studii. Tabulka 7. Studie 2: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující neborefrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů proti ALL BESPONSA (n = 35) CR a /CRi b ; n (%) [95% CI] 24 (68,6 %)[50,7 % - 83,2 %] CR a ; n (%) [95% CI] 10 (28,6 %)[14,6 % - 46,3 %] CRi b ; n (%) [95% CI] 14 (40,0 %)[23,9 % - 57,9 %] Medián DoR f ; měsíce [95% CI] 2,2[1,0 až 3,8] Negativní MRD c u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnost d (%) [95% CI] 18/24 (75 %)[53,3 % - 90,2 %] Medián PFS e ; měsíce [95% CI] 3,7[2,6 až 4,7] Medián OS; měsíce [95% CI] 6,4[4,5 až 7,9] Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; ANC = absolutní počet neutrofilů; CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; DoR = délka trvání remise; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk; MRD = minimální reziduální onemocnění; n = počet pacientů; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese. a, b, c, d, e, f Definice viz tabulka 6 (s výjimkou CR/CRi, které u studie 2 nebylo dle EAC) V části studie odpovídající fázi II podstoupilo 8/35 (22,9 %) pacientů následné HSCT. Pediatrická populace Studie ITCC-059 byla provedena v souladu se schváleným plánem pediatrického výzkumu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Studie ITCC-059 byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 1/2 provedená u 53 pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 a < 18 let s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk s cílem zjistit doporučenou dávku pro fázi 2 (fáze 1) a dále vyhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost zvolené dávky přípravku BESPONSA v monoterapii (fáze 2). Studie také hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku BESPONSA v monoterapii (viz bod 5.2 ). V kohortě fáze 1 (n = 25) se zkoušely dvě síly/úrovně dávky (úvodní dávka 1,4 mg/m 2 na cyklus a úvodní dávka 1,8 mg/m 2 na cyklus). V kohortě fáze 2 (n = 28) byli pacienti léčeni úvodní dávkou 1,8 mg/m 2 na cyklus (0,8 mg/m 2 1. den, 0,5 mg/m 2 8. a 15. den) s následným snížením dávky na 1,5 mg/m 2 na cyklus u pacientů v remisi. V obou kohortách pacienti dostali v mediánu 2 cykly léčby (rozsah: 1 až 4 cykly). V kohortě fáze 1 byl medián věku 11 let (rozsah: 1–16 let) a 52 % pacientů mělo druhý nebo vyšší relaps ALL z prekurzorů B-buněk. V kohortě fáze 2 byl medián věku 7,5 roku (rozsah: 1–17 let) a 57 % pacientů mělo druhý nebo vyšší relaps ALL z prekurzorů B-buněk. Účinnost byla hodnocena na základě četnosti objektivní odpovědi (ORR) definované jako počet pacientů s CR+CRp+CRi. V kohortě fáze 1 mělo CR 20/25 (80 %) pacientů, ORR byla 80 % (95% CI: 59,3–93,2) a medián trvání odpovědi (DoR) byl 8,0 měsíců (95% CI: 3,9–13,9). V kohortě fáze 2 mělo CR 18/28 (64 %) pacientů, ORR byla 79 % (95% CI: 59,0–91,7) a DoR byl 7,6 měsíců (95% CI: 3,3– nehodnotitelná). Následnou HSCT podstoupilo 8/25 (32 %) pacientů v kohortě fáze 1 a 18/28 (64 %) pacientů v kohortě fáze 2.