BESPONSA 1 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory CD22 (diferenciačný antigén 22), ATC kód: L01FB01. Mechanizmus účinku Inotuzumab ozogamicín je ADC zložený z monoklonálnej protilátky cielenej proti CD22, ktorá je kovalentne viazaná na N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Inotuzumab je humanizovaná protilátka imunoglobulínu triedy G podtypu 4 (IgG4), ktorá špecificky rozpoznáva ľudský antigén CD22. Malá molekula, N-acetyl-gama-kalicheamicín, je cytotoxický produkt. N-acetyl-gama-kalicheamicín je kovalentne viazaný na protilátku pomocou linkera štiepiteľného kyselinou. Predklinické údaje ukazujú, že protinádorová aktivita BESPONSY je spôsobená väzbou ADC na nádorové bunky exprimujúce CD22 s následnou internalizáciou komplexu ADC-CD22 a uvoľnením N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu vo vnútri bunky hydrolytickým štiepením linkera. Aktivácia N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu indukuje zlomy v dvojvláknovej DNA a následne indukciu zastavenia bunkového cyklu a apoptotickú bunkovú smrť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pacienti s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí predtým mali podané 1 alebo 2 liečebné režimy na liečbu ALL – Klinické skúšanie 1 Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou ALL sa hodnotili v otvorenom medzinárodnom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 (Klinické skúšanie 1), v ktorom boli pacienti randomizovaní tak, že dostávali BESPONSU (N = 164 [164 bolo liečených]) alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho lekára (N=162 [143 bolo liečených]), konkrétne fludarabín plus cytarabín plus faktor stimulujúci kolónie granulocytov (FLAG) (N = 102 [93 bolo liečených]), mitoxantrón/cytarabín (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 bolo liečených]) alebo vysokú dávku cytarabínu (HIDAC) (N = 22 [17 bolo liečených]). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s Philadelphia chromozómom negatívnym (Ph-) alebo pozitívnym (Ph+) relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou ALL z prekurzorov B-buniek. Expresia CD22 bola hodnotená prietokovou cytometriou z aspirátov kostnej drene. U pacientov s nedostatočnou vzorkou z aspirátu kostnej drene sa hodnotila vzorka periférnej krvi. Alternatívne sa u pacientov s nevhodným aspirátom kostnej drene a nedostatkom cirkulujúcich blastov expresia CD22 hodnotila imunohistochemickými metódami. V klinickom skúšaní bola citlivosť niektorých lokálne použitých testov nižšia ako citlivosť testu použitého v centrálnom laboratóriu. Preto sa majú používať iba validované testy s preukázanou vysokou citlivosťou. Všetci pacienti museli mať ≥ 5 % blastov v kostnej dreni a predtým podstúpiť 1 alebo 2 indukčné chemoterapeutické režimy na liečbu ALL. Pacienti s Ph+ ALL z prekurzorov B-buniek museli predtým zlyhať na liečbe aspoň jedným druho- alebo treťogeneračným TKI a štandardnou chemoterapiou. Tabuľka 1 (pozri časť 4.2 ) zobrazuje režimy dávkovania použité na liečbu pacientov. Primárne ukazovatele boli CR/CRi, hodnotené zaslepeným spôsobom nezávislou posudkovou komisiou (EAC), a celkové prežívanie (OS). Sekundárne ukazovatele zahŕňali negativitu MRD, trvanie remisie (DoR), frekvenciu HSCT a prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Primárna analýza CR/CRi a negativity MRD sa vykonala u počiatočných 218 randomizovaných pacientov a analýza OS, PFS, DoR a frekvencie HSCT sa vykonala u všetkých 326 randomizovaných pacientov. Spomedzi všetkých 326 randomizovaných pacientov (ITT populácia) absolvovalo 215 (66 %) pacientov 1 predchádzajúci liečebný režim a 108 (33 %) pacientov 2 predchádzajúce liečebné režimy v liečbe ALL. Medián veku bol 47 rokov (rozsah: 18 – 79 rokov), u 206 (63 %) pacientov trvala prvá remisia < 12 mesiacov a 55 (17 %) pacientov podstúpilo HSCT predtým, ako dostali BESPONSU alebo chemoterapiu podľa výberu skúšajúceho lekára. Vstupné demografické parametre a charakteristiky ochorenia boli v 2 liečebných skupinách približne vyvážené. Celkovo malo 276 (85 %) pacientov Ph- ALL. Zo 49 (15 %) pacientov s Ph+ ALL nedostali 4 pacienti predchádzajúci TKI, 28 pacientov dostalo 1 predchádzajúci TKI a 17 pacientov dostalo 2 predchádzajúce TKI. Dasatinib bol najčastejšie podávaným TKI (42 pacientov), po ňom nasledoval imatinib (24 pacientov). Východiskové charakteristiky u 218 iniciálne randomizovaných pacientov boli podobné. Z 326 pacientov (ITT populácia) boli u 253 pacientov vzorky hodnotiteľné na CD22 lokálnym aj centrálnym laboratórnym testovaním. Na začiatku liečby malo 231/253 (91,3%) pacientov na základe centrálneho testovania a 130/253 (51,4 %) pacientov na základe lokálneho testovania ≥ 70 % CD22- pozitívnych leukemických blastov. Tabuľka 6 zobrazuje výsledky účinnosti z tohto klinického skúšania. Tabuľka 6.Klinické skúšanie 1: Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí podstúpili 1 alebo 2 liečebné režimy v liečbe ALL BESPONSA (N = 109) HIDAC, FLAG alebo MXN/Ara-C (N = 109) CR a / CRi b ; n (%) [95 % CI] 88 (80,7 %) 32 (29,4 %) [72,1 % – 87,7 %] [21,0 % – 38,8 %] 2-stranná p-hodnota < 0,0001 CR a ; n (%) [95 % CI] 39 (35,8 %) 19 (17,4 %) [26,8 % – 45,5 %] [10,8 % – 25,9 %] 2-stranná p-hodnota = 0,0022 CRi b ; n (%) [95 % CI] 49 (45,0 %) 13 (11,9 %) [35,4 % – 54,8 %] [6,5 % – 19,5 %] 2-stranná p-hodnota < 0,0001 Negativita MRD c u pacientov, ktorí 69/88 (78,4 %) 9/32 (28,1 %) dosiahli CR/CRi; frekvencia d (%) [68,4 % – 86,5 %] [13,7 % – 46,7 %] [95 % CI] 2-stranná p-hodnota < 0,0001 BESPONSA (N = 164) HIDAC, FLAG alebo MXN/Ara-C (N = 162) Medián OS; mesiace [95 % CI] 7,7[6,0 až 9,2] 6,2[4,7 až 8,3] Miera rizika [95 % CI] = 0,751 [0,588 – 0,959]2-stranná p-hodnota = 0,0210 Medián PFS e,f ; mesiace [95 % CI] 5,0[3,9 – 5,8] 1,7[1,4 – 2,1] Miera rizika [95 % CI] = 0,450 [0,348 – 0,581]2-stranná p-hodnota < 0,0001 Medián DoR g ; mesiace [95 % CI] 3,7[2,8 až 4,6] 0,0 [–,–] Miera rizika [95 % CI] = 0,471 [0,366 – 0,606]2-stranná p-hodnota < 0,0001 Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; ANC = absolútny počet neutrofilov; Ara-C = cytarabín; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; DoR = trvanie remisie; EAC = komisia pre posúdenie ukazovateľov; FLAG = fludarabín + cytarabín + faktor stimulujúci kolónie granulocytov; HIDAC = vysoká dávka cytarabínu; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek; ITT = snaha liečiť; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; MXN = mitoxantrón; N/n = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie. a CR, podľa EAC, bola definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosťou leukemických blastov v periférnej krvi, s úplným obnovením periférneho krvného obrazu (krvné doštičky ≥ 100 × 109/l a ANC ≥ 1 × 10 9 /l) a vyliečením akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia. b CRi, podľa EAC, bola definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosťou leukemických blastov v periférnej krvi, s čiastočným obnovením krvného obrazu (krvné doštičky < 100 × 109/l a/alebo ANC < 1 × 109/l) a vyliečením akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia. c Negativita MRD bola definovaná prietokovou cytometriou ako leukemické bunky pozostávajúce z < 1 × 10- 4 (< 0,01 %) jadrových buniek kostnej drene. d Frekvencia bola definovaná ako počet pacientov, ktorí dosiahli negativitu MRD vydelenú celkovým počtom pacientov, ktorí dosiahli CR/CRi podľa EAC. e PFS bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho dátumu nasledujúcich udalostí: úmrtie, progresia ochorenia (vrátanie objektívnej progresie, relapsu z CR/CRi, ukončenia liečby kvôli celkovému zhoršeniu zdravotného stavu) a začiatok novej indukčnej liečby alebo poliečebnej HSCT bez dosiahnutia CR/CRi. f V štandardnej definícii PFS, definovanej ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho dátumu nasledujúcich udalostí: úmrtie, progresia ochorenia (vrátane objektívnej progresie a relapsu z CR/CRi), bolo HR 0,568 (2-stranná p-hodnota = 0,0002) a medián PFS bol 5,6 mesiacov pri BESPONSE a 3,7 mesiacov pri chemoterapií podľa výberu skúšajúceho lekára. g Trvanie remisie bolo definované ako čas od prvej odpovede CRa alebo CRib podľa hodnotenia skúšajúceho lekára do dátumu udalosti PFS alebo dátumu cenzúry, ak nebola zdokumentovaná žiadna udalosť PFS. Analýza bola založená na populácii ITT, pričom bolo pacientom bez remisie pripísané trvanie nula a bolo považované za udalosť. Z 218 počiatočne randomizovaných pacientov 64/88 (73 %) a 21/88 (24 %) odpovedajúcich pacientov podľa EAC dosiahlo CR/CRi v 1., resp. 2. cykle v ramene s BESPONSOU. Žiadni ďalší pacienti nedosiahli CR/CRi po 3. cykle v ramene BESPONSY. Výsledky CR/CRi a negativity MRD u 218 počiatočne randomizovaných pacientov boli v súlade s výsledkami pozorovanými u všetkých 326 randomizovaných pacientov. U všetkých 326 randomizovaných pacientov bola pravdepodobnosť prežívania po 24 mesiacoch 22,8 % v ramene BESPONSY a 10 % v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára. Následnú HSCT malo celkovo 79/164 (48,2 %) pacientov v ramene s BESPONSOU a 36/162 (22,2 %) pacientov v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára, vrátane 70 pacientov v ramene s BESPONSOU a 18 pacientov v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára, ktorí priamo pokračovali HSCT. U pacientov, ktorí priamo pokračovali HSCT, bol medián obdobia medzi poslednou dávkou inotuzumab ozogamicínu a HSCT 4,8 týždňov (rozsah: 1 - 19 týždňov). Zlepšenie OS v ramene s BESPONSOU oproti ramenu s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára bolo pozorované u pacientov, ktorí podstúpili HSCT. Hoci došlo k vyššej frekvencii skorých úmrtí po HSCT (v 100. deň) v ramene s BESPONSOU, boli prítomné dôkazy prínosu BESPONSY pre neskoré prežívanie. U pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT, bol medián OS 11,9 mesiacov (95 % CI: 9,2; 20,6) v ramene s BESPONSOU v porovnaní s 19,8 mesiacov (95 % CI: 14,6; 26,7) v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. V 24. mesiaci bola pravdepodobnosť prežívania v ramene s BESPONSOU 38,0 % (95 % CI: 27,4; 48,5) oproti 35,5 % (95 % CI: 20,1; 51,3) v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. Navyše, v ramene s BESPONSOU bola v 24. mesiaci pravdepodobnosť prežívania u pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT 38,0 % (95 % CI: 27,4; 48,5) v porovnaní s 8,0 % (95 % CI: 3,3; 15,3) u pacientov, ktorí nepodstúpili následnú HSCT. BESPONSA zlepšila OS v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára pri všetkých stratifikačných faktoroch vrátane trvania prvej remisie ≥ 12 mesiacov,1 záchrannej liečby a veku pri randomizácii < 55 rokov. Taktiež bola pozorovaná tendencia k lepšiemu OS pri liečbe BESPONSOU u pacientov s inými prognostickými faktormi (na základe výskumných analýz) Ph - , bez predchádzajúcej HSCT, ≥ 90 % CD22-pozitívnych leukemických blastov na počiatku, žiadne periférne blasty na počiatku a počiatočná hladina hemoglobínu ≥ 10 g/dl). Pacienti s prestavbami génu leukémie zmiešaných línií (MLL) vrátane t (4;11), ktorí majú pred liečbou vo všeobecnosti nižšiu expresiu CD22, mali po liečbe BESPONSOU alebo chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára horšie výsledky OS. U výsledkov hlásených pacientmi boli v prospech BESPONSY väčšina skóre funkčnosti a skóre príznakov, v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. Výsledky hlásené pacientmi, hodnotené pomocou základného dotazníka kvality života Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30), boli významne lepšie v ramene s BESPONSOU podľa odhadovaného priemerného skóre po počiatku (BESPONSA, resp. chemoterapia podľa výberu skúšajúceho lekára) pri plnení role (64,7 oproti 53,4; zlepšenie nízkeho stupňa), fyzickej funkčnosti (75,0 oproti 68,1; zlepšenie nízkeho stupňa), sociálnom fungovaní (68,1 oproti 59,8; zlepšenie stredného stupňa) a strate chuti do jedla (17,6 oproti 26,3; zlepšenie nízkeho stupňa) v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. U odhadovaných priemerných skóre po počiatku bola prítomná tendenciav prospech BESPONSYzlepšenie nízkeho stupňa, (BESPONSA, resp. výber skúšajúceho lekára) v celkovom zdravotnom stave/kvalite života (QoL) (62,1 oproti 57,8), kognitívnej funkčnosti (85,3 oproti 82,5), dýchavičnosti (14,7 oproti 19,4), hnačke (5,9 oproti 8,9), únave (35,0 oproti 39,4). U odhadovaných priemerných skóre po počiatku z dotazníka EuroQoL 5 Dimension (EQ- 5D) bola prítomná tendencia v prospech BESPONSY (BESPONSA, resp. chemoterapia podľa výberu skúšajúceho lekára) v indexe EQ-5D (0,80 oproti 0,76; minimálny dôležitý rozdiel pri nádore = 0,06). Pacienti s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí predtým mali 2 alebo viac liečebných režimov v liečbe ALL – Klinické skúšanie 2 Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY sa hodnotili v jednoramennom otvorenom multicentrickom klinickom skúšaní vo fáze 1/2 (Klinické skúšanie 2). Vhodní pacienti mali ≥ 18 rokov a relapsujúcu alebo refraktérnu ALL z prekurzorov B-buniek. Z 93 vyšetrených pacientov bol 72 pacientom priradený skúšaný liek a boli liečení BESPONSOU. Medián veku bol 45 rokov (rozsah: 20 – 79 rokov); 76,4% bola podávaná ≥ 2 záchranná liečba; 31,9 % podstúpilo predchádzajúcu HSCT a 22,2 % bolo Ph+. Najčastejšie dôvody pre prerušenie liečby boli: progresia/relaps ochorenia (30 [41,7 %)], rezistencia ochorenia (4 [5,6 %]); HSCT (18 [25,0 %]) a nežiaduce udalosti (13 [18,1 %]). V časti fázy 1 klinického skúšania dostalo 37 pacientov BESPONSU v celkovej dávke 1,2 mg/m 2 (N = 3), 1,6 mg/m 2 (N = 12) alebo 1,8 mg/m 2 (N = 22). Odporúčaná dávka BESPONSY bola stanovená na 1,8 mg/m 2 /cyklus podaná v dávke 0,8 mg/m 2 v 1. deň a 0,5 mg/m 2 v 8. deň a 15. deň pri 28-dňovom cykle s redukciou dávky po dosiahnutí CR/CRi. V časti fázy 2 klinického skúšania mali mať pacienti predtým najmenej 2 liečebné režimy v liečbe ALL a u pacientov s Ph+ ALL z B-buniek musela zlyhať liečba aspoň 1 TKI. Z 9 pacientov s Ph+ ALL z B-buniek dostával predtým 1 pacient 1 TKI a 1 pacient nedostával predtým žiaden TKI. Tabuľka 7 zobrazuje výsledky účinnosti z tohto klinického skúšania. Tabuľka 7. Klinické skúšanie 2: Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí podstúpili 2 alebo viaceré liečebné režimy v liečbe ALL BESPONSA (N = 35) CR a /CRi b ; n (%) [95 % CI] 24 (68,6 %)[50,7 % – 83,2 %] CR a ; n (%) [95 % CI] 10 (28,6 %)[14,6 % – 46,3 %] CRi b ; n (%) [95 % CI] 14 (40,0 %)[23,9 % – 57,9 %] Medián DoR f ; mesiace [95 % CI] 2,2[1,0 až 3,8] Negativita MRD c u pacientov dosahujúcich CR/CRi; frekvencia d (%) [95 % CI] 18/24 (75 %)[53,3 % – 90,2 %] Medián PFS e ; mesiace [95 % CI] 3,7[2,6 až 4,7] Medián OS; mesiace [95 % CI] 6,4[4,5 až 7,9] Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; ANC = absolútny počet neutrofilov; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; DoR = trvanie remisie; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; N/n = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie. a , b, c, d, e, f Definícia, pozri Tabuľku 6 (s výnimkou toho, že CR/CRi nebola hodnotená EAC v klinickom skúšaní 2) V časti fázy 2 klinického skúšania podstúpilo 8/35 (22, 9 %) pacientov následnú HSCT. Pediatrická populácia Klinické skúšanie ITCC-059 sa uskutočnilo v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom používaní). Klinické skúšanie ITCC-059 bolo multicentrické, nezaslepené klinické skúšanie fázy 1/2 s jedným ramenom, ktoré sa uskutočnilo u 53 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 a < 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek, aby sa stanovila odporúčaná dávka pre fázu 2 (fázu 1) a podrobnejšie vyhodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť vybranej dávky BESPONSY ako monoterapie (fáza 2). Klinické skúšanie hodnotilo aj farmakokinetiku a farmakodynamiku BESPONSY ako monoterapie (pozri časť 5.2 ). V kohorte fázy 1 (N = 25) sa skúmali dve dávky (počiatočná dávka 1,4 mg/m 2 na cyklus a počiatočná dávka 1,8 mg/m 2 na cyklus). V kohorte fázy 2 (N = 28) boli pacienti liečení počiatočnou dávkou 1,8 mg/m 2 na cyklus (1. deň 0,8 mg/m 2 , 8. deň a 15. deň 0,5 mg/m 2 ), po ktorej u pacientov v remisii nasledovalo zníženie dávky na 1,5 mg/m 2 na cyklus. V oboch kohortách pacienti dostali medián 2 cyklov liečby (rozsah: 1 až 4 cykly). V kohorte fázy 1 bol medián veku 11 rokov (rozsah: 1 až 16 rokov) a 52 % pacientov malo druhú alebo ďalšiu relapsujúcu ALL z prekurzorov B-buniek. V kohorte fázy 2 bol medián veku 7,5 roku (rozsah: 1 až 17 rokov) a 57 % pacientov malo druhú alebo ďalšiu relapsujúcu ALL z prekurzorov B-buniek. Účinnosť sa hodnotila na základe objektívnej miery odpovede (Objective Response Rate, ORR) definovanej ako podiel pacientov s CR + CRp + CRi. V kohorte fázy 1 malo 20/25 (80 %) pacientov CR, ORR bola 80 % (95 % CI: 59,3 – 93,2) a medián trvania odpovede (Duration of Response, DoR) bol 8,0 mesiaca (95 % CI: 3,9 – 13,9). V kohorte fázy 2 malo 18/28 (64 %) pacientov CR, ORR bola 79 % (95 % CI: 59,0 – 91,7) a DoR bol 7,6 mesiaca (95 % CI: 3,3 – NE (not evaluable)). Následnú HSCT podstúpilo 8/25 pacientov (32 %) v kohorte fázy 1 a 18/28 pacientov (64 %) v kohorte fázy 2.