Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
M09AX09
Zdroj
AIFA
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému, ATC kód: M09AX09
Mechanizmus účinku
Onasemnogen abeparvovek je genová terapie navržená pro zavedení funkční kopie genu regulujícího přežití motorického neuronu (SMN1, survival motor neuron) do transdukčních buněk k řešení monogenní základní příčiny choroby. Očekává se, že pokud bude zajištěn alternativní zdroj pro expresi SMN proteinů v motorických neuronech, podpoří se přežití a funkce transdukovaných motorických neuronů.
Onasemnogen abeparvovek je nereplikující se rekombinantní AAV vektor, který využívá kapsid viru AAV9 k zavedení stabilního a plně funkčního lidského transgenu SMN. Byla prokázána schopnost kapsidu AAV9 přestupovat přes hematoencefalickou bariéru a transdukovat motorické neurony. Gen SMN1 přítomný v onasemnogenu abeparvoveku má setrvávat jako DNA epizom v jádru transdukovaných buněk a očekává se, že bude dlouhodobě a stabilně exprimován v postmitotických buňkách. Není známo, že by virus AAV9 způsoboval u člověka onemocnění. Transgen je zaveden do cílových buněk jako samostatně komplementární dvouvláknová molekula. Exprese transgenu je určována konstitutivním promotorem (cytomegalovirem podpořený kuřecí β-aktinový hybrid), který umožňuje kontinuální a setrvalou expresi SMN proteinu. Průkaz mechanismu účinku pochází
z neklinických studií a údajů o biodistribuci u člověka. Klinická účinnost a bezpečnost
Studie AVXS-101-CL-303 fáze III u pacientů se SMA 1. typu
AVXS-101-CL-303 (studie CL-303) je otevřená studie s jednou větví a jednou dávkou, v níž je intravenózně podáván onasemnogen abeparvovek v terapeutické dávce (1,1×10
14
vg/kg). Zařazeno bylo 22 pacientů s SMA 1. typu a dvěma kopiemi SMN2. Nikdo z 22 pacientů nevyžadoval před léčbou onasemnogenem abeparvovekem neinvazivní podporu plicní ventilace (NIV) a všichni pacienti mohli být krmeni výhradně perorálně (tj. nepotřebovali jinou než perorální výživu). Průměrné skóre testu neuromuskulárních poruch dětské nemocnice ve Filadelfii (CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) bylo na začátku 32 (rozmezí 18 až 52). Průměrný věk 22 pacientů byl v době léčby 3,7 měsíce (rozmezí 0,5 až 5,9 měsíců).
Z 22 zařazených pacientů přežilo 21 pacientů bez trvalé plicní ventilace (tj. přežití bez příhody) do věku ≥10,5 měsíce, 20 pacientů přežilo do věku ≥14 měsíců (koprimární cílový parametr účinnosti) a 20 pacientů přežilo bez příhody do 18 měsíců věku.
Tři pacienti studii nedokončili, z čehož u 2 došlo k příhodě (úmrtí nebo trvalé ventilaci), což znamená 90,9% (95% CI: 79,7 %, 100,0 %) přežití bez příhody (pacient je živ a bez trvalé ventilace) ve věku 14 měsíců, viz obrázek. 1.
Obrázek 1 Čas (měsíce) do úmrtí nebo přechodu na trvalou ventilaci, spojená data ze studií s i.v. podávaným onasemnogenem abeparvovekem (CL-101, CL-302, CL-303, kohorta se dvěma kopiemi ze studie CL-304)
Věk (měsíce)
Studie
+ Cenzorováno
Pravděpodobnost přežití bez příhody
S počtem subjektů v riziku
PNCR = Pediatrický neuromuskulární klinický výzkum, skupina bez intervence
NeuroNext = skupina bez intervence organizace Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials
U 14 pacientů ve studii CL-303, kteří dosáhli milníku nezávislého sezení po dobu nejméně 30 sekund při jakékoli návštěvě během studie, byl medián věku, kdy k tomu poprvé došlo, 12,6 měsíce (rozmezí: 9,2 až 18,6 měsíce). U 13 pacientů (59,1 %) bylo dosažení tohoto milníku hlášeno při návštěvě
v 18 měsících (koprimární cílový parametr, p<0,0001). Jeden pacient tohoto milníku dosáhl ve věku 16 měsíců, nebylo to však potvrzeno při návštěvě v 18. měsíci. Dosažení sledovaných milníků (potvrzených na videu) u pacientů ve studii CL-303 je shrnuto v tabulce 4. U tří pacientů (13,6 %) nebylo dosaženo žádných motorických milníků, u dalších 3 (13,6 %) bylo před závěrečnou návštěvou ve studii (v 18 měsících věku) dosaženo ovládání hlavy, což byl maximální motorický milník.
Tabulka 4 Medián doby do dosažení milníků ve vývoji motoriky zdokumentovaných na videu, studie CL-303
Milník zdokumentovaný na videu
Počet pacientů, kteří dosáhli milníkun/N (%)
Medián věku do dosažení milníku(měsíce)
95% interval spolehlivosti
Ovládání hlavy
17/20* (85,0)
6,8
(4,77; 7,57)
Přetočení ze zad na bok
13/22 (59,1)
11,5
(7,77; 14,53)
Sezení bez opory po dobu 30 sekund (Bayley)
14/22 (63,6)
12,5
(10,17; 15,20)
Sezení bez opory nejméně 10 sekund (WHO)
14/22 (63,6)
13,9
(11,00; 16,17)
*U dvou pacientů bylo při vstupní klinické prohlídce zjištěno ovládání hlavy.
Jeden pacient (4,5 %) dokázal také s dopomocí chodit ve věku 12,9 měsíce. Na základě poznatků o přirozeném vývoji choroby by se u pacientů splňujících vstupní kritéria studie neočekávalo, že budou schopni sedět bez opory. Navíc 18 z 22 pacientů bylo ve věku 18 měsíců nezávislých na ventilační podpoře.
Zlepšení motorických funkcí bylo také pozorováno na skóre CHOP-INTEND, viz obrázek 2. Dvacet jedna pacientů (95,5 %) dosáhlo skóre CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacientů (63,6 %) dosáhlo skóre CHOP-INTEND ≥ 50 a 9 pacientů (40,9 %) dosáhlo skóre CHOP-INTEND ≥ 58. Pacienti s neléčenou SMA 1. typu téměř nikdy nedosáhnou skóre CHOP-INTEND ≥ 40. Dosažení motorického milníku bylo u některých pacientů pozorováno i přes stagnaci skóre CHOP-INTEND. Žádná jasná korelace mezi tímto skóre a dosažením motorických milníků nebyla pozorována.
Obrázek 2 Skóre CHOP-INTEND motorických funkcí, studie CL-303 (n=22)
60
50
Skóre CHOP-INTEND
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Věk (měsíce)
Studie AVXS-101-CL-302 fáze III u pacientů s SMA 1. typu
AVXS-101-CL-302 (studie CL-302) je otevřená, jednoramenná studie fáze III jednorázového intravenózního podání onasemnogenu abeparvoveku v terapeutické dávce (1,1 × 10
14
vg/kg). Do studie bylo zařazeno 33 pacientů s SMA 1. typu a 2 kopiemi SMN2. Před léčbou onasemnogenem abeparvovekem byla u 9 pacientů (27,3 %) hlášena ventilační podpora a u 9 pacientů (27,3 %) podpora příjmu potravy. Průměrné skóre CHOP-INTEND u 33 pacientů na počátku bylo 27,9 (rozmezí 14 až 55). Průměrný věk 33 pacientů v době léčby byl 4,1 měsíce (rozmezí 1,8 až
6,0 měsíců).
Z 33 zařazených pacientů (populace pro hodnocení účinnosti) byl jeden pacient (3 %) dávkován mimo protokolární věkové rozmezí, a proto nebyl zahrnut do populace intent-to-treat (ITT). Jeden pacient
(3 %) z 32 pacientů v populaci ITT zemřel během studie v důsledku progrese onemocnění.
Z 32 pacientů v populaci ITT dosáhlo 14 pacientů (43,8 %) milníku sezení bez opory po dobu alespoň 10 sekund při jakékoli návštěvě až do návštěvy v 18. měsíci včetně (primární cílový parametr účinnosti). Medián věku, kdy byl tento milník poprvé dosažen, byl 15,9 měsíců (rozmezí 7,7 až
18,6 měsíců). Jednatřicet pacientů (96,9 %) v populaci ITT přežilo bez trvalé podpory ventilace (tj. přežití bez příhod) do věku ≥ 14 měsíců (sekundární cílový parametr účinnosti).
Další videem potvrzené vývojové milníky pro pacienty v populaci pro hodnocení účinnosti ve studii CL-302 při jakékoli návštěvě až do návštěvy v 18. měsíci jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5 Medián doby do dosažení milníků ve vývoji motoriky zdokumentovaných na videu CL-302 (populace pro hodnocení účinnosti)
Milník zdokumentovaný na videu
Počet pacientů, kteří dosáhli milníkun/N (%)
Medián věku do dosažení milníku(měsíce)
95% interval spolehlivosti
Ovládání polohy hlavy
23/30* (76,7)
8,0
(5,8; 9,2)
Otáčení ze zad na bok
19/33 (57,6)
15,3
(12,5; 17,4)
Sezení bez opory po dobu nejméně 30 sekund
16/33 (48,5)
14,3
(8,3; 18,3)
* U 3 pacientů bylo při vstupní klinické prohlídce zjištěno ovládání polohy hlavy.
Jeden pacient (3 %) dosáhl motorických milníků lezení, stoje s asistencí, samostatného stoje, chůze s asistencí a samostatné chůze do věku 18 měsíců.
Z 33 zařazených pacientů dosáhlo 24 pacientů (72,7 %) skóre CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacientů (42,4 %) dosáhlo skóre CHOP-INTEND ≥ 50 a 3 pacienti (9,1 %) dosáhli skóre CHOP-INTEND ≥ 58 (viz obrázek 3). Pacienti s neléčeným SMA 1. typu téměř nikdy nedosáhnou skóre CHOP-INTEND
≥ 40.
Obrázek 3 Skóre motorické funkce CHOP-INTEND ve studii CL-302 (populace pro hodnocení účinnosti; n = 33)*
Skóre CHOP-INTEND
Věk (měsíce)
* Poznámka: Celkové skóre programově vypočítané pro jednoho pacienta ( ) v 7. měsíci (celkové skóre=3) je považováno za neplatné. Všechny položky nebyly ohodnoceny a celkové skóre mělo být nastaveno na chybějící (tj. nepočítané).
Studie AVXS-101-CL-101 fáze I u pacientů se SMA 1. typu
Výsledky pozorované ve studii CL-303 byly podpořeny daty ze studie AVXS-101-CL-101 (studie CL- 101), studie fáze I u pacientů s SMA 1. typu, ve které byl onasemnogen abeparvovek podáván formou jednorázové intravenózní infuze 12 pacientům s tělesnou hmotností 3,6 až 8,4 kg (věk 0,9 až
7,9 měsíce). Ve věku 14 měsíců byli všichni léčení pacienti bez příhod, tj. přežívali bez trvalé ventilace, naproti tomu v historické kohortě bez intervence jen 25 %. Na konci studie (24 měsíců po podání přípravku) byli všichni léčení pacienti bez příhod, oproti méně než 8 % v historické neintervenční kohortě, viz obrázek 1.
Po 24 měsících po podání přípravku bylo 10 z 12 pacientů schopno sedět bez opory po dobu
≥ 10 sekund, 9 pacientů po dobu ≥ 30 sekund a 2 pacienti byli schopni bez pomoci stát a chodit. U jednoho z 12 pacientů nebylo před dosažením věku 24 měsíců dosaženo ovládání hlavy jako maximálního motorického milníku. Deset z 12 pacientů ze studie CL-101 je i nadále sledováno v
dlouhodobé studii (po dobu až 6,6 let po podání) a všech 10 pacientů bylo ke dni 23. května 2021 naživu a bez trvalé ventilace. U všech zůstaly zachovány dříve dosažené milníky, nebo bylo dosaženo milníků nových: sezení s oporou, stání s dopomocí a samostatná chůze. Pět z 10 pacientů podstoupilo v některé fázi dlouhodobé studie souběžnou léčbu nusinersenem nebo risdiplamem. Dlouhodobě prospěšný účinek a dosažení milníků proto nelze u všech pacientů připisovat pouze onasemnogenu abeparvoveku. Milníku stání s dopomocí bylo nově dosaženo u 2 pacientů, kteří před dosažením tohoto milníku nedostali nusinersen ani risdiplam.
Studie AVXS-101-CL-304 fáze III u pacientů s presymptomatickou SMA
Studie CL-304 je globální studie fáze III, otevřená s jedním ramenem a jednou dávkou intravenózního podání onasemnogenu abeparvoveku presymptomatickým novorozencům ve věku max. šesti týdnů se dvěma (kohorta 1, n=14) nebo třemi (kohorta 2, n=15) kopiemi genu SMN2.
Kohorta 1
léčených pacientů se 2 kopiemi SMN2 bylo sledováno do 18 měsíců věku. Všichni pacienti přežili bez příhody do ≥ 14 měsíců věku bez trvalé ventilace.
Všech 14 pacientů zvládalo nezávislé sezení po dobu nejméně 30 sekund, při jakékoli návštěvě do návštěvy v 18 měsících věku (cílový parametr účinnosti), ve věku v rozmezí 5,7 až 11,8 měsíce, přičemž 11 ze 14 pacientů zvládlo nezávislé sezení ve věku 279 dnů nebo dříve, což je 99. percentil tohoto milníku. Devět pacientů dosáhlo milníku samostatné chůze (64,3 %). Všech 14 pacientů dosáhlo skóre CHOP-INTEND ≥ 58 při jakékoli návštěvě do návštěvy v 18 měsících věku. Žádný pacient nepotřeboval během studie ventilační podporu ani podporu příjmu potravy.
Kohorta 2
léčených pacientů se 3 kopiemi SMN2 bylo sledováno do 24 měsíců věku. Všichni pacienti přežili bez příhody do 24 měsíců věku bez trvalé ventilace.
Všech 15 pacientů dokázalo stát samostatně bez opory po dobu nejméně 3 sekund (cílový parametr účinnosti), ve věku v rozmezí 9,5 až 18,3 měsíce, přičemž 14 z 15 pacientů zvládlo samostatné stání ve věku 514 dnů nebo dříve, což je 99. percentil tohoto milníku. Čtrnáct pacientů (93,3 %) dokázalo samostatně ujít nejméně pět kroků. Všech 15 pacientů dosáhlo škálovaného skóre ≥ 4 v subtestech hrubé a jemné motoriky dle Bayleyové (Bayley-III) v rámci 2 směrodatných odchylek od průměru pro věk při jakékoli návštěvě po vstupním vyšetření až do věku 24 měsíců. Žádný pacient nevyžadoval během studie ventilační podporu ani podporu příjmu potravy.
Studie COAV101A12306 fáze III u pacientů s SMA o tělesné hmotnosti ≥ 8,5 kg až ≤ 21 kg
Studie COAV101A12306 je dokončená multicentrická otevřená studie fáze III, s jedním ramenem a jednou dávkou intravenózního podání onasemnogenu abeparvoveku v terapeutické dávce
(1,1 × 10
14
vg/kg) u 24 pediatrických pacientů s SMA o tělesné hmotnosti ≥ 8,5 kg až ≤ 21 kg (medián tělesné hmotnosti: 15,8 kg). Věk pacientů se v době podání pohyboval přibližně od 1,5 do 9 let.
Pacienti měli 2 až 4 kopie SMN2 (dvě [n=5], tři [n=18], čtyři [n=1] kopie). Před léčbou onasemnogenem abeparvovekem dostávalo 19 z 24 pacientů nusinersen s mediánem trvání léčby 2,1 roku (rozmezí 0,17 až 4,81 roku) a 2 z 24 pacientů dostávali risdiplam s mediánem trvání léčby 0,48 roku (rozmezí 0,11 až 0,85 roku). Na začátku měli pacienti průměrné skóre Hammersmithovy rozšířené funkční motorické škály (HFMSE) 28,3 a průměrné skóre revidovaného modulu pro horní končetiny (RULM) 22,0. Kromě toho všichni pacienti prokázali milníky ovládání polohy hlavy a sezení s oporou, dvacet jedna bylo schopno sedět bez opory a šest prokázalo nejvyšší možné dosažitelné milníky samostatného stání a chůze.
V 52. týdnu byla průměrná změna celkového skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě 3,7 (18
z 24 pacientů). Průměrné zvýšení celkového skóre RULM bylo 2,0 (17 z 24 pacientů) v 52. týdnu. Čtyři pacienti dosáhli nových vývojových milníků. Milníky pozorované při vstupní klinické prohlídce byly u většiny pacientů zachovány do 52. týdne. Dva pacienti, kteří neprokázali dříve dosažené vývojové milníky, vykazovali od vstupní klinické prohlídky do 52. týdne zlepšení skóre HFMSE.
Podání onasemnogenu abeparvoveku nebylo v klinických studiích ověřováno u pacientů s bialelickou mutací genu SMN1 a pouze jednou kopií SMN2.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem obsahujícím onasemnogen abeparvovek u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se spinální svalovou atrofií ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Dřívější protilátky proti AAV9
Tvorba protilátek proti AAV9 může být způsobena přirozenou expozicí. Existuje několik studií prevalence těchto protilátek v celkové populaci, které u pediatrické populace ukazují nízké hodnoty předchozí expozice tomuto viru. Před infuzí onasemnogenu abeparvoveku je třeba provést test na přítomnost protilátek proti AAV9. Pokud bude jejich titr nad 1:50, testování lze opakovat. Zatím není známo, zda a za jakých podmínek lze onasemnogen abeparvovek bezpečně a účinně podávat za přítomnosti protilátek proti AAV9 s titrem nad 1:50 (viz body
4.2
a
5.1
).
Pokročilá SMA
SMA způsobuje progresivní a ireverzibilní poškození motorických neuronů, přínos onasemnogenu abeparvoveku u symptomatických pacientů proto závisí na stupni zátěže dané onemocněním v době léčby, přičemž časnější léčba bude mít potenciálně vyšší přínos. U pacientů s rozvinutými symptomy SMA genová substituční terapie nezajistí stejný vývoj hrubé motoriky jako u nepostižených zdravých dětí stejného věku, může však být – v závislosti na stádiu nemoci v době léčby – klinicky prospěšná (viz bod
5.1
).
Ošetřující lékař musí počítat s tím, že terapeutický přínos je významně nižší u pacientů s těžkou svalovou slabostí a respiračním selháním, pacientů na trvalé ventilaci či pacientů neschopných polykat.
Poměr přínosů a rizik u pacientů s pokročilou SMA, kteří jsou na trvalé ventilaci a neprospívají, nebyl stanoven.
Reakce související s infuzí a anafylaktické reakce
Během infuze onasemnogenu abeparvoveku a/nebo krátce po ní se objevily reakce související s infuzí, včetně anafylaktických reakcí (viz bod
4.8
). U pacientů je třeba pečlivě sledovat klinické známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí. Pokud se reakce objeví, infuze má být přerušena a podle potřeby má být poskytnuta léčba. Na základě klinického hodnocení a standardních postupů může být podávání s opatrností obnoveno.
Imunogenicita
Po infuzi onasemnogenu abeparvoveku se projeví imunitní odpověď na kapsid AAV9, viz bod
4.2
. Její součástí bude tvorba protilátek proti tomuto kapsidu a imunitní odpověď zprostředkovaná T-buňkami, navzdory imunomodulačnímu režimu doporučenému v bodě 4.2 (viz také podbod níže „Systémová imunitní odpověď“).
Hepatotoxicita
Imunitně podmíněná hepatotoxicita se obvykle projevuje zvýšením hladiny ALT a/nebo AST. Při použití onasemnogenu abeparvoveku bylo hlášeno akutní závažné poškození jater a akutní selhání jater, včetně fatálních případů, obvykle do 2 měsíců po infuzi a navzdory podávání kortikosteroidů před a po infuzi. Imunitně podmíněná hepatotoxicita může vyžadovat úpravu imunomodulačního režimu včetně jeho delšího trvání, zvýšení dávky nebo pozvolnějšího snižování dávky kortikosteroidů (viz bod
4.8
).
U pacientů s již existující poruchou funkce jater je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby onasemnogenem abeparvovekem.
Pacienti s již existující poruchou funkce jater nebo aktuní virovou infekcí jater mohou mít vyšší riziko akutního závažného poškození jater (viz bod
4.2
).
Údaje z malé studie u dětí s tělesnou hmotností ≥ 8,5 kg až ≤ 21 kg (ve věku přibližně 1,5 až 9 let) ukazují vyšší četnost zvýšení hladin AST nebo ALT (u 23 z 24 pacientů) ve srovnání s četností zvýšení hladin AST/ALT pozorovaných v jiných studiích u pacientů s tělesnou hmotností < 8,5 kg (u 31 z 99 pacientů) (viz bod
4.8
).
Podání vektoru AAV často vede ke zvýšení hladiny aminotransferáz.
Při léčbě onasemnogenem abeparvovekem došlo k akutnímu závažnému poškození jater a akutnímu selhání jater. Byly hlášeny případy akutního selhání jater s fatálnímu následky (viz bod
4.8
).
Před infuzí je třeba jaterní funkci všech pacientů posoudit klinickým vyšetřením a laboratorními testy (viz bod
4.2
).
K eliminaci možného zvýšení hladiny aminotransferáz je třeba před infuzí onasemnogenu abeparvoveku a po ní podat všem pacientům systémově kortikosteroidy (viz bod
4.2
).
Jaterní funkce je třeba sledovat v pravidelných intervalech nejméně 3 měsíce po infuzi a v dalších časových rozmezích na základě klinické indikace (viz bod
4.2
).
Pacienti se zhoršenými výsledky jaterních testů a/nebo se známkami či příznaky akutního onemocnění mají být okamžitě klinicky vyšetřeni a pečlivě sledováni.
V případě podezření na poškození jater se doporučuje okamžitá konzultace s dětským gastroenterologem nebo hepatologem, úprava doporučeného imunomodulačního režimu a další vyšetření (např. albumin, protrombinový čas, PTT a INR).
Hodnoty AST/ALT/celkového bilirubinu je třeba kontrolovat každý týden v prvním měsíci po infuzi onasemnogenu abeparvoveku a během celého období snižování dávky kortikosteroidů. O snižování dávky prednisolonu se nemá uvažovat, dokud není hladina AST/ALT nižší než 2 × ULN a všechny ostatní hodnoty v testech (např. celkový bilirubin) se nevrátí do normálního rozmezí (viz bod
4.2
). Pokud je pacient klinicky stabilní s nevýraznými nálezy na konci období postupného snižování dávky kortikosteroidů, jaterní funkce mají být nadále sledovány každé dva týdny po dobu dalšího měsíce.
Trombocytopenie
V klinických studiích s onasemnogenem abeparvovekem byl pozorován přechodný pokles počtu trombocytů, který někdy splňoval kritéria trombocytopenie. Nejnižší hodnoty počtu trombocytů se většinou objevily první týden po infuzi onasemnogenu abeparvoveku.
Postmarketingové případy s počtem trombocytů < 25 x 10
9
/l byly hlášeny během tří týdnů po podání.
Před infuzí onasemnogenu abeparvoveku je třeba stanovit počty trombocytů a ty pak pečlivě sledovat během prvních tří týdnů po infuzi a poté v pravidelných intervalech, první měsíc alespoň každý týden, druhý a třetí měsíc každý druhý týden – dokud se počty nevrátí na původní stav.
Údaje z malé studie u dětí s tělesnou hmotností ≥ 8,5 kg až ≤ 21 kg (ve věku přibližně 1,5 až 9 let) ukazují vyšší četnost trombocytopenie (u 20 z 24 pacientů) ve srovnání s četností trombocytopenie pozorovanou v jiných studiích u pacientů s tělesnou hmotností < 8,5 kg (u 22 z 99 pacientů) (viz bod
4.8
).
Zvýšená hladina troponinu I
Po infuzi onasemnogenu abeparvoveku bylo pozorováno zvýšení hladin srdečního troponinu I (viz bod
4.8
). Zvýšené hladiny troponinu I, které jsou pozorovány u některých pacientů, mohou znamenat potenciální poškození tkáně myokardu. Na základě těchto zjištění a pozorované srdeční toxicity u myší mají být hladiny troponinu I sledovány před infuzí onasemnogenu abeparvoveku a monitorovány podle klinické indikace. Podle potřeby lze zvážit konzultaci s kardiologem.
Trombotická mikroangiopatie
V souvislosti s podáním onasemnogenu abeparvoveku bylo hlášeno několik případů trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod
4.8
). Případy se obecně vyskytly během prvních dvou týdnů po infuzi onasemnogenu abeparvoveku. TMA je akutní a život ohrožující stav charakterizovaný trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anemií. Byly hlášeny případy s fatálními následky. Současně bylo také pozorováno akutní poškození ledvin. V některých případech byla hlášena souběžná aktivace imunitního systému (např. infekce, očkování) (informace o podání očkování viz body
4.2
a
4.5
).
Trombocytopenie je klíčovým projevem TMA, proto je třeba pečlivě sledovat počty trombocytů během prvních tří týdnů po infuzi a pravidelně poté (viz odstavec „Trombocytopenie“). V případě trombocytopenie je třeba okamžitě provést další vyšetření, včetně diagnostiky hemolytické anemie a renální dysfunkce. Pokud pacienti vykazují klinické známky, příznaky nebo laboratorní nálezy shodné s TMA, je nezbytné se okamžitě poradit s odborníkem, aby byla TMA léčena podle klinické indikace. Pečovatelé mají být informováni o známkách a příznacích TMA a mají být poučeni, aby vyhledali neodkladnou lékařskou péči, pokud se takové příznaky objeví.
Systémová imunitní odpověď
Vzhledem ke zvýšenému riziku závažné systémové imunitní odpovědi se doporučuje, aby byli pacienti před infuzí onasemnogenu abeparvoveku klinicky stabilní ve svém celkovém zdravotním stavu (např. stav hydratace a nutriční stav, nepřítomnost infekce). Léčbu nelze zahájit v době aktivní infekce, ať už akutní (např. akutní respirační infekce nebo akutní hepatitidy) nebo chronické, která není pod
kontrolou (např. chronické aktivní hepatitidy B), dokud infekce neodezní a pacient není klinicky stabilní (viz body
4.2
a
4.4
).
Imunomodulační režim (viz bod
4.2
) může také ovlivnit imunitní odpověď organismu na infekce (např. respirační) a tím průběh infekce zhoršit. Pacienti s infekcí byli vyloučeni z účasti v klinických studiích s onasemnogenem abeparvovekem. Před a po infuzi onasemnogenu abeparvoveku se doporučuje zvýšená pozornost při prevenci, monitorování a léčbě infekce. V sezóně se doporučuje průběžná profylaktická léčba, která zabrání infekcím respiračním syncytiálním virem (RSV). Pokud to bude možné, harmonogram vakcinace je třeba upravit tak, aby umožnil podávání kortikosteroidů před infuzí onasemnogenu abeparvoveku a po ní (viz bod
4.5
).
Ošetřující lékař si musí být vědom rizika adrenální insuficience, pokud se léčba kortikosteroidy prodlouží nebo se zvýší podávaná dávka.
Riziko tumorogenity v důsledku integrace vektorů
Existuje teoretické riziko tumorogenity v důsledku integrace vektorové DNA AAV do genomu.
Onasemnogen abeparvovek je složen z nereplikujícího se vektoru AAV9, jehož DNA přetrvává převážně v epizomální formě. Vzácné případy náhodné integrace vektorů do lidské DNA jsou s rekombinantním AAV možné. Klinický význam jednotlivých případů integrace není znám, ale uznává se, že jednotlivé případy integrace mohou potenciálně přispívat k riziku tumorogenity.
Dosud nebyly hlášeny žádné případy malignit spojených s léčbou onasemnogenem abeparvovekem. V případě nádoru má být kontaktován držitel rozhodnutí o registraci s žádostí o pokyny k odběru vzorků pacientů pro testování.
Vylučování virového vektoru
Dochází k dočasnému vylučování onasemnogenu abeparvoveku, primárně v tělesných výměšcích. Pečovatelé a rodiny pacientů je třeba následujícím způsobem poučit o správném zacházení se stolicí pacienta.
při přímém kontaktu s tělesnými výměšky pacienta je třeba dodržovat správnou hygienu rukou, a to nejméně po dobu 1 měsíce po léčbě onasemnogenem abeparvovekem.
jednorázové pleny lze uzavřít do dvou plastových sáčků a vyhodit do komunálního odpadu (viz bod
5.2
).
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Zolgensma nemají darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky k transplantaci.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 4,6 mg sodíku v jednom mililitru, což odpovídá 0,23 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Jedna 5,5ml injekční lahvička obsahuje 25,3 mg sodíku a jedna 8,3ml injekční lahvička obsahuje 38,2 mg sodíku.
