ZEPOSIA 0,23MG+0,46MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, modulátory sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru, ATC kód: L04AE02 Mechanismus účinku Ozanimod je silný modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P), který se s vysokou afinitou váže na receptory 1 a 5 pro sfingosin-1-fosfát.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ozanimod vykazuje minimální nebo žádnou aktivitu vůči S1P 2 , S1P 3 a S1P 4 . V podmínkách in vitro vykazovaly ozanimod a jeho hlavní aktivní metabolity podobnou aktivitu a selektivitu vůči S1P 1 a S1P 5 . Mechanismus terapeutického účinku ozanimodu u pacientů s MS a UC není známý, ale může zahrnovat pokles migrace lymfocytů do centrální nervové soustavy (central nervous system, CNS) a střev. Ozanimodem indukované snížení počtu lymfocytů v periferním krevním oběhu má diferencující účinky na subpopulace leukocytů, dochází k výraznějšímu poklesu počtu buněk podílejících se na adaptivní imunitní odpovědi. Na buňky podílející se na vrozené imunitní odpovědi, které přispívají k tzv. imunitnímu dozoru (immunosurveillance), má ozanimod jen minimální vliv. Ozanimod se u člověka extenzivně metabolizuje za tvorby mnoha cirkulujícících aktivních metabolitů včetně dvou hlavních metabolitů (viz bod 5.2 ). Přibližně 94 % expozice cirkulujícího celkového množství léčivých látek představuje u člověka ozanimod (6 %) a jeho dva hlavní metabolity CC112273 (73 %) a CC1084037 (15 %) (viz bod 5.2 ). Farmakodynamické účinky Pokles počtu lymfocytů v periferní krvi V aktivně kontrolovaných klinických studiích MS a placebem kontrolovaných klinických studiích UC průměrný počet lymfocytů poklesl za 3 měsíce na přibližně 45 % výchozí hodnoty (přibližný průměrný počet lymfocytů v krvi 0,8 x 10 9 /l) a během léčby ozanimodem zůstal stabilní. Po ukončení léčby ozanimodem v dávce 0,92 mg byl medián doby do návratu počtu lymfocytů v periferní krvi do normálního rozmezí přibližně 30 dní, přičemž u zhruba 80 % až 90 % pacientů se hodnota vrátila k normálu během 3 měsíců (viz body 4.4 a 4.8 ). Snížení hladiny fekálního kalprotektinu (FCP) U pacientů s UC vedla léčba ozanimodem v indukčním období k poklesu hladiny zánětlivého markeru fekálního kalprotektinu (faecal calprotectin, FCP). Tato snížená hodnota byla zachována i během udržovacího období. Srdeční frekvence a rytmus Ozanimod může při úvodním podání způsobit přechodný pokles srdeční frekvence (viz body 4.4 a 4.8). Tento negativní chronotropní účinek souvisí mechanicky s aktivací s G-proteinem spojených dovnitř směřujících draslíkových kanálků (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) prostřednictvím stimulace receptoru S1P 1 ozanimodem a jeho aktivními metabolity, což vede k buněčné hyperpolarizaci a snížené excitabilitě s maximálním účinkem na srdeční frekvenci zaznamenaným do 5 hodin od podání. Kvůli jeho funkčnímu antagonismu na S1P 1 receptorech režim zvyšování dávky ozanimodu 0,23 mg následované 0,46 mg a 0,92 mg postupně desenzibilizuje GIRK kanály, dokud není dosaženo udržovací dávky. Po období zvyšování dávky se s pokračující léčbou ozanimodem srdeční frekvence navrátí k výchozí hodnotě. Potenciál k prodloužení QT intervalu V randomizované, pozitivně a placebem kontrolované podrobné QT studii se zdravými subjekty, za použití 14denního režimu zvyšování dávky s 0,23 mg denně po dobu 4 dní, 0,46 mg denně po dobu 3 dní, 0,92 mg denně po dobu 3 dní a 1,84 mg denně po dobu 4 dní, nebyl pozorován žádný důkaz prodloužení QTc, což bylo prokázáno pomocí horní hranice 95% jednostranného intervalu spolehlivosti (confidence interval, CI), která byla nižší než 10 ms. Analýza koncentrace-QTc u ozanimodu a hlavních aktivních metabolitů CC112273 a CC1084037 za použití údajů z jiné studie fáze 1 prokázala horní hranici 95% CI pro QTc odvozený z modelu (korigovaný na placebo a výchozí hodnotu) pod 10 ms při maximální dosažené koncentraci s dávkami ozanimodu ≥ 0,92 mg jednou denně. Klinická účinnost a bezpečnost Roztroušená skleróza Ozanimod byl hodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě matoucích, aktivně kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3 s paralelními skupinami, s podobným designem a cílovými parametry, u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRMS). Studie 1 – SUNBEAM, byla studie trvající 1 rok, přičemž pacienti pokračovali v přidělené léčbě po uplynutí 12 měsíců až do chvíle, kdy studii dokončil poslední pacient. Studie 2 – RADIANCE, byla studie trvající 2 roky. Ozanimod byl podáván v dávkách 0,92 mg a 0,46 mg perorálně jednou denně, přičemž po úvodní dávce 0,23 mg 1.-4. den následovalo zvyšování dávky na dávku 0,46 mg 5.-7. den a od 8. dne dále byla podávána přidělená dávka. Dávka aktivního komparátoru IFN β-1a byla 30 mikrogramů a byla podávána intramuskulárně jednou týdně. Obě studie zahrnovaly pacienty s aktivním onemocněním, definovaným výskytem alespoň jednoho relapsu v uplynulém roce nebo alespoň jednoho relapsu v uplynulých dvou letech, s průkazem alespoň jedné gadolinium vychytávající (GdE) léze v uplynulém roce a kteří měli skóre Kurtzkeho škály postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS) v rozmezí 0 až 5,0. Neurologická vyšetření byla provedena na začátku studie, poté každé 3 měsíce a v době očekávaného relapsu. Vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging, MRI) bylo provedeno na počátku studií (studie 1 a 2), po 6 měsících (SUNBEAM), po 1 roce (studie 1 a 2), a po 2 letech (RADIANCE). Primární cílový parameter studií SUNBEAM i RADIANCE byl anualizovaný výskyt relapsů (annualised relapse rate, ARR) v průběhu léčebného období (minimálně 12 měsíců) pro studii SUNBEAM a 24 měsíců pro studii RADIANCE. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly: 1) počet nových nebo zvětšujících se hyperintenzních T2 lézí podle MRI v průběhu 12 a 24 měsíců; 2) počet T1 Gd vychytávajících lézí podle MRI ve 12 a 24 měsících; a 3) čas do potvrzené progrese invalidity, definované jako minimálně 1bodový nárůst skóre EDSS oproti výchozí hodnotě, přetrvávající alespoň 12 týdnů. Potvrzená progrese invalidity byla prospektivně hodnocena v souhrnné analýze studií 1 a 2. Ve studii SUNBEAM bylo 1 346 pacientů randomizováno k podávání ozanimodu v dávce 0,92 mg (n = 447), ozanimodu v dávce 0,46 mg (n = 451) nebo IFN β-1a i.m. (n = 448); 94 % pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg, 94 % pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,46 mg a 92 % pacientů léčených IFN β-1a i.m. studii dokončilo. Ve studii RADIANCE bylo 1 313 pacientů randomizováno k podávání ozanimodu v dávce 0,92 mg (n = 433), ozanimodu v dávce 0,46 mg (n = 439) nebo IFN β-1a i.m. (n = 441); 90 % pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg, 85 % pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,46 mg a 85 % pacientů léčených IFN β-1a i.m. studii dokončilo. Průměrný věk pacientů, kteří se těchto 2 studií zúčastnili, byl 35,5 let (rozmezí 18–55), pacientů ženského pohlaví bylo 67 % a průměrná doba od prvního nástupu příznaků MS byla 6,7 let. Medián skóre EDSS na začátku studie byl 2,5; přibližně jedna třetina pacientů byla předtím léčena léčivy modifikujícími průběh onemocnění (disease-modifying therapy, DMT), především interferonem nebo glatiramer-acetátem. Na počátku studie byl průměrný počet relapsů v předchozím roce 1,3 a 45 % pacientů mělo jednu nebo více T1 Gd vychytávajících lézí (průměr 1,7). Výsledky studií SUNBEAM a RADIANCE jsou znázorněny v tabulce 3. Účinnost byla prokázána u ozanimodu v dávce 0,92 mg, přičemž pozorovaný vliv dávky na cílové parametry je uveden v tabulce 3. Prokázání účinnosti dávky 0,46 mg bylo méně výrazné, protože při této dávce se neprokázal významný účinek na primární cílový parametr ve studii RADIANCE, když se zvažovala preferovaná strategie negativního binomického modelu. Tabulka 3: Klíčové klinické a MRI cílové parametry u pacientů s RMS ze studie 1 - SUNBEAM a studie 2 - RADIANCE Cílové parametry SUNBEAM(≥ 1 rok)* RADIANCE(2 roky) Ozanimod 0,92 mg(n = 447)% IFN β-1a i.m.30 µg(n = 448)% Ozanimod 0,92 mg(n = 433)% IFN β-1a i.m.30 µg(n = 441)% Klinické cílové parametry Anualizovaný výskyt relapsů (primární cílový parametr) relativní pokles 0,181 0,350 0,172 0,276 48 % (p < 0,0001) 38 % (p < 0,0001) Podíl pacientů bez relapsu** 78 %(p = 0,0002) 1 66 % 76 %(p = 0,0012) 1 64 % Podíl pacientů s potvrzenou 3měsíční progresí invalidity (CDP)† 2 Poměr rizik (95% CI)Podíl pacientů s potvrzenou6měsíční CDP †2# Poměr rizik (95% CI) 7,6 % ozanimod vs. 7,8 % IFN β-1a i.m.0,95 (0,679; 1,330)5,8 % ozanimod vs. 4,0 % IFN β-1a i.m.1,413 (0,922; 2,165) Cílové parametry MRI Průměrný počet nových nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí při MRI 3 Relativní pokles 1,465 2,836 1,835 3,183 48 % (p < 0,0001) 42 % (p < 0,0001) Průměrný počet T1 Gd vychytávajících lézí 4 Relativní pokles 0,160 0,433 0,176 0,373 63 % (p < 0,0001) 53 % (p = 0,0006) *Průměrná doba trvání byla 13,6 měsíce **Nominální p-hodnota pro cílové parametry nezahrnuté do hierarchického testování a neupravené pro multiplicitu † Progrese invalidity definovaná jako 1bodové zvýšení skóre EDSS potvrzené za 3 měsíce nebo za 6 měsíců # V post hoc analýze 6měsíční CDP, která zahrnovala údaje z nezaslepeného prodloužení (Studie 3), bylo zjištěno, že poměr rizik (95% CI) je 1,040 (0,730; 1,482).) 1 Log rank test 2 Prospektivně plánovaná souhrnná analýza studií 1 a 2 3 Za 12 měsíců pro Studii 1 a za 24 měsíců pro Studii 2 4 Ve 12 měsících pro Studii 1 a ve 24 měsících pro Studii 2 Ve studiích SUNBEAM a RADIANCE měla léčba ozanimodem v dávce 0,92 mg za následek pokles průměrné procentuální změny normalizovaného objemu mozku oproti výchozí hodnotě v porovnání s IFN beta-1a i.m. (-0,41 % versus -0,61 %; respektive -0,71 % versus -0,94 %; nominální p-hodnota pro obě studie < 0,0001). Do studií byli zařazeni DMT naivní a dříve léčení pacienti s aktivním onemocněním, jak je definováno klinickými znaky nebo zobrazovacími metodami. Post hoc analýzy populací pacientů s rozdílnými výchozími úrovněmi aktivity onemocnění, včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění, ukázaly, že účinnost ozanimodu v klinických a zobrazovacích cílových parametrech byla konzistentní s celkovou populací. Dlouhodobé údaje Pacienti s RRMS, kteří dokončili studie SUNBEAM, RADIANCE, prodlouženou studii fáze 2 nebo PK/PD studii fáze 1, mohli vstoupit do otevřeného prodloužení (Studie 3 - DAYBREAK) a užívali ozanimod v dávce 0,92 mg jednou denně, aby bylo možné vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost ozanimodu. Celkem 2 494 pacientů bylo ve studii DAYBREAK léčeno ozanimodem v dávce 0,92 mg jednou denně (736 pacientů přešlo z dávky interferonu beta-1a i.m. 30 µg jednou týdně, 877 pacientů přešlo z dávky ozanimodu 0,46 mg jednou denně a 881 pacientů pokračovalo s dávkou ozanimodu 0,92 mg jednou denně), přičemž medián doby léčby byl 68 měsíců až maximálně 81 měsíců. Upravený ARR pro všechny pacienty v průběhu léčebného období byl 0,098 (95% CI: 0,082; 0,117), přičemž 69,1 % pacientů zůstalo bez relapsu. Pacienti, kteří pokračovali s dávkou ozanimodu 0,92 mg do studie DAYBREAK, vykazovali ARR 0,090 (95% CI: 0,073; 0,111). Během studie došlo u celkem 379 (15,2 %) pacientů k potvrzené 6měsíční progresi invalidity. Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost ozanimodu byly hodnoceny ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (TRUENORTH-I [indukční období] a TRUENORTH-M [udržovací období]) u dospělých pacientů ve věku do 75 let se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. Do studie TRUENORTH-I byli zařazeni pacienti, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání ozanimodu v dávce 0,92 mg nebo placeba. Po 10týdenním indukčním období (TRUENORTH-I) následovalo 42týdenní, randomizované, vyřazovací období udržení léčby (TRUENORTH-M); léčba trvala celkem 52 týdnů. Ozanimod byl při UC podáván v monoterapii (tj. bez souběžného použití biologické léčby a nekortikoidních imunosupresiv). O pacientech s UC ve věku ≥ 65 let je k dispozici omezené množství údajů. Studie zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou definovanou ve výchozím stavu (0. týden) jako hodnota 6 až 12 na skóre Mayo, včetně endoskopického podskóre Mayo v hodnotě ≥ 2. Studie TRUENORTH-I (indukční studie) Ve studii TRUENORTH-I byli pacienti randomizováni buď k podávání ozanimodu v dávce 0,92 mg užívaného perorálně jednou denně (n = 429) nebo placeba (n = 216) s počáteční titrací dávky (viz bod 4.2 ). Pacientům byly před indukčním obdobím a v jeho průběhu ve stabilní dávce souběžně podávány aminosalicyláty (např. mesalazin 71 %, sulfasalazin 13 %) a/nebo perorálně podávané kortikoidy (33 %). U 30 % pacientů došlo k nedostatečné odpovědi, ztrátě odpovědi na léčbu nebo intoleranci blokátorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Z této skupiny pacientů léčených dříve biologickou léčbou byly 63 % podávány alespoň dvě nebo více biologických látek včetně blokátorů TNF; 36 % pacientů vůbec neodpovědělo na léčbu ani jedním blokátorem TNF; 65 % přestalo odpovídat na léčbu blokátorem TNF; 47 % byl podáván blokátor integrinového receptoru (např. vedolizumab). U 41 % pacientů byla zaznamenána intolerance imunomodulátorů a/nebo na ně tito pacienti neodpovídali. Ve výchozím stavu měl medián skóre Mayo u těchto pacientů hodnotu 9, přičemž u 65 % pacientů byla tato hodnota nižší nebo rovna 9 a u 35 % vyšší než 9. Primárním cílovým parametrem byla klinická remise v 10. týdnu a klíčovými sekundárními cílovými parametry v 10. týdnu byly klinická odpověď, zlepšení endoskopického nálezu a hojení sliznice. Klinické remise, klinické odpovědi, zlepšení endoskopického nálezu a hojení sliznice dosáhl v 10. týdnu významně vyšší podíl pacientů léčených ozanimodem než pacientů užívajících placebo, jak to ukazuje tabulka 4. Tabulka 4: Podíl pacientů, kteří v indukčním období studie TRUENORTH-I dosáhli cílových parametrů účinnosti (10. týden) Ozanimod 0,92 mg(n = 429) Placebo (n = 216) Rozdíl v léčbě%a (95% CI) n % n % Klinická remise b 79 18 % 13 6 % 12 %(7,5; 17,2) f Bez předchozí expozice blokátoru TNF 66/299 22 % 10/151 7 % Předchozí expozice blokátoru TNF 13/130 10 % 3/65 5 % Klinická odpověď c 205 48 % 56 26 % 22 %(14,4; 29,3) f Bez předchozí expozice blokátoru TNF 157/299 53 % 44/151 29 % Předchozí expozice blokátoru TNF 48/130 37 % 12/65 19 % Zlepšení endoskopického nálezu d 117 27 % 25 12 % 16 %(9,7; 21,7) f Bez předchozí expozice blokátoru TNF 97/299 32 % 18/151 12 % Předchozí expozice blokátoru TNF 20/130 15 % 7/65 11 % Hojení sliznice e 54 13 % 8 4 % 9 %(4,9; 12,9) g Bez předchozí expozice blokátoru TNF 47/299 16 % 6/151 4 % Předchozí expozice blokátoru TNF 7/130 5 % 2/65 3 % CI = interval spolehlivosti, TNF = tumor nekrotizující faktor. a Rozdíl v léčbě (upravený vzhledem ke stratifikačním faktorům předchozí expozice blokátorům TNF a podávání kortikoidů ve výchozím stavu). b Klinická remise je definována jako podskóre rektálního krvácení (rectal bleeding subscore, RBS) = 0, podskóre frekvence stolice (stool frequency subscore, SFS) ≤ 1 (a pokles o ≥ 1 bod ve srovnání s výchozí hodnotou SFS) a endoskopické podskóre ≤ 1 bez křehkosti. c Klinická odpověď je definována jako snížení hodnoty na 9bodovém skóre Mayo od výchozího stavu o ≥ 2 body a ≥ 35 %, a snížení hodnoty RBS od výchozího stavu o ≥ 1 bod nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1 bod. d Zlepšení endoskopického nálezu je definováno jako hodnota endoskopického skóre Mayo ≤ 1 bez křehkosti. e Hojení sliznice je definováno jako hodnota endoskopického skóre Mayo ≤ 1 bod bez křehkosti a současně histologická remise (Geboesovo skóre < 2,0, což naznačuje úplnou absenci neutrofilů v epiteliálních kryptách nebo lamina propria, žádné zvýšení počtu eozinofilů a žádnou destrukci krypt, eroze, ulcerace nebo granulační tkáň). f p < 0,0001. g p < 0,001. Podskóre rektálního krvácení (rectal bleeding subscore, RBS) a podskóre frekvence stolice (stool frequency subscore, SFS) Snížení hodnot podskóre rektálního krvácení a podskóre frekvence stolice bylo u pacientů léčených ozanimodem pozorováno již ve 2. týdnu (tj. 1 týden po dokončení nezbytné 7denní titrace dávky). Při podávání 0,92 mg ozanimodu dosáhl oproti podávání placeba nominálně významně vyšší podíl subjektů symptomatické remise definované jako RBS = 0, SFS ≤ 1a pokles z výchozí hodnoty ≥ 1 v 5. týdnu (27 % vs. 15 %) a v 10. týdnu indukčního období (37,5 % vs. 18,5 %). Pacienti, u kterých došlo ke snížení SFS a/nebo RBS alespoň o 1 bod oproti výchozí hodnotě, ale nedosáhli klinické odpovědi nebo klinické remise v 10. týdnu studie TRUENORTH-I, vykazovali zvýšenou míru symptomatické remise po dalších 5 týdnech léčby ozanimodem, 21 % (26/126). Míra symptomatické remise u těchto pacientů se dále zvyšovala během dalších 46 týdnů léčby, 50 % (41/82). Studie TRUENORTH-M (udržovací studie) Aby mohli být pacienti v udržovací studii (TRUENORTH-M) randomizováni k léčbě, museli užívat ozanimod v dávce 0,92 mg a v 10. týdnu indukčního období vykazovat klinickou odpověď. Pacienti mohli být převedeni buď ze studie TRUENORTH-I nebo ze skupiny, jíž byl ozanimod v dávce 0,92 mg podáván nezaslepeně. Pacienti byli znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem (1 : 1) k užívání ozanimodu v dávce 0,92 mg (n = 230) nebo placeba (n = 227) po dobu 42 týdnů. Studie trvala celkem 52 týdnů, což zahrnuje jak indukční, tak udržovací období. Hodnocení účinnosti bylo provedeno v 52. týdnu. Bylo nutné, aby souběžné podávání aminosalicylátů zůstalo nezměněné do 52. týdne. Pacienti, kterým byly souběžně podávány kortikoidy, měli při vstupu do udržovacího období jejich dávku snížit. Při vstupu do studie bylo 35 % pacientů v klinické remisi, 29 % pacientům byly podávány kortikoidy a 31 % pacientů bylo v předchozí době léčeno blokátory TNF. Jak ukazuje tabulka 5, primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v 52. týdnu. Klíčovými sekundárními cílovými parametry v 52. týdnu byly podíl pacientů s klinickou odpovědí, zlepšením endoskopického nálezu, udržením klinické remise v 52. týdnu v poskupině pacientů v remisi v 10. týdnu, klinickou remisí bez kortikoidů, hojením sliznice a setrvalou klinickou remisí. Tabulka 5: Podíl pacientů, kteří v udržovacím období studie TRUENORTH-M dosáhli cílových parametrů účinnosti (52. týden) Ozanimod 0,92 mg(n = 230) Placebo (n = 227) Rozdíl v léčbě%a (95% CI) n % n % Klinická remise b 85 37 % 42 19 % 19 %(10,8; 26,4) i Bez předchozí expozice blokátoru TNF 63/154 41 % 35/158 22 % Předchozí expozice blokátoru TNF 22/76 29 % 7/69 10 % Klinická odpověď c 138 60 % 93 41 % 19 %(10,4; 28,0) i Bez předchozí expozice blokátoru TNF 96/154 62 % 76/158 48 % Předchozí expozice blokátoru TNF 42/76 55 % 17/69 25 % Zlepšení endoskopického nálezu d 105 46 % 60 26 % 19 %(11,0; 27,7) j Bez předchozí expozice blokátoru TNF 77/154 50 % 48/158 30 % Předchozí expozice blokátoru TNF 28/76 37 % 12/69 17 % Udržení klinické remise v 52. týdnu v podskupině pacientů s remisív 10. týdnu e 41/79 52 % 22/75 29 % 24 %(9,1; 38,6) k Bez předchozí expozice blokátoru TNF 37/64 58 % 19/58 33 % Předchozí expozice blokátoru TNF 4/15 27 % 3/17 18 % Klinická remise bez kortikoidů f 73 32 % 38 17 % 15 %(7,8; 22,6) j Bez předchozí expozice blokátoru TNF 55/154 36 % 31/158 20 % Předchozí expozice blokátoru TNF 18/76 24 % 7/69 10 % Hojení sliznice g 68 30 % 32 14 % 16 %(8,2; 22,9) j Bez předchozí expozice blokátoru TNF 51/154 33 % 28/158 18 % Předchozí expozice blokátoru TNF 17/76 22 % 4/69 6 % Setrvalá klinická remise h 41 18 % 22 10 % 8 %(2,8; 13,6) l Bez předchozí expozice blokátoru TNF 37/154 24 % 19/158 12 % Předchozí expozice blokátoru TNF 4/76 5 % 3/69 4 % CI = interval spolehlivosti, TNF = tumor nekrotizující faktor. a Rozdíl v léčbě (upravený vzhledem ke stratifikačním faktorům klinické remise a souběžného podávání kortikoidů v 10. týdnu). b Klinická remise je definována jako hodnota RBS = 0 bodů a hodnota SFS ≤ 1 bod (a pokles o ≥ 1 bod ve srovnání s výchozí hodnotou SFS) a endoskopické podskóre ≤ 1 bod bez křehkosti. c Klinická odpověď je definována jako snížení hodnoty na 9bodovém skóre Mayo od výchozího stavu o ≥ 2 body a ≥ 35 %, a snížení hodnoty RBS od výchozího stavu o ≥ 1 bod nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1 bod. d Zlepšení endoskopického nálezu je definováno jako hodnota endoskopického podskóre ≤ 1 bod bez křehkosti. e Udržení remise je definováno jako klinická remise v 52. týdnu v podskupině pacientů s klinickou remisí v 10. týdnu. f Remise bez kortikoidů je definována jako klinická remise v 52. týdnu, kdy pacientovi po dobu ≥ 12 týdnů kortikoidy nebyly podávány. g Hojení sliznice je definováno jako hodnota endoskopického skóre Mayo ≤ 1 bez křehkosti a současně histologická remise (Geboesovo skóre < 2,0, což naznačuje úplnou absenci neutrofilů v epiteliálních kryptách nebo lamina propria, žádné zvýšení počtu eozinofilů a žádnou destrukci krypt, eroze, ulcerace nebo granulační tkáň). h Setrvalá klinická remise je definována jako klinická remise v 10. týdnu a v 52. týdnu u všech subjektů, které vstoupily do udržovacího období. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Hojení sliznic bez steroidů a symptomatická remise bez steroidů (2složková) Významně vyšší podíl pacientů kontinuálně léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg oproti pacientům znovu randomizovaným do skupiny užívající placebo dosáhl v 52. týdnu symptomatické remise bez kortikoidů (nejméně 12 týdnů) (42,2 % pacientů užívajících ozanimod vs. 30,4 % užívajících placebo) a zlepšení endoskopického nálezu bez kortikoidů (nejméně 12 týdnů) (40,0 % pacientů užívajících ozanimod vs. 23,3 % užívajících placebo). Histologická remise v 10. a 52. týdnu Histologická remise (definovaná jako Geboesovo skóre < 2,0 body) byla hodnocena v 10. týdnu studie TRUENORTH-I a v 52. týdnu studie TRUENORTH-M. V 10. týdnu dosáhl histologické remise významně vyšší podíl pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg (18 %), než tomu bylo u pacientů užívajících placebo (7 %). V 52. týdnu bylo udržení tohoto účinku pozorováno u významně vyššího podílu pacientů v histologické remisi léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg (34 %), než tomu bylo u pacientů v histologické remisi užívajících placebo (16 %). Dlouhodobé údaje Pacienti, kteří na konci indukčního období nedosáhli klinické odpovědi, přestali odpovídat na léčbu v udržovacím období nebo dokončili studii TRUENORTH, byli způsobilí ke vstupu do nezaslepeného prodloužení studie (open label extension, OLE) a užívali ozanimod v dávce 1 mg jednou denně, aby bylo možné vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost ozanimodu. Do studie OLE bylo zařazeno celkem 878 subjektů, 877 subjektů podstoupilo léčbu a 284 (32,3 %) subjektů dokončilo léčbu ve studii OLE (238. týden), přičemž medián délky léčby byl 35 měsíců až maximálně 89 měsíců. U pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi při vstupu do studie OLE, byly klinické výsledky pozorované ve 46. týdnu obvykle udržovány až do 238. týdne. U subjekttů, kteří dokončili příslušné návštěvy, dosáhlo 73 % pacientů klinické remise ve 46. týdnu a 67 % ji udrželo do 238. týdne, 96 % dosáhlo klinické odpovědi ve 46. týdnu a 93 % ji udrželo do 238. týdne. Histologická remise a hojení sliznice vykazovaly postupný nárůst z 41 % a 34 % ve 46. týdnu na 66 % a 57 % ve 238. týdnu (v daném pořadí). V tomto prodloužení studie nebyly u pacientů s ulcerózní kolitidou zjištěny žádné nové znepokojující skutečnosti týkající se bezpečnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ozanimodem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s MS a UC (viz bod 4.2 ).