Zeposia 0,23 mg/0,46 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, modulátory receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P), ATC kód: L04AE02 Mechanizmus účinku Ozanimod je silný modulátor receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P), ktorý sa s vysokou afinitou viaže na receptory 1 a 5 sfingozín-1-fosfátu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ozanimod má minimálny alebo nemá žiaden účinok na S1P 2 , S1P 3 a S1P 4 . In vitro sa pri ozanimode a jeho hlavných aktívnych metabolitoch preukázala podobná aktivita a selektivita proti S1P 1 a S1P 5 . Mechanizmus akým ozanimod uplatňuje terapeutický účinok pri MS a UC nie je známy, ale môže zahŕňať zníženie migrácie lymfocytov do centrálneho nervového systému (CNS) a čreva. Zníženie lymfocytov v periférnej cirkulácii vyvolané ozanimodom má diferenciálne účinky na subpopulácie leukocytov, s väčšími poklesmi v bunkách podieľajúcich sa na adaptívnej imunitnej odpovedi. Ozanimod má minimálny vplyv na bunky podieľajúce sa na prirodzenej imunitnej odpovedi, ktoré prispievajú k imunitnému dohľadu. Ozanimod sa u ľudí extenzívne metabolizuje a tvorí množstvo cirkulujúcich aktívnych metabolitov vrátane dvoch hlavných metabolitov (pozri časť 5.2 ). Približne 94 % celkovej expozície cirkulujúcich účinných látok je u ľudí tvorené ozanimodom (6 %) a dvoma hlavnými metabolitmi CC112273 (73 %) a CC1084037 (15 %) (pozri časť 5.2 ). Farmakodynamické účinky Zníženie počtu lymfocytov v periférnej krvi V aktívne kontrolovaných klinických štúdiách MS a placebom kontrolovaných štúdiách s UC klesol do 3 mesiacov priemerný počet lymfocytov približne na 45 % východiskovej hodnoty (približný priemerný počet lymfocytov v krvi 0,8 x 10 9 /l) a zostal stabilný počas liečby ozanimodom. Po ukončení liečby ozanimodom 0,92 mg bol medián času do úpravy počtu lymfocytov v periférnej krvi do normálneho rozmedzia približne 30 dní, pričom u približne 80 % až 90 % pacientov došlo k úprave v priebehu 3 mesiacov (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Zníženie hladiny fekálneho kalprotektínu (faecal calprotectin, FCP) U pacientov s UC viedla liečba ozanimodom počas indukčnej fázy k poklesu hladiny zápalového markera, fekálneho kalprotektínu (FCP), ktorá sa následne počas udržiavacej fázy udržiavala. Srdcová frekvencia a rytmus Ozanimod môže pri úvodnom podaní spôsobiť prechodné zníženie HR (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Tento negatívny chronotropný účinok mechanicky súvisí s aktiváciou draslíkových kanálov nasmerovaných dovnútra, spojených s G-proteínom (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) stimuláciou S1P 1 receptorov ozanimodom a jeho aktívnymi metabolitmi, čo vedie k bunkovej hyperpolarizácii a zníženej dráždivosti, pričom najvyšší účinok na HR sa pozoruje v priebehu 5 hodín po dávke. V dôsledku jeho funkčného antagonizmu na S1P 1 receptoroch, režim eskalácie dávky ozanimodu 0,23 mg, nasledované dávkami 0,46 mg a 0,92 mg postupne znižuje citlivosť GIRK kanálov až do času, keď sa dosiahne udržiavacia dávka. Po období eskalácie dávky, pri pokračujúcom podávaní ozanimodu sa HR vracia k východiskovej hodnote. Potenciál predĺženia QT intervalu V randomizovanej, pozitívne a placebom kontrolovanej, podrobnej štúdii QT s použitím 14-dňového režimu eskalácie dávky 0,23 mg denne počas 4 dní, 0,46 mg denne počas 3 dní, 0,92 mg denne počas 3 dní a 1,84 mg denne počas 4 dní, neboli u zdravých osôb žiadne dôkazy predĺženia QTc, ktorý bol pod 10 ms, čo bolo preukázané hornou hranicou 95 % jednostranného intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI). Analýza vzťahu koncentrácie ozanimodu a jeho aktívnych metabolitov CC112273 a CC1084037 a QTc, s použitím údajov z inej štúdie fázy 1 ukázala, že horná hranica 95 % CI pre modelovo odvodené QTc pod 10 ms pri maximálnych koncentráciách (korigované pre placebo a východiskovú hodnotu) sa dosiahla pri dávkach ozanimodu ≥ 0,92 mg jedenkrát denne. Klinická účinnosť a bezpečnosť Skleróza multiplex Ozanimod bol hodnotený v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito simulovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 v paralelných skupinách, s podobným dizajnom a koncovými ukazovateľmi, u pacientov s relabujúcou-remitujúcou MS (RRMS). Štúdia 1 – SUNBEAM bola 1-ročná štúdia s pacientmi, ktorí pokračovali na pridelenej liečbe najmenej 12 mesiacov, až kým posledný zaradený pacient nedokončil štúdiu. Štúdia 2 RADIANCE bola 2-ročná štúdia. Dávky ozanimodu boli 0,92 mg a 0,46 mg podávané perorálne jedenkrát denne, so začiatočnou dávkou 0,23 mg počas 1. – 4. dňa, nasledovanou eskaláciou dávky na 0,46 mg počas 5. – 7. dňa a po 8. dni sa pokračovalo pridelenou dávkou. Dávka aktívneho komparátora IFN β-1a bola 30 µg a podávala sa intramuskulárne jedenkrát týždenne. Obe štúdie zahŕňali pacientov s aktívnym ochorením definovaným prítomnosťou najmenej jedného relapsu v predchádzajúcom roku alebo jedného relapsu v predchádzajúcich dvoch rokoch a aspoň dôkazom lézie vychytávajúcej gadolínium (gadolinium-enhancing, GdE) v predchádzajúcom roku a ich skóre rozšírenej škály stavu postihnutia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) bolo od 0 do 5,0. Neurologické hodnotenia sa uskutočňovali na začiatku štúdie, každé 3 mesiace a v čase podozrenia na relaps. MRI sa uskutočňovalo na začiatku štúdie (štúdie 1 a 2), v 6. mesiaci (SUNBEAM), v 1. roku (štúdie 1 a 2) a v 2. roku (RADIANCE). Primárny cieľ aj v SUNBEAM aj v RADIANCE bola anualizovaná miera výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) počas obdobia liečby (najmenej 12 mesiacov) v SUNBEAM a 24 mesiacov v RADIANCE. Kľúčové sekundárne cieľové parametre zahŕňali: 1) počet nových alebo zväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na MRI počas 12 a 24 mesiacov; 2) počet T1 GdE lézií na MRI v 12. mesiaci a 24. mesiaci a 3) čas do potvrdenia progresie postihnutia, ktorá je definovaná ako vzostup od východiskovej hodnoty EDSS najmenej o 1 bod, pretrvávajúci 12 týždňov. Potvrdená progresia postihnutia sa prospektívne hodnotila v súhrnnej analýze štúdie 1 a štúdie 2. V SUNBEAM bolo randomizovaných 1 346 pacientov na užívanie ozanimodu 0,92 mg (n = 447), ozanimodu 0,46 mg (n = 451) alebo IFN β-1a i.m. (n = 448); štúdiu dokončilo 94 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg, 94 % pacientov liečených ozanimodom 0,46 mg a 92 % pacientov liečených IFN β-1a i.m. V RADIANCE bolo randomizovaných 1 313 pacientov na užívanie ozanimodu 0,92 mg (n = 433), ozanimodu 0,46 mg (n = 439) alebo IFN β-1a i.m. (n = 441); štúdiu dokončilo 90 % pacientov liečených ozanimodom 0,92 mg, 85 % pacientov liečených ozanimodom 0,46 mg a 85 % pacientov liečených IFN β-1a i.m. Priemerný vek pacientov zaradených do 2 štúdií bol 35,5 roka (rozsah 18 – 55), 67 % boli ženy, priemerný čas od vznikov príznakov MS bol 6,7 roka. Medián skóre EDSS na začiatku štúdie bol 2,5; približne jedna tretina pacientov bola liečená liečbou modifikujúcou ochorenie (disease-modifying therapy, DMT), prevažne interferónom alebo glatirameracetátom. Na začiatku štúdie bol priemerný počet relapsov v predchádzajúcom roku 1,3 a 45 % pacientov malo jednu alebo viac T1 Gd-vychytávajúcich lézií (priemer 1,7). Výsledky SUNBEAM a RADIANCE sú uvedené v tabuľke 3. Účinnosť sa preukázala u ozanimodu 0,92 mg, pričom účinok dávky pozorovaný pre študijné koncové ukazovatele je uvedený v tabuľke 3. Preukázanie účinnosti 0,46 mg bolo menej výrazné, keďže pri tejto dávke sa v RADIANCE nepreukázal významný účinok na primárny cieľový ukazovateľ, ak sa do úvahy zobrala uprednostňovaná stratégia negatívneho binominálneho modelu. Tabuľka 3: Kľúčové klinické a MRI koncové ukazovatele u RMS pacientov zo štúdie 1 – SUNBEAM a štúdie 2 – RADIANCE Koncové ukazovatele SUNBEAM(≥ 1 rok) * RADIANCE(2 roky) Ozanimod0,92 mg(n = 447)% IFN β-1a i.m.30 μg(n = 448)% Ozanimod0,92 mg(n = 433)% IFN β-1a i.m.30 μg(n = 441)% Klinické koncové ukazovatele Anualizovaná miera výskytu relapsov (Primárny koncový ukazovateľ)Relatívne zníženie 0,181 0,350 0,172 0,276 48 % (p < 0,0001) 38 % (p < 0,0001) Podiel pacientov bez relapsov** 78 %(p = 0,0002) 1 66 % 76 %(p = 0,0012) 1 64 % Podiel pacientovs 3-mesačnou potvrdenou progresiou postihnutia (CDP) †2 Miera rizika (95 % CI)Podiel pacientov so6-mesačnou CDP †2# Miera rizika (95 % Cl) 7,6 % ozanimod oproti 7,8 % IFN β-1a i.m.0,95 (0,679; 1,330)5,8 % ozanimod oproti 4,0 % IFN β-1a i.m.1,413 (0,922; 2,165) Koncové ukazovatele MRI Priemerný počet nových alebo zväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na MRI 3 Relatívne zníženie 1,465 2,836 1,835 3,183 48 % (p < 0,0001) 42 % (p < 0,0001) Priemerný počet T1 Gd-vychytávajúcich lézií 4 Relatívne zníženie 0,160 0,433 0,176 0,373 63 % (p < 0,0001) 53 % (p = 0,0006) * Priemerná doba trvania bola 13,6 mesiacov ** Nominálna p-hodnota cieľových ukazovateľov nezahrnutých do hierarchického testovania a neupravená pre opakovanie †Progresia postihnutia definovaná ako vzostup o 1 bod v EDSS, s potvrdením o 3 mesiace alebo 6 mesiacov # V post-hoc analýze 6-mesačného CDP, ktorá zahŕňala údaje z otvoreného pokračovania (štúdia 3), bola miera rizika (95 % CI) 1,040 (0,730; 1,482). 1 Log rank test 2 Prospektívne plánovaná súhrnná analýza štúdií 1 a 2 3 Počas 12 mesiacov v štúdii 1 a počas 24 mesiacov v štúdii 2 4 V 12. mesiaci v štúdii 1 a 24. mesiaci v štúdii 2 V SUNBEAM a RADIANCE viedla liečba ozanimodom 0,92 mg k zníženiu priemernej percentuálnej zmeny normalizovaného objemu mozgu od východiskovej hodnoty v porovnaní s IFN beta-1a i.m. (-0,41 % oproti -0,61 %, a -0,71 % oproti -0,94 %, v uvedenom poradí, nominálna p-hodnota < 0,0001 v oboch štúdiách). Do štúdií boli zaradení pacienti bez predchádzajúcej liečby s DMT a pacienti predtým liečení, s aktívnym ochorením, ktoré bolo stanovené na základe klinických parametrov a zobrazovacích vyšetrení. V post-hoc analýzach populácií pacientov s odlišnými hladinami aktivity ochorenia, vrátane aktívneho a vysoko aktívneho ochorenia sa ukázalo, že účinnosť ozanimodu na koncové ukazovatele klinických parametrov a zobrazovacích vyšetrení bola konzistentná vo všetkých populáciách. Dlhodobé údaje Pacienti s RRMS, ktorí ukončili štúdie SUNBEAM, RADIANCE, predĺženie štúdie fázy 2 alebo štúdie PK/PD fázy 1, mohli vstúpiť do otvoreného predĺženia štúdie (štúdia 3 – DAYBREAK) a dostali ozanimod v dávke 0,92 mg jedenkrát denne na posúdenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti ozanimodu. Celkovo bolo v štúdii DAYBREAK 2 494 osôb liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg jedenkrát denne (736 pacientov bolo prestavených z interferónu beta-1a i. m. v dávke 30 μg jedenkrát týždenne, 877 bolo prestavených z ozanimodu v dávke 0,46 mg jedenkrát denne a 881 pokračovalo s ozanimodom v dávke 0,92 mg jedenkrát denne) s mediánom dĺžky trvania liečby 68 mesiacov až maximálne 81 mesiacov. Upravená ARR u všetkých osôb počas obdobia liečby bola 0,098 (95 % CI: 0,082; 0,117), pričom 69,1 % pacientov zostalo bez výskytu relapsov. Osoby, ktoré pokračovali v liečbe ozanimodom v dávke 0,92 mg v štúdii DAYBREAK, mali ARR 0,090 (95 % CI: 0,073; 0,111). Celkovo u 379 (15,2 %) osôb došlo v priebehu štúdie k potvrdenej 6-mesačnej progresii postihnutia. Ulcerózna kolitída Účinnosť a bezpečnosť ozanimodu boli hodnotené v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách [TRUENORTH-I (indukčná fáza) a TRUENORTH-M (udržiavacia fáza)] s dospelými pacientmi vo veku menej ako 75 rokov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou. Štúdia TRUENORTH-I zahŕňala pacientov, ktorí boli randomizovaní na ozanimod v dávke 0,92 mg a placebo v pomere 2:1. Po 10-týždňovej indukčnej fáze (TRUENORTH-I) nasledovala 42-týždňová randomizovaná udržiavacia fáza na ukončenie liečby (TRUENORTH-M) s celkovou 52 týždňovou liečbou. Ozanamid sa na liečbu UC podával ako monoterapia (t. j. bez súbežného použitia biologických liekov alebo nesteroidných imunosupresív). K dispozícii sú len obmedzené údaje o pacientoch s UC vo veku ≥ 65 rokov. Štúdia zahŕňala pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorá bola na začiatku (0. týždeň) definovaná ako skóre Mayo 6 až 12 vrátane endoskopického subskóre Mayo ≥ 2. TRUENORTH-I (štúdia indukčnej fázy liečby) V štúdii TRUENORTH-I boli pacienti randomizovaní buď na ozanimod v dávke 0,92 mg podávaný perorálne jedenkrát denne (n = 429) alebo placebo (n = 216), s úvodnou titráciou dávky (pozri časť 4.2). Pred indukčnou fázou a počas nej bola pacientom súbežne podávaná stabilná dávka aminosalicylátov (napr. mesalazín 71 %, sulfasalazín 13 %) a/alebo perorálnych kortikosteroidov (33 %). U 30 % pacientov sa objavila nedostatočná odpoveď, strata odpovede alebo neznášanlivosť blokátorov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF). Z týchto pacientov s predchádzajúcou biologickou liečbou 63 % dostalo minimálne dva alebo viac biologických liekov vrátane blokátorov TNF, u 36 % nedošlo k žiadnej odpovedi na minimálne jeden blokátor TNF a u 65 % došlo k strate odpovede na blokátor TNF, 47 % dostalo blokátor receptora pre integrín (napr. vedolizumab). U 41 % pacientov sa neobjavila odpoveď na imunomodulátory alebo sa objavila neznášanlivosť. Východisková hodnota mediánu skóre Mayo u pacientov bola 9 so 65 % pacientov so skóre menej ako alebo rovných 9 a 35 % pacientov malo skóre väčšie ako 9. Primárnym koncovým ukazovateľom bola klinická remisia v 10. týždni a kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v 10. týždni boli klinická odpoveď, endoskopické zlepšenie a hojenie sliznice. Klinická remisia, klinická odpoveď, endoskopické zlepšenie a hojenie sliznice v 10. týždni sa dosiahli u významne väčšieho podielu pacientov liečených ozanimodom v porovnaní s placebom, ako je to uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Podiel pacientov dosahujúcich koncové ukazovatele účinnosti v indukčnej fáze v štúdii TRUENORTH-I (v 10. týždni) Ozanimod v dávke 0,92 mg(N = 429) Placebo (N = 216) Rozdiel liečby%a (95 % IS) n % n % Klinická remisia b 79 18 % 13 6 % 12 %(7,5; 17,2) f Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 66/299 22 % 10/151 7 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 13/130 10 % 3/65 5 % Klinická odpoveď c 205 48 % 56 26 % 22 %(14,4; 29,3) f Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 157/299 53 % 44/151 29 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 48/130 37 % 12/65 19 % Endoskopické zlepšenie d 117 27 % 25 12 % 16 %(9,7; 21,7) f Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 97/299 32 % 18/151 12 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 20/130 15 % 7/65 11 % Hojenie sliznice e 54 13 % 8 4 % 9 %(4,9; 12,9) g Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 47/299 16 % 6/151 4 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 7/130 5 % 2/65 3 % IS = interval spoľahlivosti; TNF = tumor nekrotizujúci faktor. a Rozdiel liečby (upravené na faktory stratifikácie predchádzajúcej expozície blokátoru TNF a používanie kortikosteroidov na začiatku). b Klinická remisia je definovaná ako: RBS = 0, SFS ≤ 1 (a pokles SFS o ≥ 1 bod od východiskovej hodnoty) a endoskopické subskóre ≤ 1 bez drobivosti. c Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie na 9-bodovej škále Mayo o ≥ 2 body a ≥ 35 % od východiskovej hodnoty a zníženie RBS o ≥ 1 bod od východiskovej hodnoty alebo absolútneho RBS o ≤ 1 bod. d Endoskopické zlepšenie je definované ako endoskopické skóre Mayo ≤ 1 bod bez drobivosti. e Hojenie slizníc definované ako endoskopické skóre Mayo ≤ 1 bez drobivosti a histologická remisia (Geboesov index < 2,0 znamenajúci neprítomnosť neutrofilov v epiteliálnych kryptách alebo v lamina propria, žiadne zvýšenie počtu eozinofilov a žiadne poškodenie krýpt, erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo). f p < 0,0001. g p < 0,001. Subskóre pre krvácanie z konečníka (rectal bleeding, RBS) a frekvenciu stolice (stool frequency, SFS) U pacientov liečených ozanimodom sa v 2. týždni (t. j. 1 týždeň po dokončení požadovanej 7-dňovej titrácie dávky) pozorovali poklesy v subskóre pre krvácanie z konečníka a frekvenciu stolice. Symptomatickú remisiu dosiahol nominálne významne väčší podiel osôb, definovanú ako RBS = 0, SFS ≤ 1 a pokles oproti východiskovej hodnote o ≥ 1, s ozanidomidom 0,92 mg ako s placebom v 5. týždni (27 % oproti 15 %) a v 10. týždni indukčnej fázy (37,5 % oproti 18,5 %). Pacienti s poklesom SFS a/alebo RBS aspoň o 1 bod oproti východiskovej hodnote, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď alebo klinickú remisiu v 10. týždni štúdie TRUENORTH-I, mali zvýšený podiel symptomatickej remisie po dalších 5 týždňoch liečby ozanidomidom, 21 % (26/126). Podiel symptomatickej remisie u týchto pacientov sa zvyšoval počas dalších 46 týždňov liečby, 50 % (41/82). TRUENORTH-M (udržiavacia fáza štúdie) Na randomizáciu na liečbu v udržiavacej fáze štúdie (TRUENORTH-M) museli pacienti dostávať ozanimod v dávke 0,92 mg a mať klinickú odpoveď v 10. týždni indukčnej fázy liečby. Pacienti mohli byť buď zo štúdie TRUENORTH-I alebo zo skupiny, ktorá dostávala ozanimod v dávke 0,92 mg odslepeným spôsobom. Pacienti boli opätovne randomizovaní dvojito zaslepeným spôsobom (1:1) na užívanie buď ozanimodu v dávke 0,92 mg (n = 230) alebo placeba (n = 227) počas 42 týždňov. Celkové trvanie štúdie bolo 52 týždňov, zahŕňajúc indukčnú fázu a aj udržiavaciu fázu. Hodnotenia účinnosti sa vykonali v 52. týždni. Na zachovanie stabilizovaného stavu do 52. týždňa sa vyžadovalo súbežné užívanie aminosalicylátov. U pacientov súbežne užívajúcich kortikosteroidy došlo po vstupe do udržiavacej fázy liečby k zníženiu ich dávky. Pri vstupe do štúdie bolo 35 % pacientov v klinickej remisii, 29 % pacientov užívalo kortikosteroidy a 31 % pacientov bolo predtým liečených blokátormi TNF. Ako je uvedené v tabuľke 5, primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v 52. týždni boli podiel pacientov s klinickou odpoveďou, endoskopické zlepšenie, udržanie klinickej remisie v 52. týždni v podskupine pacientov s remisiou v 10. týždni, klinická remisia bez kortikosteroidov, hojenie sliznice a trvalá klinická remisia. Tabuľka 5: Podiel pacientov dosahujúcich koncové ukazovatele účinnosti v udržiavacej fáze štúdii TRUENORTH-M (v 52. týždni) Ozanimod v dávke 0,92 mg(N = 230) Placebo (N = 227) Rozdiel liečby%a (95 % IS) n % n % Klinická remisia b 85 37 % 42 19 % 19 %(10,8; 26,4) i Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 63/154 41 % 35/158 22 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 22/76 29 % 7/69 10 % Klinická odpoveď c 138 60 % 93 41 % 19 %(10,4; 28,0) i Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 96/154 62 % 76/158 48 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 42/76 55 % 17/69 25 % Endoskopické zlepšenie d 105 46 % 60 26 % 19 %(11,0; 27,7) j Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 77/154 50 % 48/158 30 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 28/76 37 % 12/69 17 % Udržiavanie klinickej remisiev 52. týždni v podsúbore pacientovv remisii v 10. týždni e 41/79 52 % 22/75 29 % 24 %(9,1; 38,6) k Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 37/64 58 % 19/58 33 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 4/15 27 % 3/17 18 % Ozanimod v dávke 0,92 mg(N = 230) Placebo (N = 227) Rozdiel liečby%a (95 % IS) n % n % Klinická remisia bez kortikosteroidov f 73 32 % 38 17 % 15 %(7,8; 22,6) j Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 55/154 36 % 31/158 20 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 18/76 24 % 7/69 10 % Hojenie sliznice g 68 30 % 32 14 % 16 %(8,2; 22,9) j Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 51/154 33 % 28/158 18 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 17/76 22 % 4/69 6 % Trvalá klinická remisia h 41 18 % 22 10 % 8 %(2,8; 13,6) l Bez predchádzajúcej expozície blokátora TNF 37/154 24 % 19/158 12 % S predchádzajúcou expozíciou blokátora TNF 4/76 5 % 3/69 4 % IS = interval spoľahlivosti; TNF = tumor nekrotizujúci faktor. a Rozdiel liečby (upravené na faktory stratifikácie klinickej remisie a súbežné užívanie kortikosteroidov v 10. týždni). b Klinická remisia je definovaná ako: RBS = 0 bodov a SFS ≤ 1 bod (a pokles SFS o ≥ 1 bod od východiskovej hodnoty) a endoskopické subskóre ≤ 1 bod bez drobivosti. c Klinická odpoveď je definovaná ako: zníženie na 9-bodovej škále Mayo o ≥ 2 body a ≥ 35 % od východiskovej hodnoty a zníženie východiskovej hodnoty RBS o ≥ 1 bod alebo absolútneho RBS o ≤ 1 bod. d Endoskopické zlepšenie je definované ako: endoskopické subskóre ≤ 1 bod bez drobivosti. e Udržiavanie remisie je definované ako klinická remisia v 52. týždni v podsúbore pacientov v klinickej remisii v 10. týždni. f Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako klinická remisia v 52. týždni bez kortikosteroidov počas ≥ 12 týždňov. g Hojenie sliznice je definované ako endoskopické skóre Mayo ≤ 1 bez drobivosti a aj histologická remisia (Geboesov index < 2,0 značiaci neprítomnosťneutrofilov v epiteliálnych kryptách alebo v lamina propria, žiadne zvýšenie počtu eozinofilov a žiadne poškodenie krýpt, erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo) h Trvalá klinická remisia je definovaná ako klinická remisia v 10. týždni a 52. týždni u všetkých účastníkov, ktorí vstúpili do udržiavacej fázy liečby. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Hojenie tkanív bez použitia steroidov a symptomatická remisia bez použitia steroidov (2 zložky) V porovnaní s pacientmi opätovne randomizovanými na užívanie placeba bol v 52. týždni u pacientov kontinuálne liečených ozanimodimom 0,92 mg významne väčší podiel symptomatickej remisie bez použitia kortikosteroidov (aspoň 12 týždňov) (42,2 % ozanimod oproti 30,4 % placebo) a endoskopického zlepšenia bez použitia kortikosteroidov (aspoň 12 týždňov) (40,0 % ozanimod oproti 23,3 % placebo). Histologická remisia v 10. a 52. týždni Histologická remisia (definovaná ako Geboesovho skóre < 2,0 body) bola hodnotená v 10. týždni štúdie TRUENORTH-I a 52. týždni štúdie TRUENORTH-M. V 10. týždni sa histologická remisia dosiahla u významne väčšieho podielu pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg (18 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (7 %). V 52. týždni sa pozorovalo udržiavanie tohto účinku s významne vyšším podielom pacientov v histologickej remisii u pacientov liečených ozanimodom v dávke 0,92 mg (34 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (16 %). Dlhodobé údaje Pacienti, u ktorých sa nedosiahla klinická odpoveď na konci indukčnej fázy, u ktorých došlo k strate odpovede v udržiavacej fáze alebo ktorí dokončili štúdiu TRUENORTH, boli vhodní na zaradenie do otvoreného predĺženia štúdie (open label extension, OLE) a dostávali ozanimod v dávke 1 mg jedenkrát denne na posúdenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti ozanimodu. Celkovo bolo zaradených 878 účastníkov, pričom 877 bolo liečených v štúdii OLE a 284 (32,3 %) ukončilo liečbu v rámci OLE (238. týždeň) s mediánom trvania liečby 35 mesiacov až maximálne 89 mesiacov. Medzi pacientmi, ktorí pri vstupe do OLE vykazovali klinickú odpoveď, sa klinické výsledky pozorované v 46. týždni vo všeobecnosti udržiavali do 238. týždňa. Z pacientov, ktorí ukončili príslušné návštevy, dosiahlo 73 % pacientov klinickú remisiu v 46. týždni a 67 % si ju udržalo do 238. týždňa, 96 % dosiahlo klinickú odpoveď v 46. týždni a 93 % si ju udržalo do 238. týždňa. Histologická remisia a hojenie slizníc preukázali postupné zvýšenie zo 41 % a 34 % v 46. týždni na 66 % a 57 % v 238. týždni, v uvedenom poradí. V tomto predĺžení u pacientov s ulceróznou kolitídou neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ozanimodom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s MS a UC (pozri časť 4.2 ).