IMCIVREE 10MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii obezity, kromě dietetik; centrálně působící léčiva k terapii obezity, ATC kód: A08AA12 Mechanismus účinku Setmelanotid je selektivní agonista receptoru MC4.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Receptory MC4 v mozku se účastní regulace hladu, sytosti a výdeje energie. U genetických forem obezity spojených s nedostatečnou aktivací receptoru MC4 se má za to, že setmelanotid znovu obnoví aktivitu dráhy receptoru MC4, čímž se sníží hlad a podpoří úbytek tělesné hmotnosti prostřednictvím sníženého příjmu kalorií a zvýšeného výdeje energie. Farmakodynamické účinky Pigmentace kůže Setmelanotid je selektivní agonista receptoru MC4 s menší aktivitou na receptoru pro melanokortin 1 (MC1). Receptor MC1 je exprimován na melanocytech a aktivace tohoto receptoru vede k hromadění melaninu a zvýšené pigmentaci kůže nezávisle na ultrafialovém záření (viz body 4.4 a 4.8 ). Klinická účinnost a bezpečnost Deficit POMC, včetně deficitu PCSK1, a deficit LEPR Bezpečnost a účinnost setmelanotidu k léčbě obezity spojené s deficitem POMC a LEPR byla prokázána ve 2 identicky navržených jednoletých otevřených hlavních studiích, přičemž každá měla dvojitě zaslepené, placebem kontrolované vysazovací období: Do studie 1 (RM-493-012) byli zařazeni pacienti ve věku 6 let a více s geneticky potvrzenou obezitou spojenou s deficitem POMC (včetně PCSK1). Do studie 2 (RM-493-015) byli zařazeni pacienti ve věku 6 let a více s geneticky potvrzenou obezitou spojenou s deficitem LEPR. V obou studiích měli dospělí pacienti index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . Tělesná hmotnost u dětí byla ≥ 95. percentil při posouzení dle růstového grafu. Během období 2 až 12 týdnů probíhala titrace dávky, po které následovalo 10týdenní období otevřené léčby. Pacienti, kteří dosáhli úbytku tělesné hmotnosti nejméně 5 kg (nebo nejméně 5% úbytku tělesné hmotnosti, pokud byla výchozí tělesná hmotnost < 100 kg) na konci období otevřené léčby, pokračovali v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném období vysazování přípravku v délce 8 týdnů (4týdenní léčba placebem a 4týdenní léčba setmelanotidem). Po vysazovací sekvenci pacienti znovu zahájili aktivní léčbu setmelanotidem na léčebné dávce po dobu až 32 týdnů. Dvacet jedna pacientů (10 ve studii 1 a 11 ve studii 2) bylo léčeno po dobu nejméně 1 roku a jsou zařazeni do analýz účinnosti. Další podpůrné údaje byly shromážděny ve studii vedené zkoušejícím a v probíhající prodloužené studii. Studie 1 (RM-493-012) Ve studii 1 splnilo 80 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem POMC primární cílový parametr, dosažení ≥ 10% úbytku tělesné hmotnosti po 1 roce léčby setmelanotidem a 50 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem POMC dosáhlo v 1 roce předem definovaného klinicky významného ≥ 25% zlepšení skóre hladu z výchozí hodnoty (tabulka 15). Ve studii 1 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy tělesné hmotnosti z výchozí hodnoty o 25,6 %. Změny hladu byly hodnoceny v 1 roce u pacientů ve věku ≥ 12 let na základě každodenně vyplňovaných dotazníků pacienta a pečovatele s ohledem na „většinou hlad během posledních 24 hodin“. Ve studii 1 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy výchozího stavu hladu jako týdenního průměru v posledních 24 hodinách o 27,1 % (tabulka 16). Když byla léčba setmelanotidem vysazena u pacientů, u kterých došlo během 10týdenního otevřeného období k úbytku tělesné hmotnosti, během 4 týdnů podávání placeba u nich došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (obrázek 1) a zvýšila se u nich průměrná skóre hladu. Tabulka 15 Podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné hmotnosti, a podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení každodenního hladu od výchozího stavu za 1 rok ve studii 1 Parametr Statistické údaje Pacienti, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesnéhmotnosti v 1 roce (N = 10) n (%) 8 (80,0 %) 90 % CI 1 (49,31 %, 96,32 %) Hodnota p 2 < 0,0001 Pacienti, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení hladu odvýchozího stavu v 1 roce (N = 8) n (%) 4 (50,0) 90 % CI 1 (19,29, 80,71) Hodnota p 1 0,0004 Pozn.: Analyzovaný soubor zahrnuje pacienty, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku a měli alespoň jedno výchozí vyšetření.1 Z Clopper-Pearsonovy (exaktní) metody2 Testování nulové hypotézy: podíl = 5 % Tabulka 16 Procentuální změna z výchozího stavu tělesné hmotnosti a hladu v 1 roce ve studii 1 Parametr Statistické údaje Tělesná hmotnost(kg)(N = 9) Skóre hladu 1 (N = 7) Výchozí hodnota Průměr (SD) 115,0 (37,77) 8,1 (0,78) Medián 114,7 8,0 Min., max. 55,9, 186,7 7, 9 1 rok Průměr (SD) 83,1 (21,43) 5,8 (2,02) Medián 82,7 6,0 Min., max. 54,5, 121,8 3, 8 Procentuální změna od výchozího stavu do1 roku (%) Průměr (SD) -25,6 (9,88) -27,06 (28,11) Medián -27,3 -14,29 Min., max. -35,6, -2,4 -72,2, -1,4 Aritmetickýprůměr LS -25,39 -27,77 90 % CI (-28,80, -21,98) (-40,58, -14,96) Hodnota p < 0,0001 0,0005 Pozn.: Tato analýza zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku, měli alespoň jedno výchozí vyšetření a vykazovali úbytek tělesné hmotnosti ≥ 5 kg (nebo 5 % tělesné hmotnosti, jestliže byla tělesná hmotnost ve výchozím stavu < 100 kg) během 12týdenního otevřeného období léčby a postoupili do dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného vysazovacího období. 1 Hlad se pohybuje v rozmezí od 0 do 10 na škále Likertova typu; 0 = vůbec nejsem hladový a 10 = co možná nejhladovější. Skóre hladu se zapisovalo do deníku a bylo zprůměrováno k výpočtu týdenního skóre pro analýzu. Obrázek 1 Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty podle návštěvy Čas (týdny) Studie 1 (POMC) % změna tělesné hmotnosti (studie 1 [N = 9]) Studie 2 (RM-493-015) Ve studii 2 splnilo 46 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem LEPR primární cílový parametr, dosažení ≥ 10% úbytku tělesné hmotnosti po 1 roce léčby setmelanotidem a 73 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem LEPR dosáhlo v 1 roce předem definovaného klinicky významného ≥ 25% zlepšení skóre hladu z výchozí hodnoty (tabulka 17). Ve studii 2 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy tělesné hmotnosti z výchozí hodnoty o 12,5 %. Změny hladu byly hodnoceny v 1 roce u pacientů ve věku ≥ 12 let na základě každodenně vyplňovaných dotazníků pacienta a pečovatele s ohledem na „většinou hlad během posledních 24 hodin“. Ve studii 2 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy výchozího stavu hladu jako týdenního průměru v posledních 24 hodinách o 43,7 % (tabulka 18). Když byla léčba setmelanotidem vysazena u pacientů, u kterých došlo během 10týdenního otevřeného období k úbytku tělesné hmotnosti, během 4 týdnů podávání placeba u nich došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (obrázek 2) a zvýšila se u nich průměrná skóre hladu. Tabulka 17 Podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné hmotnosti, a podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení každodenního hladu od výchozího stavu za 1 rok ve studii 2 Parametr Statistické údaje Pacienti, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesnéhmotnosti v 1 roce (N = 11) n (%) 5 (45,5 %) 90 % CI 1 (19,96 %, 72,88 %) Hodnota p 2 0,0002 Pacienti, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení hladu odvýchozího stavu v 1 roce (N = 11) n (%) 8 (72,7) 90 % CI 1 (43,56, 92,12) Hodnota p 1 < 0,0001 Pozn.: Analyzovaný soubor zahrnuje pacienty, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku a měli alespoň jedno výchozí vyšetření.1 Z Clopper-Pearsonovy (exaktní) metody2 Testování nulové hypotézy: podíl = 5 % Tabulka 18 Procentuální změna z výchozího stavu tělesné hmotnosti a hladu v 1 roce ve studii 2 Parametr Statistické údaje Tělesná hmotnost(kg)(N = 7) Skóre hladu 1 (N = 7) Výchozí hodnota Průměr (SD) 131,7 (32,6) 7,0 (0,77) Medián 120,5 7,0 Min., max. 89,4, 170,4 6, 8 1 rok Průměr (SD) 115,0 (29,6) 4,1 (2,09) Medián 104,1 3,0 Min., max. 81,7, 149,9 2, 8 Procentuální změna od výchozího stavu do1 roku (%) Průměr (SD) -12,5 (8,9) -43,7 (23,69) Medián -15,3 -52,7 Min., max. -23,3, 0,1 -67, 0 Aritmetickýprůměr LS -12,47 -41,93 90 % CI (-16,10, -8,83) (-54,76, -29,09) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 Pozn.: Tato analýza zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku, měli alespoň jedno výchozí vyšetření a vykazovali úbytek tělesné hmotnosti ≥ 5 kg (nebo 5 % tělesné hmotnosti, jestliže byla tělesná hmotnost ve výchozím stavu < 100 kg) během 12týdenního otevřeného období léčby a postoupili do dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného vysazovacího období. 1 Hlad se pohybuje v rozmezí od 0 do 10 na škále Likertova typu; 0 = vůbec nejsem hladový a 10 = co možná nejhladovější. Skóre hladu se zapisovalo do deníku a bylo zprůměrováno k výpočtu týdenního skóre pro analýzu. Studie 2 (LEPR) % změna tělesné hmotnosti Obrázek 2 Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty podle návštěvy (studie 2 [N = 7]) Bardetův-Biedlův syndrom Čas (týdny) Studie 3 (RM-493-023) Bezpečnost a účinnost přípravku IMCIVREE pro léčbu pacientů ve věku 6 let a starších s obezitou způsobenou BBS byly hodnoceny v jednoleté klinické studii se 14týdenním placebem kontrolovaným obdobím (Studie 3 [RM-493-023]). Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 6 let nebo více s obezitou a BBS. Dospělí pacienti měli BMI ≥30 kg/m². Pediatričtí pacienti měli BMI ≥ 97. percentil pro věk a pohlaví pomocí hodnocení růstového grafu. Vhodní pacienti vstoupili do 14týdenního, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného léčebného období (období 1), po kterém následovalo 38týdenní otevřené léčebné období (období 2), ve kterém všichni pacienti dostávali setmelanotid. Aby se udržela zaslepenost během období 2, byla během prvních 2 týdnů období 1 i období 2 provedena titrace dávky na fixní dávku 3 mg. Třicet dva pacientů bylo léčeno po dobu alespoň 1 roku a jsou zahrnuti do analýz účinnosti. Ve studii 3 35,7 % pacientů s BBS ve věku ≥ 12 let a 46,7 % pacientů s BBS ve věku ≥ 18 let splnilo primární cílový parametr, přičemž po 1 roce léčby setmelanotidem bylo dosaženo ≥ 10% úbytku hmotnosti (tabulka 19). Účinek IMCIVREE na tělesnou hmotnost u pacientů hodnocených zkoušejícím jako pacienti s poruchou kognitivních funkcí byl podobný jako u pacientů, kteří poruchu kognitivních funkcí neměli. Ve studii 3 vedlo ~52 týdnů léčby setmelanotidem ke klinicky významnému snížení BMI Z-skóre, ke kterému došlo u 100 % BBS pacientů ve věku < 12 let, s konzistentními výsledky pozorovanými u pacientů ve věku ≥ 12 a < 18 let. U pacientů ve věku < 18 let bylo průměrné snížení BMI Z-skóre oproti výchozí hodnotě 0,75 a průměrné snížení od výchozí hodnoty v procentech 95. percentilu BMI pro věk a pohlaví 17,3 %. Pacienti ve věku 12 let a starší, kteří byli schopni sami hlásit svůj hlad, zaznamenávali svůj denní maximální hlad do deníku, který byl poté hodnocen Denním dotazníkem hladu, bod 2. Hlad byl hodnocen na 11bodové škále od 0 („nemít hlad vůbec“) až 10 („mít největší možný hlad“). Statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální snížení od výchozí hodnoty po 1 roce pro velmi silný/největší možný hlad o 30,5 % bylo hlášeno ve studii 3 (tabulka 20). Tabulka 19: Tělesná hm pacientů s BBS ve věku ≥ hodnotě za 1 rok (StudieParametr otnost (kg) – podíl všech pac 18 let, kteří dosáhli alespoň 3 [Úplný analyzovaný soubStatistika 1 ientů, pacientů s BBS ve vě 10% úbytku hmotnosti opor])Pacienti ≥12 let ku ≥ 12 let aroti výchozíPacienti ≥18 let Pacienti, kteří dosáhli alespoň 10% snížení hmotnosti v roce 1 n 28 15 % 35,7 46,7 95% CI 1 (18,6; 55,9) (21,3; 73,4) p-hodnota 0,0002 0,0003 1 Odhad %, 95% interval spolehlivosti a p-hodnota jsou založeny na Rubinově pravidle. P-hodnota je jednostranná a srovnatelná s alfa=0,025.Tabulka 20: Denní skóre hladu – změna od výchozí hodnoty po 1 roce u všech pacientů a pacientů s BBS ve věku ≥ 12 let (Studie 3 [Úplný analyzovaný soubor]) Časový bod Statistika Pacienti≥12 let Výchozí hodnota n 14 Průměr (SD) 6,99 (1,893) Medián 7,29 Min, Max 4,0; 10,0 Týden 52 n 14 Průměr (SD) 4,87 (2,499) Medián 4,43 Min, Max 2,0; 10,0 Změna v týdnu 52 n 14 Průměr (SD) -2,12 (2,051) Medián -1,69 Min, Max 95% CI 1 p-hodnota 1 -6,7; 0,0-3,31; -0,940,0010 % změna v týdnu 52 n 14 Průměr (SD) -30,45 (26,485) Medián -25,00 Min, Max 95% CI 1 p-hodnota 1 -77,0; 0,0-45,74; -15,160,0004 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; Max = maximum; Min = minimum; SD = standardní odchylka. 1 95% CI a p-hodnota jsou založeny na Rubinově pravidle; p-hodnota je jednostranná. Poznámka: Výchozí hodnota je poslední hodnocení před zahájením léčby setmelanotidem v obou studiích. Poznámka: Denní dotazník hladu se nepoužívá u pacientů <12 let nebo u pacientů s poruchou kognitivních funkcí, jak bylo hodnoceno zkoušejícím. Na podporu účinku IMCIVREE na hubnutí došlo k obecnému číselnému zlepšení kardiometabolických parametrů, jako je krevní tlak, lipidy, glykemické parametry a obvod pasu. Pediatrická populace Studie 4 (RM-493-033) Bezpečnost a účinnost setmelanotidu při léčbě pacientů ve věku 2 roky až <6 let s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR nebo BBS byly hodnoceny v jednoleté otevřené nekontrolované studii (studie 4 [RM-493-033]). Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 2 roky až < 6 let s BMI ≥ 97. percentil pro věk a pohlaví pomocí hodnocení růstového grafu a s tělesnou hmotností na počátku studie nejméně 15 kg. Způsobilí pacienti vstoupili do studie a byl jim podáván setmelanotid. Do studie bylo zařazeno dvanáct pacientů, kteří jsou zahrnuti do analýz účinnosti. Vzhledem k uspořádání studie a malé velikosti vzorku je třeba výsledky účinnosti pečlivě posoudit. Ve studii 4 splnilo primární cílový parametr 85,7 % pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR a 80,0 % pacientů s BBS, přičemž po 1 roce léčby setmelanotidem bylo dosaženo ≥ 0,2% snížení Z-skóre BMI (tabulka 21). Průměrná procentuální změna BMI oproti výchozímu stavu do 52. týdne u pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR činila -25,597 % a u pacientů s BBS -9,719 % (tabulka 22). Tabulka 21 Z-skóre BMI – podíl všech pacientů, pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR, pacientů s BBS ve věku 2 roky až < 6 let, u nichž bylo po 1 roce dosaženo snížení hodnoty Z-skóre BMI alespoň o 0,2 oproti výchozímu stavu (studie 4 [populace s hodnocením bezpečnosti]) Parametr Statistika 1 Pacientis deficitem POMC nebo LEPR(n = 7) Pacienti s BBS (n = 5) Celkem (n = 12) Pacienti, u nichž bylo po 1 roce dosaženo snížení hodnoty Z-skóre BMIalespoň o 0,2 n 6 4 10 % 85,7 80,0 83,3 95% CI 1 (54,1; 100) (28,4; 99,5) (58,7; 99,8) 1 Oboustranný 95% CI byl vypočten pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. Tabulka 22 Procentuální změna BMI oproti výchozímu stavu po 1 roce (studie 4 [populace s hodnocením bezpečnosti]) Pacienti s deficitemPOMC nebo LEPR(n = 7) Pacienti s BBS (n = 5) Celkem (n = 12) Parametr Statistika % % % Výchozí hodnota n 7 5 12 Průměr(SD) 34,347 (7,0673) 23,716 (3,5184) 29,918 (7,8559) Medián 32,196 22,986 28,670 Min., max. 25,99; 42,54 19,31; 29,04 19,31; 42,54 Skutečná změna od výchozího stavu do1 roku n 6 5 11 Průměr(SD) -8,250 (3,2392) -2,363 (2,1579) -5,574 (4,0697) Medián -9,237 -2,191 -4,940 Min., max. -11,16; -2,65 -4,94; 0,58 -11,16; 0,58 Procentuální změna od výchozího stavu do1 roku (%) n 6 5 11 Průměr(SD) -25,597 (11,4911) -9,719 (8,8383) -18,380 (12,8851) 95% CI 1 (-37,66; -13,54) (-20,69; 1,26) (-27,04; -9,72) Medián -23,237 -8,978 -21,624 Min., max. -39,28; -8,24 -21,62; 2,54 -39,28; 2,54 1 Oboustranný 95% CI je vypočten pomocí Studentova t-rozdělení. Ve studii 4 vedla přibližně 52týdenní léčba setmelanotidem ke klinicky významnému snížení Z-skóre BMI u pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR o -5,185 a u pacientů s BBS o - 1,331. Průměrné snížení oproti výchozímu stavu v procentech 95. percentilu pro BMI pro věk a pohlaví činilo u pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR -47,595 % a u pacientů s BBS -14,462 %. V klinických studiích bylo 54 pacientů léčených setmelanotidem ve věku 2 roky až 17 let na počátku studie (21 pacientů s deficitem POMC, PCSK1 nebo LEPR a 33 pacientů s BBS). Celkově lze říci, že účinnost a bezpečnost u těchto mladších pacientů vykazovala podobné tendence jako u starších hodnocených pacientů, přičemž bylo prokázáno zdánlivě významné snížení BMI. U pacientů, kteří ještě nedokončili svůj růst, byla během období studie pozorována tendence k náležité progresi v pubertálním vývoji a nárůstu výšky. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se setmelanotidem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě poruch chuti k jídlu a obecné výživy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).