IMCIVREE 10 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti obezites výnimkou dietetík, centrálne pôsobiace liečivá na obezitu, ATC kód: A08AA12 Mechanizmus účinku Setmelanotid je selektívny agonista receptora MC4.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Receptory MC4 v mozgu sú zapojené do regulácie pocitu hladu, nasýtenia a výdaja energie. Pri genetických formách obezity spojených s nedostatočnou aktiváciou receptora MC4 sa predpokladá, že setmelanotid obnovuje aktivitu dráhy receptora MC4 na zmiernenie pocitu hladu a podporu zníženia telesnej hmotnosti prostredníctvom zníženého príjmu kalórií a zvýšeného výdaja energie. Farmakodynamické účinky Pigmentácia kože Setmelanotid je selektívny agonista receptora MC4 s nižšou aktivitou v prípade receptora melanokortínu 1 (MC1). Receptor MC1 je exprimovaný na melanocytoch a aktivácia tohto receptora vedie k hromadeniu melanínu a k zvýšenej pigmentácii kože nezávisle od ultrafialového svetla (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Deficit POMC vrátane PCSK1 a deficit LEPR Bezpečnosť a účinnosť setmelanotidu na liečbu obezity spôsobenej deficitom POMC a LEPR boli stanovené v 2 identicky navrhnutých, 1-ročných otvorených pivotných štúdiách, pričom každá mala dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú ochrannú lehotu: Štúdia 1 (RM-493-012) zahŕňala pacientov vo veku 6 rokov a starších s geneticky potvrdenou obezitou spôsobenou deficitom POMC (vrátane PCSK1). Štúdia 2 (RM-493-015) zahŕňala pacientov vo veku 6 rokov a starších s geneticky potvrdenou obezitou spôsobenou deficitom LEPR. V oboch štúdiách mali dospelí pacienti index telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . Hmotnosť u detí bola ≥ 95. percentil podľa rastového grafu. Titrácia dávky prebiehala počas 2 až 12 týždňov, po ktorých nasledovalo 10-týždňové obdobie otvorenej liečby. Pacienti, ktorí dosiahli zníženie hmotnosti najmenej 5 kg (alebo najmenej 5 % zníženie telesnej hmotnosti, ak východisková telesná hmotnosť bola < 100 kg) na konci obdobia otvorenej liečby a ďalej pokračovali s dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným obdobím vysadzovania liečby trvajúcim 8 týždňov (4-týždňová liečba placebom a 4-týždňová liečba setmelanotidom). Po uplynutí ochrannej lehoty pacienti opäť začali aktívnu liečbu setmelanotidom v danej terapeutickej dávke počas 32 týždňov. Do analýzy účinnosti je zahrnutých dvadsaťjeden pacientov (10 v štúdii 1 a 11 v štúdii 2), ktorí boli liečení najmenej 1 rok. V štúdii vedenej skúšajúcim a v prebiehajúcej rozšírenej štúdii boli zhromaždené dodatočné podporné údaje. Štúdia 1 (RM-493-012) V štúdii 1 dosiahlo primárny ukazovateľ, a to ≥ 10 % zníženie telesnej hmotnosti po 1 roku liečby so setmelanotidom, 80 % pacientov s obezitou spôsobenou deficitom POMC. Vopred stanovené, klinicky významné ≥ 25 % zlepšenie v skóre regulácie pocitu hladu oproti východiskovej hodnote dosiahlo v prvom roku 50 % pacientov s obezitou spôsobenou deficitom POMC (tabuľka 15). V štúdii 1 boli hlásené štatisticky a klinicky významné zníženia priemernej percentuálnej hodnoty o 25,6 % oproti východiskovej hodnote telesnej hmotnosti. Zmeny v pociťovaní hladu boli posudzované v prvom roku u pacientov vo veku ≥ 12 rokov na základe každodenne vypĺňaného dotazníka pre pacienta a ošetrujúceho lekára vo forme otázky týkajúcej sa „najsilnejšieho pocitu hladu za posledných 24 hodín“. V štúdii 1 boli hlásené štatisticky a klinicky významné zníženia priemernej percentuálnej hodnoty, ktorá sa týkala pociťovania hladu, o 27,1 % oproti východiskovej hodnote, ako týždenný priemer za posledných 24 hodín (tabuľka 16). Po vysadení liečby setmelanotidom u pacientov, ktorým sa hmotnosť počas 10-týždňového otvoreného obdobia znížila, sa zaznamenalo zvýšenie hmotnosti (obr. 1) a priemerné skóre hladu počas 4 týždňov liečby placebom sa zvýšilo. Tabuľka 15 Podiel pacientov, ktorí dosiahli najmenej 10 % zníženie telesnej hmotnosti, a podiel pacientov, ktorí dosiahli najmenej 25 % zlepšenie v každodennom pociťovaní hladu oproti východiskovej hodnote v prvom roku v štúdii 1 Parameter Štatistické údaje Pacienti, ktorí v prvom roku dosiahli najmenej 10 %zníženie hmotnosti (N = 10) n (%) 8 (80,0 %) 90 % CI 1 (49,31 %; 96,32 %) Hodnota p 2 < 0,0001 Pacienti, ktorí v prvom roku dosiahli najmenej 25 % zlepšenie v pociťovaní hladu v porovnaní s východiskovou hodnotou (N = 8) n (%) 4 (50,0) 90 % CI 1 (19,29; 80,71) Hodnota p 1 0,0004 Poznámka: Analyzovaný súbor zahŕňa pacientov, ktorí dostali najmenej 1 dávku sledovaného lieku a absolvovali aspoň 1 východiskové vyšetrenie.1 Na základe Clopperovej-Pearsonovej (presnej) metódy2 Testovanie nulovej hypotézy: podiel = 5 % Tabuľka 16 Zmena percentuálnej hodnoty oproti východiskovej hodnote, pokiaľ ide o hmotnosť a pociťovanie hladu v prvom roku štúdie 1 Parameter Štatistickéúdaje Telesná hmotnosť(kg)(N = 9) Skóre hladu 1 (N = 7) Východisková hodnota Priemer (SD) 115,0 (37,77) 8,1 (0,78) Medián 114,7 8,0 Min., max. 55,9; 186,7 7, 9 1 rok Priemer (SD) 83,1 (21,43) 5,8 (2,02) Medián 82,7 6,0 Min., max. 54,5; 121,8 3, 8 Zmena percentuálnej hodnoty oproti východiskovej hodnote v prvom roku (%) Priemer (SD) -25,6 (9,88) -27,06 (28,11) Medián -27,3 -14,29 Min., max. -35,6; -2,4 -72,2; -1,4 Priemerná hodnota LS -25,39 -27,77 90 % CI (-28,80; -21,98) (-40,58; -14,96) Hodnota p < 0,0001 0,0005 Poznámka: Táto analýza zahŕňa pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku sledovaného lieku, absolvovali aspoň jedno východiskové vyšetrenie a preukázali ≥ 5 kg zníženie telesnej hmotnosti (alebo 5 % telesnej hmotnosti, ak východisková telesná hmotnosť bola < 100 kg) počas 12-týždňového otvoreného liečebného obdobia a ktorí ďalej pokračovali s dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným obdobím vysadzovania liečby. 1. Hlad sa pohybuje v rozsahu od 0 do 10 na stupnici Likert; 0 = žiadny pocit hladu a 10 = najsilnejší pocit hladu. Skóre hladu sa zaznamenalo do denníka a spriemerovalo sa na výpočet týždenného skóre na účely analýzy. Obrázok 1 Zmena percentuálnej hodnoty telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote pri návšteve (štúdia 1 [N = 9]) Štúdia 1 (POMC) 0 -5 % zmena telesnej hmotnosti -10 -15 -20 -25 -30 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Čas (týždne) Štúdia 2 (RM-493-015) V štúdii 2 dosiahlo 46 % pacientov s obezitou spôsobenou deficitom LEPR primárny ukazovateľ, a to ≥ 10 % zníženie telesnej hmotnosti po 1 roku liečby setmelanotidom, a 73 % pacientov s obezitou spôsobenou deficitom LEPR dosiahlo vopred stanovené, klinicky významné ≥ 25 % zlepšenie skóre pociťovania hladu oproti východiskovej hodnote v prvom roku (tabuľka 17). V štúdii 2 boli hlásené štatisticky a klinicky významné zníženia priemernej percentuálnej hodnoty, ktorá sa týkala telesnej hmotnosti, o 12,5 % oproti východiskovej hodnote. Zmeny v pociťovaní hladu boli posudzované v prvom roku u pacientov vo veku ≥ 12 rokov na základe každodenne vypĺňaného dotazníka pre pacienta a ošetrujúceho lekára vo forme otázky týkajúcej sa „najsilnejšieho pocitu hladu za posledných 24 hodín“. V štúdii 2 boli hlásené štatisticky a klinicky významné zníženia priemernej percentuálnej hodnoty, ktorá sa týkala pociťovania hladu, o 43,7 % oproti východiskovej hodnote, ako týždenný priemer za posledných 24 hodín (tabuľka 18). Po vysadení liečby setmelanotidom u pacientov, ktorým sa znížila hmotnosť počas 10-týždňového otvoreného obdobia, sa u týchto pacientov zaznamenalo zvýšenie hmotnosti (obr. 2) a priemerné skóre hladu počas 4 týždňov liečby placebom sa zvýšilo. Tabuľka 17 Podiel pacientov, ktorí dosiahli najmenej 10 % zníženie hmotnosti, a podiel pacientov, ktorí dosiahli najmenej 25 % zlepšenie v každodennom pociťovaní hladu oproti východiskovej hodnote v prvom roku v štúdii 2 Parameter Štatistické údaje Pacienti, ktorí dosiahli najmenej 10 % zníženiehmotnosti za 1 rok (N = 11) n (%) 5 (45,5 %) 90 % CI 1 (19,96 %, 72,88 %) Hodnota p 2 0,0002 Pacienti, ktorí dosiahli najmenej 25 % zlepšenie v pociťovaní hladu oproti východiskovej hodnote v prvom roku (N = 11) n (%) 8 (72,7) 90 % CI 1 (43,56; 92,12) Hodnota p 1 < 0,0001 Poznámka: Analyzovaný súbor zahŕňa pacientov, ktorí dostali najmenej 1 dávku sledovaného lieku a absolvovali aspoň 1 východiskové vyšetrenie.1 Na základe Clopperovej-Pearsonovej (presnej) metódy2 Testovanie nulovej hypotézy: podiel = 5 % Tabuľka 18 Zmena percentuálnej hodnoty oproti východiskovej hodnote, pokiaľ ide o hmotnosť a pociťovanie hladu v prvom roku v štúdii 2 Parameter Štatistickéúdaje Telesná hmotnosť(kg)(N = 7) Skóre hladu 1 (N = 7) Východisková hodnota Priemer (SD) 131,7 (32,6) 7,0 (0,77) Medián 120,5 7,0 Min., max. 89,4; 170,4 6, 8 1 rok Priemer (SD) 115,0 (29,6) 4,1 (2,09) Medián 104,1 3,0 Min., max. 81,7, 149,9 2; 8 Zmena percentuálnej hodnoty oproti východiskovej hodnote do 1 roku (%) Priemer (SD) -12,5 (8,9) -43,7 (23,69) Medián -15,3 -52,7 Min., max. -23,3; 0,1 -67; 0 Priemerná hodnota LS -12,47 -41,93 90 % CI (-16,10; -8,83) (-54,76; -29,09) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 Poznámka: Táto analýza zahŕňa pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku sledovaného lieku, absolvovali aspoň jedno východiskové vyšetrenie a preukázali ≥ 5 kg zníženie telesnej hmotnosti (alebo 5 % telesnej hmotnosti, ak východisková telesná hmotnosť bola < 100 kg) Parameter Štatistické údaje Telesná hmotnosť (kg) (N = 7) Skóre hladu 1 (N = 7) počas 12-týždňového otvoreného liečebného obdobia a ktorí ďalej pokračovali s dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným obdobím vysadzovania liečby. 1. Hlad sa pohybuje v rozsahu od 0 do 10 na stupnici Likert; 0 = žiadny pocit hladu a 10 = najsilnejší pocit hladu. Skóre hladu sa zaznamenalo do denníka a spriemerovalo sa na výpočet týždenného skóre na účely analýzy. Obrázok 2 Zmena percentuálnej hodnoty telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote pri návšteve (štúdia 2 [N = 7]) Štúdia 2 (LEPR) 0 -2 % zmena telesnej hmotnosti -4 -6 -8 -10 -12 -14 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Čas (týždne) Bardetov-Biedlov syndróm Štúdia 3 (RM-493-023) Bezpečnosť a účinnosť lieku IMCIVREE pri liečbe pacientov vo veku 6 rokov a starších s obezitou v dôsledku BBS sa hodnotili v 1-ročnej klinickej štúdii so 14-týždňovým placebom kontrolovaným obdobím (štúdia 3 [RM-493-023]). V štúdii boli zaregistrovaní pacienti vo veku 6 rokov a starší s obezitou a BBS. Dospelí pacienti mali BMI ≥ 30 kg/m². Pediatrickí pacienti mali BMI ≥ 97. percentil pre vek a pohlavie s použitím vyhodnotení rastového grafu. Vhodní pacienti vstúpili do 14-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného obdobia liečby (obdobie 1), po ktorom nasledovalo 38-týždňové otvorené obdobie liečby (obdobie 2), v ktorom všetci pacienti dostávali setmelanotid. Na zachovanie zaslepenosti až do obdobia 2 sa vykonávala titrácia dávky na pevnú dávku 3 mg počas prvých 2 týždňov obdobia 1 aj obdobia 2. Tridsaťdva pacientov bolo liečených najmenej 1 rok a sú zahrnutí v analýzach účinnosti. V štúdii 3 35,7 % pacientov s BBS vo veku ≥ 12 rokov a 46,7 % pacientov s BBS vo veku ≥ 18 rokov spĺňalo primárny koncový ukazovateľ a dosiahlo zníženie hmotnosti ≥ 10 % po 1 roku liečby setmelanotidom (tabuľka 19). Účinok lieku IMCIVREE na telesnú hmotnosť u pacientov, ktorých skúšajúci posúdil ako pacientov s kognitívnou poruchou, bol podobný ako u pacientov, ktorí kognitívnu poruchu nemali. V štúdii 3 približne 52 týždňov liečby setmelanotidom viedlo ku klinicky významným zníženiam Z-skóre BMI vyskytujúcim sa u 100 % pacientov s BBS vo veku < 12 rokov, s konzistentnými výsledkami pozorovanými u pacientov vo veku ≥ 12 až < 18 rokov. U pacientov vo veku < 18 rokov bolo priemerné zníženie Z-skóre BMI oproti východiskovej hodnote 0,75 a priemerné zníženie percenta 95. percentilu oproti východiskovej hodnote pre BMI pre vek a pohlavie bolo 17,3 %. Pacienti vo veku 12 rokov a starší, ktorí boli schopní uviesť svoj pocit hladu, si zaznamenávali denne maximálny pocit hladu do denníka, ktorý bol potom vyhodnotený na základe položky 2 dotazníka každodenného pocitu hladu. Pocit hladu bol hodnotený na 11-bodovej stupnici od 0 („žiadny pocit hladu“) do 10 („najsilnejší pocit hladu“). V štúdii 3 boli hlásené štatisticky a klinicky významné zníženia priemernej percentuálnej hodnoty, ktorá sa týkala väčšiny/najhoršieho pocitu hladu, o 30,5 % v 1. roku oproti východiskovej hodnote (tabuľka 20). Tabuľka 19 Telesná hmotnosť (kg) – podiel všetkých pacientov, pacientov s BBS vo veku ≥ 12 rokov a pacientov s BBS vo veku ≥ 18 rokov, ktorí dosiahli v 1. roku zníženie hmotnosti aspoň 10 % oproti východiskovej hodnote (štúdia 3 [úplný analyzovaný súbor]) Parameter Štatistické údaje 1 Pacienti ≥ 12 rokov Pacienti ≥ 18 rokov Pacienti, ktorí dosiahli v 1. rokuzníženie hmotnosti aspoň 10 % N 28 15 % 35,7 46,7 95 % IS 1 (18,6; 55,9) (21,3; 73,4) Hodnota p 0,0002 0,0003 1 Odhadnuté %, 95 % interval spoľahlivosti a hodnota p sú založené na Rubinovom pravidle. Hodnota p je jednostranná a porovnávaná s alfa = 0,025. Tabuľka 20 Denné skóre pocitu hladu – zmena v 1. roku oproti východiskovej hodnote u všetkých pacientov a u pacientov s BBS vo veku ≥ 12 rokov (štúdia 3 [úplný analyzovaný súbor]) Časový bod Štatistické údaje Pacienti ≥ 12 rokov Východisková hodnota N 14 Priemer (SD) 6,99 (1,893) Medián 7,29 Min., max. 4,0; 10,0 52. týždeň N 14 Priemer (SD) 4,87 (2,499) Medián 4,43 Min., max. 2,0; 10,0 Zmena v 52. týždni N 14 Priemer (SD) -2,12 (2,051) Medián -1,69 Min., max. 95 % IS 1 Hodnota p 1 -6,7; 0,0-3,31; -0,940,0010 % zmena v 52. týždni N 14 Priemer (SD) -30,45 (26,485) Medián -25,00 Min., max. 95 % IS 1 Hodnota p 1 -77,0; 0,0-45,74; -15,160,0004 Časový bod Štatistické údaje Pacienti ≥ 12 rokov Skratky: IS = interval spoľahlivosti; max. = maximálna hodnota; min. = minimálna hodnota; SD = štandardná odchýlka. 1 95 % IS a hodnota p sú založené na Rubinovom pravidle; hodnota p je jednostranná. Poznámka: Východisková hodnota je posledné posúdenie pred začatím liečby setmelanotidom v oboch štúdiách. Poznámka: Dotazník každodenného pocitu hladu sa neposkytuje pacientom < 12 rokov ani pacientom s kognitívnou poruchou podľa posúdenia skúšajúceho. V rámci podpory účinku lieku IMCIVREE na zníženie hmotnosti sa zistili celkové číselné zlepšenia kardiometabolických parametrov, ako je tlak krvi, hladiny lipidov, glykemických parametrov a obvodu pásu. Pediatrická populácia Štúdia 4 (RM-493-033) Bezpečnosť a účinnosť setmelanotidu na liečbu pacientov vo veku od 2 do < 6 rokov s obezitou v dôsledku deficitu POMC alebo LEPR alebo s BBS sa hodnotila v jednoročnej otvorenej, nekontrolovanej štúdii (štúdia 4 [RM-493-033]). Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku od 2 do < 6 rokov, ktorí mali BMI ≥ 97. percentil pre vek a pohlavie s použitím vyhodnotení rastového grafu a telesnou hmotnosťou aspoň 15 kg na začiatku liečby. Pacienti spĺňajúci podmienky vstúpili do štúdie a dostali setmelanotid. Do štúdie bolo zaradených 12 pacientov, ktorí sú zahrnutí do analýz účinnosti. Vzhľadom na dizajn štúdie a malú veľkosť vzorky si zistenia účinnosti vyžadujú starostlivé zváženie. V štúdii 4 85,7 % pacientov s obezitou s deficitom POMC alebo LEPR a 80,0 % pacientov s BBS dosiahlo primárny koncový ukazovateľ, pričom po 1 roku liečby setmelanotidom dosiahlo zníženie Z-skóre BMI o ≥ 0,2 (Tabuľka 21). Priemerná percentuálna zmena BMI oproti východiskovej hodnote do 52. týždňa bola -25,597 % pre pacientov s obezitou s deficitom POMC alebo LEPR a -9,719 % pre pacientov s BBS (Tabuľka 22). Tabuľka 21 Z-skóre BMI – podiel všetkých pacientov, pacientov s obezitou s deficitom POMC alebo LEPR, pacientov s BBS vo veku 2 až < 6 rokov, ktorí dosiahli aspoň 0,2 zníženie Z-skóre BMI oproti východiskovej hodnote po 1 roku (štúdia 4 [bezpečnostná populácia]) Parameter Štatistika 1 Pacientis deficitom POMC alebo LEPR(n = 7) Pacienti s BBS (n = 5) Celkom (N = 12) Pacienti dosahujúci aspoň 0,2 zníženie Z-skóre BMI v 1. roku N 6 4 10 % 85,7 80,0 83,3 95 % IS 1 (54,1, 100) (28,4, 99,5) (58,7, 99,8) 1 Obojstranný 95 % IS sa vypočítal použitím Clopper-Pearsonovej metódy. Tabuľka 22 Percentuálna zmena BMI oproti východiskovej hodnote po 1 roku (štúdia 4 [bezpečnostná populácia]) Pacienti s deficitomPOMC alebo LEPR (n = 7) Pacienti s BBS (n = 5) Celkom (N = 12) Parameter Štatistika % % % Východisková hodnota N 7 5 12 priemer (SD) 34,347 (7,0673) 23,716 (3,5184) 29,918 (7,8559) Medián 32,196 22,986 28,670 Pacienti s deficitomPOMC alebo LEPR (n = 7) Pacienti s BBS (n = 5) Celkom (N = 12) Parameter Štatistika % % % Min., Max. 25,99, 42,54 19,31, 29,04 19,31, 42,54 Skutočná zmena oproti východiskovejhodnote za 1 rok N 6 5 11 priemer (SD) -8,250 (3,2392) -2,363 (2,1579) -5,574 (4,0697) Medián -9,237 -2,191 -4,940 Min., Max. -11,16, -2,65 -4,94, 0,58 -11,16, 0,58 Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote za 1 rok (%) N 6 5 11 priemer (SD) -25,597 (11,4911) -9,719 (8,8383) -18,380 (12,8851) 95 % IS 1 (-37,66, -13,54) (-20,69, 1,26) (-27,04, -9,72) Medián -23,237 -8,978 -21,624 Min., Max. -39,28, -8,24 -21,62, 2,54 -39,28, 2,54 1 Obojstranný 95 % IS sa vypočíta so Studentovým t-distribúciou. V štúdii 4 malo ~52 týždňov liečby setmelanotidom za následok klinicky významné zníženie Z-skóre BMI z -5,185 u pacientov s obezitou s deficitom POMC alebo LEPR a -1,331 u pacientov s BBS. Priemerné zníženie oproti východiskovej hodnote v percentách BMI 95. percentilu pre vek a pohlavie bolo -47,595 % u pacientov s obezitou s deficitom POMC alebo LEPR a -14,462 % u pacientov s BBS. V klinických štúdiách bolo 54 pacientov liečených setmelanotidom vo veku 2 až 17 rokov na začiatku liečby (21 pacientov s deficitom POMC, PCSK1 alebo LEPR a 33 pacientov s BBS). Účinnosť a bezpečnosť u týchto mladších pacientov celkovo vykazovali podobné trendy ako u starších skúmaných pacientov, pričom sa preukázalo zdanlivo významné zníženie BMI. U pacientov, u ktorých sa ešte neukončil rast, sa počas obdobia štúdie pozorovala primárna progresiav pubertálnom vývoji a nárast výšky. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so setmelanotidom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe porúch chuti do jedla a všeobecných porúch výživy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).