PADCEV 20MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX13 Mechanismus účinku Enfortumab vedotin je konjugát protilátky a léku (ADC) cílící na nektin-4, adhezní protein nacházející se na povrchu uroteliálních rakovinných buněk.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Skládá se z plně humanizované monoklonální protilátky IgG1-kappa konjugované s látkou narušující mikrotubuly, MMAE, pomocí proteázou štěpitelného valin-citrulin maleimidokaproylového linkeru. Neklinické údaje naznačují, že protinádorová aktivita enfortumabu vedotinu je dána vazbou ADC na nektin-4 exprimující buňky následovanou internalizací komplexu ADC-nektin-4 a uvolněním MMAE pomocí proteolytického štěpení. Uvolnění MMAE narušuje mikrotubulární sít uvnitř buňky a následně navozuje zástavu buněčného cyklu, apoptózu a imunogenní buněčnou smrt. MMAE uvolněný z buněk zacílených enfortumabem vedotinem může difundovat do okolních buněk s nízkou expresí nektinu-4 a způsobit cytotoxickou buněčnou smrt. Kombinace enfortumabu vedotinu s inhibitory PD-1 vede ke zvýšené protinádorové aktivitě, což je v souladu s komplementárními mechanismy buněčné cytotoxicity indukované MMAE a indukce imunogenní buněčné smrti, společně se zvýšením regulace imunitní funkce inhibicí PD-1. Elektrofyziologie srdce Na základě údajů EKG ze studie u pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem se při doporučené dávce 1,25 mg/kg enfortumabu vedotinu neprodloužil průměrný QTc interval v žádném klinicky relevantním rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Enfortumab vedotin v kombinaci s pembrolizumabem Dříve neléčený lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom EV-302 (KEYNOTE-A39) Účinnost přípravku Padcev v kombinaci s pembrolizumabem byla hodnocena ve studii EV-302 (KEYNOTE-A39), otevřené, randomizované, multicentrické studii fáze 3, do které bylo zařazeno 886 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří nepodstoupili žádnou předchozí systémovou terapii lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii, nebo pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii po cystektomii, pokud k recidivě došlo > 12 měsíců od ukončení léčby. Pacienti byli považováni za způsobilé k léčbě cisplatinou, pokud u nich platilo alespoň jedno z následujících kritérií: glomerulární filtrace (GFR) mezi 30–59 ml/min, výkonnostní stav podle Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≥ 2, ztráta sluchu stupně ≥ 2 nebo selhání srdce třídy III podle New York Heart Association (NYHA). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě buď enfortumabem vedotinem v kombinaci s pembrolizumabem (rameno A), nebo gemcitabinem s chemoterapií na bázi platiny (cisplatina nebo karboplatina) (rameno B). Pacienti v rameni A dostávali enfortumab vedotin v dávce 1,25 mg/kg ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut 1. a 8. den 21denního cyklu, po níž následoval pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den 21denního cyklu přibližně 30 minut po enfortumabu vedotinu. Pacienti v rameni B dostávali gemcitabin v dávce 1 000 mg/m 2 podávaný 1. a 8. den 21denního cyklu s cisplatinou v dávce 70 mg/m 2 nebo karboplatinou (AUC = 4,5 nebo 5 mg/ml/min podle místních pokynů) podávanou 1. den 21denního cyklu. V léčbě bylo pokračováno až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo dokončení maximálního počtu cyklů léčby (chemoterapie – 6 cyklů; pembrolizumab – 35 cyklů; enfortumab vedotin – bez maximálního počtu cyklů). Pacienti randomizovaní do ramene s gemcitabinem a chemoterapií na bázi platiny mohli dostávat udržovací imunoterapii (např. avelumab). Randomizace byla stratifikována podle způsobilosti k podání cisplatiny (způsobilí versus nezpůsobilí), exprese PD-L1 (CPS ≥ 10 versus CPS < 10) a přítomnosti metastáz v játrech (přítomné versus nepřítomné). Exprese PD-L1 byla definována použitím soupravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud měli aktivní metastázy CNS, probíhající senzorickou nebo motorickou neuropatii ≥ stupně 2, nekontrolovaný diabetes definovaný jako hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % nebo HbA1c ≥ 7 % se souvisejícími příznaky diabetu, autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stav vyžadující imunosupresi, pneumonitidu nebo jiné formy intersticiálního plicního onemocnění. Medián věku byl 69 let (v rozsahu: 22 až 91); 77 % byli muži a většina pacientů byli běloši (67 %) nebo Asijci (22 %). Výchozí výkonnostní stav dle ECOG byl u pacientů 0 (49 %), 1 (47 %) nebo 2 (3 %). Čtyřicet sedm procent pacientů mělo dokumentovanou výchozí hodnotu HbA1c < 5,7 %. Na počátku studie mělo 95 % pacientů metastazující uroteliální karcinom a 5 % pacientů mělo neresekovatelný uroteliální karcinom. Sedmdesát dva procent pacientů mělo před podáním léčby viscerální metastázy, včetně 22 % s jaterními metastázami. Osmdesát pět procent pacientů mělo histologii uroteliálního karcinomu (urothelial carcinoma, UC), 6 % mělo UC se smíšenou dlaždicovou diferenciací a 2 % měla UC se smíšenou jinou histologickou variantou. Čtyřicet šest procent pacientů nebylo způsobilých k léčbě cisplatinou a 54 % pacientů bylo způsobilých k léčbě cisplatinou v době randomizace. Z 877 testovaných pacientů, kteří měli tkáň hodnotitelnou na expresi PD-L1, mělo 58 % pacientů nádory, které exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 10, a 42 % pacientů mělo nádory, které exprimovaly PD-L1 s CPS < 10. Medián sledování v této studii byl 17,3 měsíce (v rozsahu: 0,3 až 37,2). Primárními cílovými ukazateli účinnosti bylo celkové přežití (overall survival, OS) a přežití bez progrese (progression free survival, PFS) hodnocené podle BICR s použitím RECIST v 1.1. Sekundární cílové ukazatele účinnosti zahrnovaly míru objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) hodnocenou podle BICR s použitím RECIST v1.1. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k léčbě enfortumabem vedotinem v kombinaci s pembrolizumabem ve srovnání s gemcitabinem a chemoterapií na bázi platiny. Tabulka 4 a obrázky 1 a 2 shrnují výsledky účinnosti pro studii EV-302. Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii EV-302 Cílový parametr Padcev + pembrolizumabn = 442 Gemcitabin + platinan = 444 Celkové přežití Počet (%) pacientů s příhodami 133 (30,1) 226 (50,9) Medián v měsících (95% CI) a 31,5 (25,4; –) 16,1 (13,9; 18,3) Poměr rizik b (95% CI) 0,468 (0,376; 0,582) Oboustranná p-hodnota c < 0,00001 Přežití bez progrese d Počet (%) pacientů s příhodami 223 (50,5) 307 (69,1) Medián v měsících (95% CI) a 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) Poměr rizik b (95% CI) 0,450 (0,377; 0,538) Oboustranná p-hodnota c < 0,00001 Míra objektivní odpovědi [kompletní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR)] d,f Potvrzená míra objektivní odpovědi[ORR] (%) (95% CI) e 67,7 (63,1; 72,1) 44,4 (39,7; 49,2) Oboustranná p-hodnota g < 0,00001 Trvání odpovědi d,f Medián v měsících (95% CI) a NR (20,2; –) 7,0 (6,2; 10,2) NR = nedosaženo. Na základě metody komplementární logaritmické transformace (Collett, 1994). Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. Poměr rizik < 1 zvýhodňuje rameno s enfortumabem vedotinem v kombinaci s pembrolizumabem. Na základě stratifikovaného log-rank testu. Hodnoceno podle BICR s použitím RECIST v 1.1. Na základě Clopper-Pearsonovy metody (Clopper 1934). Zahrnuje pouze pacienty s měřitelným onemocněním na počátku léčby (n = 437 pro enfortumab vedotin v kombinaci s pembrolizumabem, n = 441 pro gemcitabin plus platina). Délka trvání odpovědi byla určena u pacientů reagujících na léčbu. Na základě Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle exprese PD-L1, způsobilosti k podávání cisplatiny a jaterních metastáz. Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití, EV-302 Obrázek 2. Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese, EV-302 Monoterapie enfortumabem vedotinem Dříve léčený lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom EV-301 Účinnost monoterapie přípravkem Padcev byla hodnocena ve studii EV-301, otevřené randomizované multicentrické studii fáze 3, do které bylo zařazeno 608 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří dříve podstoupili chemoterapii obsahující platinu a programovaný receptor smrti 1 (PD-1) nebo inhibitor programovaného ligandu smrti 1 (PD-L1). Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (overal survival, OS) a sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese (progression free survival, PFS) a celkovou četnost odpovědí (objective response rate, ORR) [PFS a OOR byly vyhodnoceny na základě hodnocení zkoušejícího dle RESIST v1.1]. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do ramene s enfortumabem vedotinem v dávce 1,25 mg/kg podávané 1., 8. a 15. den 28denního cyklu nebo do ramene s jednou z následujících chemoterapií určenou zkoušejícím lékařem: docetaxel 75 mg/m 2 (38 %), paklitaxel 175 mg/m 2 (36 %) nebo vinflunin 320 mg/m 2 (25 %) 1. den 21denního cyklu. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud měli aktivní metastázy CNS, probíhající senzorickou nebo motorickou neuropatii ≥ stupně 2, infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1 nebo 2) v anamnéze, aktivní hepatitidu B nebo C, nebo nekontrolovaný diabetes definovaný jako HbA1c ≥ 8 % nebo HbA1c ≥ 7 % se souvisejícími příznaky diabetu. Medián věku byl 68 let (v rozsahu: 30 až 88 let), 77 % byli muži a většina pacientů byli běloši (52 %) nebo Asiaté (33 %). Výchozí výkonnostní stav dle ECOG byl u všech pacientů 0 (40 %) nebo 1 (60 %). Devadesát pět procent (95 %) pacientů mělo metastazující onemocnění a 5 % mělo lokálně pokročilé onemocnění. Osmdesát procent pacientů mělo viscerální metastázy, včetně 31 % s jaterními metastázami. Sedmdesát šest procent pacientů mělo histologii uroteliálního karcinomu / karcinomu z přechodných buněk (transitional cell carcinoma, TCC), 14 % mělo smíšený uroteliální karcinom a přibližně 10 % mělo jiné histologické varianty. Celkem 76 (13 %) pacientů dostalo ≥ 3 linie předchozí systémové terapie. Padesát dva procent (314) pacientů dostalo dříve inhibitor PD-1, 47 % (284) pacientů dostalo dříve inhibitor PD-L1 a další 1 % (9) pacientů dostalo inhibitor PD-1 i PD-L1. Pouze 18 % (111) pacientů vykazovalo odpověď na předchozí terapii inhibitorem PD-1 nebo PD-L1. Šedesát tři procent (383) pacientů dostalo předchozí režimy na bázi cisplatiny, 26 % (159) dostalo předchozí režimy na bázi karboplatiny a dalších 11 % (65) dostalo režimy na bázi cisplatiny i karboplatiny. Tabulka 5 shrnuje výsledky účinnosti studie EV-301, po mediánu sledování 11,1 měsíce (95% CI: 10,6 - 11,6). Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studii EV-301 Cílový parametr Padcev n = 301 Chemoterapie n = 307 Celkové přežití Počet (%) pacientů s příhodami 134 (44,5) 167 (54,4) Medián v měsících (95% CI) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7) Poměr rizik (95% CI) 0,702 (0,556; 0,886) 1stranná p-hodnota 0,00142* Přežití bez progrese † Počet (%) pacientů s příhodami 201 (66,8) 231 (75,2) Medián v měsících (95% CI) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9) Poměr rizik (95% CI) 0,615 (0,505; 0,748) 1stranná p-hodnota < 0,00001 ‡ Výskyt objektivní odpovědi [kompletní odpověď (CR)+ částečná odpověď (PR)] † ORR (%) (95% CI) 40,6 (35,0; 46,5) 17,9 (13,7; 22,8) 1stranná p-hodnota < 0,001 § Výskyt kompletní odpovědi (%) 4,9 2,7 Výskyt částečné odpovědí (%) 35,8 15,2 Trvání odpovědi u pacientů reagujících na léčbu Medián v měsících (95% CI) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6) *předem stanovená hranice účinnosti = 0,00679, 1stranná (upravená o 301 pozorovaných úmrtí) †vyhodnocené zkoušejícím lékařem pomocí RECIST v1.1 ‡předem stanovená hranice účinnosti = 0,02189, 1stranná (upravená o 432 pozorovaných příhod PFS1) ‡předem stanovená hranice účinnosti = 0,025, 1stranná (upravená o 100 % informační frakci) Obrázek 3. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití, EV-301 Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s enfortumabem vedotinem u všech podskupin pediatrické populace s uroteliálním karcinomem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).