Padcev 20 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FX13 Mechanizmus účinku Enfortumab vedotín je konjugát protilátky a liečiva (antibody drug conjugate, ADC) cielený proti nektínu-4, adhezívnemu proteínu, ktorý sa nachádza na povrchu uroteliálnych nádorových buniek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Skladá sa z plne ľudskej protilátky IgG1 kappa konjugovanej na látku MMAE narúšajúcu mikrotubuly prostredníctvom proteázou štiepiteľného linkera maleimidokaproyl-valín-citrulín. Predklinické údaje naznačujú, že protinádorovú aktivitu enfortumab vedotínu spôsobuje viazanie ADC na bunky exprimujúce nektín-4, po ktorom nasleduje internalizácia komplexu ADC-nektín-4 a uvoľnenie MMAE prostredníctvom proteolytického štiepenia. Uvoľnenie MMAE narúša sieť mikrotubúl v bunke, čo následne spôsobuje zastavenie bunkového cyklu, apoptózu a imunogénnu bunkovú smrť. MMAE uvoľnené z enfortumab vedotínom cielených buniek sa môžu rozptýliť do okolitých buniek s nízkou expresiou nektínu-4, čo má za následok cytotoxickú smrť bunky. Kombinácia enfortumab vedotínu s inhibítormi PD-1 vedie k zvýšenej protinádorovej aktivite, v súlade s komplementárnymi mechanizmami bunkovej cytotoxicity indukovanej MMAE a indukcii imunogénnej bunkovej smrti, ako aj k zvýšeniu regulácie imunitnej funkcie inhibíciou PD-1. Elektrofyziológia srdca Na základe EKG údajov zo štúdií s pacientmi s pokročilým uroteliálnym karcinómom pri odporúčanej dávke 1,25 mg/kg enfortumab vedotín nespôsoboval predĺženie priemerného intervalu QTc na žiadny klinicky relevantný rozsah. Klinická účinnosť a bezpečnosť Enfortumab vedotín v kombinácii s pembrolizumabom Predtým neliečený lokálne pokročilý alebo metastatický uroteliálny karcinóm EV-302 (KEYNOTE-A39) Účinnosť lieku Padcev v kombinácii s pembrolizumabom sa hodnotila v štúdii EV-302 (KEYNOTE- A39), otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy 3, do ktorej bolo zaradených 886 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, ktorí nedostávali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu, alebo pacienti, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu po cystektómii, ak k recidíve došlo > 12 mesiacov od ukončenia liečby. Pacienti sa považovali za nespôsobilých na liečbu cisplatinou, ak spĺňali aspoň jedno z nasledujúcich kritérií: rýchlosť glomerulárnej filtrácie (glomerular filtration rate, GFR) medzi 30 a 59 ml/min, výkonnostný stav podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2, strata sluchu ≥ 2. stupňa alebo srdcové zlyhanie triedy III podľa New York Heart Association (NYHA). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie buď enfortumab vedotínu v kombinácii s pembrolizumabom (rameno A), alebo gemcitabínu a chemoterapie na báze platiny (cisplatina alebo karboplatina) (rameno B). Pacienti v ramene A dostávali enfortumab vedotín 1,25 mg/kg podávaný vo forme intravenóznej infúzie po dobu 30 minút v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu, po ktorom nasledoval pembrolizumab 200 mg v 1. deň 21-dňového cyklu približne 30 minút po enfortumab vedotíne. Pacienti v ramene B dostávali gemcitabín 1 000 mg/m 2 podávaný v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu s cisplatinou 70 mg/m 2 alebo karboplatinou (AUC = 4,5 alebo 5 mg/ml/min podľa miestnych smerníc) podávanou v 1. deň 21-dňového cyklu. V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo do ukončenia maximálneho počtu cyklov liečby (chemoterapia – 6 cyklov, pembrolizumab – 35 cyklov, enfortumab vedotín – bez stanoveného maxima). Pacienti randomizovaní do ramena s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny mohli dostávať udržiavaciu imunoterapiu (napr. avelumab). Randomizácia bola stratifikovaná podľa spôsobilosti na liečbu cisplatinou (spôsobilý verzus nespôsobilý), expresie PD-L1 (CPS ≥ 10 verzus CPS < 10) a prítomnosti metastáz v pečeni (prítomné verzus neprítomné). Expresia PD-L1 bola definovaná použitím súpravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak mali aktívne metastázy v CNS, pretrvávajúcu senzorickú alebo motorickú neuropatiu stupňa ≥ 2, nekontrolovaný diabetes definovaný ako hemoglobín A1C (HbA1c) ≥ 8 % alebo HbA1c ≥ 7 % s pridruženými príznakmi diabetu, autoimunitné ochorenie alebo zdravotný stav, ktorý si vyžadoval imunosupresiu, pneumonitídu alebo iné formy intersticiálneho ochorenia pľúc. Medián veku bol 69 rokov (rozsah: 22 až 91). 77 % boli muži a väčšina pacientov bola bielej (67 %) alebo ázijskej (22 %) rasy. U pacientov bola východisková hodnota výkonnostného stavu podľa ECOG 0 (49 %), 1 (47 %) alebo 2 (3 %). Štyridsaťsedem percent pacientov malo zdokumentovanú východiskovú hodnotu HbA1c < 5,7 %. Na začiatku liečby malo 95 % pacientov metastatický uroteliálny karcinóm a 5 % pacientov malo neresekovateľný uroteliálny karcinóm. Sedemdesiatdva percent pacientov malo na začiatku liečby viscerálne metastázy vrátane 22 % pacientov s metastázami v pečeni. Osemdesiatpäť percent pacientov malo histológiu uroteliálneho karcinómu (UC), 6 % malo UC so zmiešanou skvamóznou diferenciáciou a 2 % malo UC so zmiešanými inými histologickými variantmi. Štyridsaťšesť percent pacientov bolo v čase randomizácie nespôsobilých na liečbu cisplatinou a 54 % bolo spôsobilých na liečbu cisplatinou. Z 877 testovaných pacientov, ktorí mali tkanivo vhodné na hodnotenie expresie PD-L1, malo 58 % pacientov nádory s expresiou PD-L1 s CPS ≥ 10 a 42 % pacientov malo nádory s expresiou PD-L1 s CPS < 10. Medián času sledovania bol 17,3 mesiaca (rozsah: 0,3 až 37,2). Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli celková miera prežívania (Overall Survival, OS) a prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) hodnotené podľa BICR s použitím systému RECIST v1.1. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (Objective Response Rate, ORR) hodnotenú podľa BICR s použitím systému RECIST v1.1. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenia OS, PFS a ORR u pacientov randomizovaných na liečbu enfortumab vedotínom v kombinácii s pembrolizumabom v porovnaní s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny. V Tabuľke 4 a na Obrázkoch 1 a 2 sú zhrnuté výsledky účinnosti pre štúdiu EV-302. Tabuľka 4. Výsledky účinnosti v štúdii EV-302 Cieľový ukazovateľ Padcev + pembrolizumabn = 442 Gemcitabín + platinan = 444 Celková miera prežívania Počet (%) pacientovs udalosťami 133 (30,1) 226 (50,9) Medián v mesiacoch(95 % CI) a 31,5 (25,4; –) 16,1 (13,9; 18,3) Pomer rizika b (95 % CI) 0,468 (0,376; 0,582) 2-stranná hodnota p c < 0,00001 Prežívanie bez progresie d Počet (%) pacientovs udalosťami 223 (50,5) 307 (69,1) Medián v mesiacoch(95 % CI) a 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) Pomer rizika b (95 % CI) 0,450 (0,377; 0,538) 2-stranná hodnota p c < 0,00001 Objektívna miera odpovede (CR + PR) d,f Potvrdená ORR (%)(95 % CI) e 67,7 (63,1; 72,1) 44,4 (39,7; 49,2) 2-stranná hodnota p g < 0,00001 Trvanie odpovede d,f Medián v mesiacoch(95 % CI) a NR (20,2; –) 7,0 (6,2; 10,2) NR = nedosiahnuté. Na základe metódy komplementárnej logaritmickej transformácie (Collett, 1994). Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Pomer rizík < 1 je v prospech ramena s enfortumab vedotínom v kombinácii s pembrolizumabom. Na základe stratifikovaného log-rank testu. Hodnotené podľa BICR s použitím systému RECIST v1.1. Na základe Clopperovej-Pearsonovej metódy (Clopper 1934). Zahŕňa len pacientov s merateľným ochorením na začiatku liečby (n = 437 pre enfortumab vedotín v kombinácii s pembrolizumabom, n = 441 pre gemcitabín plus platina). Trvanie odpovede bolo stanovené u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu. Na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa expresie PD-L1, spôsobilosti na cisplatinu a pečeňových metastáz. N v riziku Čas (v mesiacoch) Padcev + Pembro Plat + Gem Plat + Gem Plat+Gem cenzurovaný Padcev + Pembro Padcev + Pembro cenzurovaný Celkové prežívanie (%) Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania, EV-302 Padcev + Pembro Padcev + Pembro cenzurovaný Čas (v mesiacoch) N v riziku Padcev + Pembro Plat + Gem Plat + Gem Plat+Gem cenzurovaný Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie, EV-302 Enfortumab vedotín ako monoterapia Predtým liečený lokálne pokročilý alebo metastatický uroteliálny karcinóm EV-301 Účinnosť lieku Padcev v monoterapii bola hodnotená v štúdii EV-301, otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii vo fáze 3, do ktorej bolo zaradených 608 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, ktorí už absolvovali liečbu chemoterapiou na báze platiny a inhibítorom receptora programovanej bunkovej smrti (programmed-death receptor 1, PD-1) alebo ligandu programovanej bunkovej smrti (programmed-death ligand 1, PD-L1). Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo celkové prežívanie (OS) a sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) a mieru objektívnej odpovede (ORR) [PFS a ORR boli hodnotené skúšajúcim pomocou RECIST v1.1]. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie enfortumab vedotínu v dávke 1,25 mg/kg v 1., 8. a 15. deň 28-dňového cyklu alebo na jednu z nasledujúcich chemoterapií na základe rozhodnutia skúšajúceho: docetaxel 75 mg/m 2 (38 %), paklitaxel 175 mg/m 2 (36 %) alebo vinflunín 320 mg/m 2 (25 %) v 1. deň 21-dňového cyklu. V prípade aktívnych metastáz v centrálnom nervovom systéme (CNS), pretrvávajúcej senzorickej alebo motorickej neuropatie stupňa ≥ 2, známej anamnézy infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (human immunodeficiency virus, HIV) (HIV 1 alebo 2), aktívnej hepatitídy typu B alebo C alebo nekontrolovaného diabetu definovaného ako HbA1c ≥ 8 % alebo HbA1c ≥ 7 % so súvisiacimi príznakmi diabetu boli pacienti zo štúdie vyradení. Medián veku bol 68 rokov (rozsah: 30 až 88 rokov), 77 % boli muži a väčšina pacientov bola bielej (52 %) alebo ázijskej (33 %) rasy. U všetkých pacientov bola východisková hodnota výkonnostného stavu podľa ECOG na úrovni 0 (40 %) alebo 1 (60 %). 95 % pacientov malo metastatické ochorenie a 5 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. 80 % pacientov malo viscerálne metastázy vrátane 31 % s metastázami v pečeni. 76 % pacientov malo histológiu uroteliálneho karcinómu/karcinómu z prechodných buniek (transitional cell carcinoma, TCC), 14 % malo zmiešaný uroteliálny karcinóm a približne 10 % pacientov malo iné histologické varianty. Celkovo 76 (13 %) pacientov absolvovalo ≥ 3 línie predchádzajúcej systémovej liečby. 52 % (314) pacientom bol podaný najskôr inhibítor PD-1, 47 % (284) pacientom bol podaný najskôr inhibítor PD-L1 a zvyšnému 1 % (9) pacientov boli podané oba inhibítory PD-1 aj PD-L1. Iba 18 % (111) pacientov malo odpoveď na predchádzajúcu liečbu inhibítorom PD-1 alebo PD-L1. 63 % (383) pacientov absolvovalo predchádzajúce režimy liečby na báze cisplatiny, 26 % (159) pacientov absolvovalo predchádzajúce režimy liečby na báze karboplatiny, a ďalších 11 % (65) pacientov absolvovalo oba režimy liečby na báze cisplatiny a karboplatiny. V Tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky účinnosti štúdie EV-301, po strednej dobe sledovania 11,1 mesiaca (95 % CI: 10,6 až 11,6). Tabuľka 5. Výsledky účinnosti v štúdii EV-301 Cieľový ukazovateľ Padcev n = 301 Chemoterapia n = 307 Celková miera prežívania (OS) Počet (%) pacientov s udalosťami 134 (44,5) 167 (54,4) Medián v mesiacoch (95 % CI) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7) Pomer rizika (95 % CI) 0,702 (0,556; 0,886) Jednostranná hodnota p 0,00142* Prežívanie bez progresie (PFS) † Počet (%) pacientov s udalosťami 201 (66,8) 231 (75,2) Medián v mesiacoch (95 % CI) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9) Pomer rizika (95 % CI) 0,615 (0,505; 0,748) Jednostranná hodnota p < 0,00001 ‡ Objektívna miera odpovede (ORR) (kompletná odpoveď + čiastočná odpoveď) † ORR (%) (95 % CI) 40,6 (35,0; 46,5) 17,9 (13,7; 22,8) Jednostranná hodnota p < 0,001 § Kompletná miera odpovede (%) 4,9 2,7 Čiastočná miera odpovede (%) 35,8 15,2 Trvanie odpovede v prípade účastníkov reagujúcich na liečbu Medián v mesiacoch (95 % CI) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6) *vopred stanovená hranica účinnosti = 0,00679, jednostranné (upravené o pozorované úmrtia v počte 301) †vyhodnotené posúdením skúšajúceho pomocou kritérií RECIST v1.1 ‡vopred stanovená hranica účinnosti = 0,02189, jednostranná (upravená o pozorované udalosti PFS1 v počte 432) §vopred stanovená hranica účinnosti = 0,025, jednostranná (upravená o frakcie informácií 100 %) Enfortumab vedotín cenzurovaný Obrázok 3. Kaplanova-Maierova krivka celkovej miery prežívania, EV-301 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s enfortumab vedotínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre uroteliálny karcinóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).