IMAAVY 185MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AL03.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Nipokalimab je lidská monoklonální protilátka typu IgG1, která se s vysokou specificitou a s vysokou afinitou specificky zaměřuje na vazebné místo Fc pro IgG na FcRn jak při neutrálním (extracelulárním), tak i kyselém pH (intracelulárním), což vede ke snížení cirkulujícího IgG, včetně autoprotilátek IgG, aniž by byly ovlivněny jiné imunoglobuliny (IgA, IgE nebo IgM). Nipokalimab nevykazoval žádný klinicky relevantní vliv na cirkulující hladiny albuminu, který se na FcRn váže na jiném místě. Autoprotilátky IgG jsou základní příčinou patogeneze MG. Autoprotilátky IgG narušují neuromuskulární přenos vazbou na AChR, MuSK nebo LRP4. Nipokalimab snižuje placentární přenos IgG z matky na plod (viz bod 4.6 ). Farmakodynamické účinky Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s gMG vedlo intravenózní podávání nipokalimabu v režimu doporučeného dávkování (viz bod 4.2 ) během 2 týdnů od zahájení léčby k významnému rychlému snížení celkových koncentrací IgG v séru o 75 % v porovnání s výchozími hodnotami, což bylo od 4. do 24. týdne následováno setrvalým snížením o přibližně 70 % v porovnání s výchozími hodnotami. Podobná na dávce závislá snížení byla pozorována u všech podtříd IgG (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4). Imunizace (očkování) Vliv nipokalimabu na T-lymfocytech závislou (Tdap) a na T-lymfocytech nezávislou (PPSV23) odpověď na vakcínu byla hodnocena v randomizované otevřené studii u zdravých účastníků (n = 15 pro kontrolní látku, n = 16 pro nipokalimab). Ve skupině s nipokalimabem dostali účastníci nipokalimab v nultém týdnu (30 mg/kg i.v.), ve 2. týdnu (15 mg/kg i.v.) a ve 4. týdnu (15 mg/kg i.v.), přičemž Tdap a PPSV23 byly podány subkutánně 3 dny po první dávce nipokalimabu. Účastníci byli schopni dosáhnout odpovědi IgG specifické pro tyto vakcíny, ale hladiny protilátek IgG specifických pro vakcínu se během léčby nipokalimabem snížily, po ukončení léčby se vrátily na úroveň podobné kontrolní skupině. Hladiny IgG specifické proti TT (tetanový toxoid) jsou uvedeny v tabulce 3. U účastníků, kteří dostávali nipokalimab, hladiny IgG specifického proti TT (tetanový toxoid) vykázaly maximální odpověď ve 2. týdnu, ve 4. týdnu poklesly a poté se do 16. týdne zvyšovaly, 12 týdnů po poslední dávce nipokalimabu podané ve 4. týdnu. Hladiny IgG specifického proti PCP (pneumokokový kapsulární polysacharid) v čase vykazovaly podobný průběh. Viz body 4.4 a 4.5 . Tabulka 3: Hladiny IgG proti TT (průměr±SE) v průběhu času Časový bod Nipokalimab (n = 16)IU/ml Kontrola (n = 15)IU/ml Výchozí hodnota 1,97±0,612 2,38±0,538 Týden 2 3,38±0,325 4,92±0,619 Týden 4 1,63±0,269 4,56±0,591 Týden 8 (4 týdny po poslední dávce) 2,39±0,491 3,87±0,538 Týden 16 (12 týdnů po poslednídávce) 2,53±0,223 3,20±0,474 Imunogenita Protilátky proti léčivu byly obecně detekovány v nízkém titru. Nicméně žádný důkaz vlivu protilátek proti léčivu na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnost ani bezpečnost pozorován nebyl. Klinická účinnost a bezpečnost Studie MOM-M281-011 (dospělí) Bezpečnost a účinnost nipokalimabu při léčbě dospělých s gMG byly hodnoceny ve 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Pacientům účastnícím se této studie bylo následně umožněno vstoupit do otevřené prodlužovací fáze, během níž všichni pacienti dostávali nipokalimab. Do této studie byli zařazováni pacienti, kteří při screeningu splňovali následující hlavní kritéria: klinická klasifikační třída II až IV podle Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) celkové skóre MG-Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥ 6 před zahájením na stabilní dávce standardní terapie, zahrnující inhibitory acetylcholinesterázy (AChE), steroidy nebo nesteroidní imunosupresivní terapie (NSIST), buď v kombinaci, nebo samostatně. Bylo randomizováno celkem 196 pacientů (s protilátkami nebo bez nich), kteří dostávali buď nipokalimab plus standardní terapie (n = 98) nebo placebo plus standardní terapie (n = 98). Z nich byli 153 pacienti pozitivní na protilátky (n = 77 u nipokalimabu, n = 76 u placeba). Pacienti byli léčeni nipokalimabem v režimu doporučeného dávkování (viz bod 4.2 ). Ze 153 na protilátky pozitivních pacientů bylo 88 % pozitivních na protilátky proti AChR, 10 % bylo pozitivních na protilátky proti MuSK a 2 % byla pozitivní na protilátky proti LRP4. Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami podobné, včetně mediánu věku při screeningu (52 [20-81] let, 24 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let), mediánu doby od diagnózy (6 [0-38] let), pohlaví (60 % ženy) a rasy (63 % běloši, 32 % Asijci). Průměr celkového skóre MG-ADL byl 9,2 a průměr celkového skóre Quantitative Myasthenia Gravis byl 15,4. Při zahájení bylo více než 97 % v každé léčebné skupině na stabilní základní standardní terapii. Během léčby bylo 85 % na inhibitorech AChE, 66 % bylo na steroidech a 54 % byla na nesteroidních imunosupresivních terapiích (NSIST) ve stabilních dávkách. Účinnost nipokalimabu byla měřena pomocí stupnice Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), která hodnotí vliv gMG na každodenní fungování. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 24, přičemž vyšší skóre ukazují na výraznější zhoršení. V této studii byla odpověď MG-ADL definována jako snížení celkového skóre MG-ADL o ≥ 2 body v porovnání s výchozí hodnotou. Účinnost nipokalimabu byla rovněž měřena pomocí celkového skóre Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), které měří svalovou slabost. Celkové možné skóre se pohybuje od 0 do 39, kde vyšší skóre ukazuje na výraznější zhoršení. Odpověď QMG byla definována jako snížení celkového skóre OMG o ≥ 3 body v porovnání s výchozí hodnotou. Klíčové výsledky účinnosti ohledně primárních a hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení použitých ve studii jsou uvedeny v tabulce 4. Byl pozorován statisticky významný rozdíl ve změnách MG-ADL a QMG z výchozích hodnot upřednostňující nipokalimab. Tabulka 4: Souhrn primárních a klíčových sekundárních klinických odpovědí Nipokalimab (n = 77)průměrná hodnota metodou nejmenších čtverců (SE) Placebo (n = 76)průměrná hodnota metodou nejmenších čtverců (SE) Změna navozená nipokalimabem ve srovnánís placebem průměrná hodnota rozdílu metodou nejmenších čtverců(95% CI) p-hodnota MG-ADL 1 -4,68 (0,324) -3,29(0,333) -1,39(-2,31; -0,47) 0,003 QMG 2 -4,77 (0,488) -1,90(0,491) -2,87(-4,23; -1,50) < 0,001 MG-ADL respondér na základě průměrné změny ve 22., 23. a24. týdnu 3 68,8 % 52,6 % 16,2(0,9; 31,5) 0,021 MG-ADL respondér od 4. do24. týdne 4 55,8 % 26,3 % 29,5(14,7; 44,4) ≥ 50% zlepšení MG-ADL nazákladě průměrné změny ve 22.,23. a 24. týdnu 5 46,8 % 25,0 % 21,8(7,0; 36,6) - 1 Průměrná změna z výchozích hodnot ve 22., 23. a 24. týdnu 2 Průměrná změna z výchozích hodnot ve 22. a 24. týdnu 3 Průměrná změna ve 22., 23. a 24. týdnu je nejméně 2bodové zlepšení z výchozích hodnot. 4 Nejméně 2bodové zlepšení celkového skóre MG-ADL ve 4. a 24. týdnu a nejméně 2bodové zlepšení v 6. až 23. týdnu, přičemž nebyly povoleny více než 2 po sobě jdoucí odchylky (zlepšení o méně než 2 body). 5 Průměrná změna ve 22., 23. a 24. týdnu je nejméně 50% zlepšení z výchozích hodnot. Odpověď v čase (dvojitě zaslepená fáze) Zlepšení při léčbě nipokalimabem v porovnání s placebem byla pozorována do 24. týdne. Časový průběh odpovědi s ohledem na primární cílový parametr účinnosti (MG-ADL) a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti (QMG) je uveden na obrázku 1. Obrázek 1: Průměrná hodnota změny celkového skóre MG-ADL (A) a celkového skóre QMG z výchozích hodnot (B) za 24 týdnů V průběhu času dosáhl setrvalých odpovědí MG-ADL (zlepšení > 2 body od 2. do 24. týdne) a QMG (zlepšení > 3 body od 2. do 24. týdne) větší podíl pacientů ve skupině léčené nipokalimabem (45,5 %, respektive 33,8 %) v porovnání se skupinou léčenou placebem (21,1 %, respektive 7,9 %). Odpověď v čase (otevřená prodloužená fáze) Ze 153 pacientů pozitivních na protilátky, účastnících se dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze vstoupilo 137 do otevřené prodloužené fáze, kde byli léčeni nipokalimabem. V době analýzy bylo u pacientů, kteří původně během dvojitě zaslepené fáze dostávali nipokalimab a dostávali jej nadále během prvních 48 týdnů (n = 52) a 84 týdnů (n = 20) otevřené prodloužené fáze, průměrné zlepšení celkových skóre MG-ADL a QMG zachováno. Pediatrická populace Studie 80202135MYG2001 (kohorta dospívajících) Farmakodynamika, farmakokinetika a účinnost nipokalimabu při léčbě gMG u dospívajících pacientů jsou v probíhající otevřené studii hodnoceny ve 24. týdnu. Hlavní kritéria pro zařazení do studie jsou následující: klinická klasifikační třída II až IV podle MGFA pozitivita na autoprotilátky proti AChR nebo MuSK před screeningem na stabilní dávce standardní terapie, zahrnující inhibitory AChE, steroidy nebo nesteroidní imunosupresivní terapie (NSIST), buď v kombinaci, nebo samostatně. Osm pacientů mělo při screeningu medián věku 13,5 roku (rozmezí 12 až 16 let) a medián doby od diagnózy 3,6 roku (rozmezí 0,8 až 11,5). Sedm pacientů byly dívky; 5 bylo Asijců, 1 byl černoch a u 2 nebyla rasa známa. Průměr (SD) celkového skóre MG-ADL při zahájení byl 4,4 (2,26) a průměr (SD) celkového skóre QMG byl 13,3 (4,13). Všichni pacienti byli pozitivní na protilátky proti AChR. Při zahájení byli 4 pacienti ve stabilních dávkách léčeni inhibitory AChE, 6 bylo léčeno steroidy a 7 bylo léčeno NSIST. Do 24. týdne bylo hodnoceno a dostávalo nipokalimab v režimu doporučených dávek sedm z 8 dospívajících pacientů (viz bod 4.2 ). Primárním cílovým parametrem hodnocení byl účinek nipokalimabu na celkové sérové IgG. Ve 24. týdnu byl medián snížení celkového IgG před dávkou z výchozích hodnot (n = 7) 73,3 %, což je konzistentní se snížením IgG pozorovaným ve studii u dospělých s gMG. Průměrná hodnota (SD) změny MG-ADL ve 24. týdnu byla -2,57 (0,535) a průměrná hodnota změny QMG ve 24. týdnu byla -4,93 (3,81). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Imaavy jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě myasthenie gravis (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).