Imaavy 185 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, monoklonálne protilátky.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: L04AL03. Mechanizmus účinku Nipokalimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 špecificky zameraná na väzobné miesto IgG Fc na FcRn s vysokou špecifickosťou a vysokou afinitou pri neutrálnom (extracelulárnom) aj kyslom pH (intracelulárnom), čo vedie k zníženiu cirkulujúcich IgG vrátane autoprotilátok IgG bez ovplyvnenia iných imunoglobulínov (IgA, IgE alebo IgM). Nipokalimab nepreukázal žiadny klinicky relevantný vplyv na cirkulujúce hladiny albumínu, ktorý sa viaže na inom mieste na FcRn. Autoprotilátky IgG sú základnou príčinou patogenézy MG. Autoprotilátky IgG zhoršujú neuromuskulárny prenos väzbou na AChR, MuSK alebo LRP4. Nipokalimab znižuje placentárny prenos IgG z matky na plod (pozri časť 4.6 ). Farmakodynamické účinky V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s gMG viedlo intravenózne podávanie nipokalimabu v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2 ) k významnému rýchlemu zníženiu celkových sérových koncentrácií IgG o 75 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v priebehu 2 týždňov od začiatku liečby, po ktorom nasledovalo trvalé zníženie o približne 70 % v porovnaní s východiskovou hodnotou od 4. týždňa do 24. týždňa. Podobné zníženie v závislosti od dávky sa pozorovalo vo všetkých podtriedach IgG (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4). Imunizácia (očkovanie) Vplyv nipokalimabu na odpoveď na očkovaciu látku závislú od T-buniek (Tdap) a nezávislú od T-buniek (PPSV23) sa hodnotil v randomizovanej otvorenej štúdii so zdravými účastníkmi (n = 15 pre kontrolnú látku, n = 16 pre nipokalimab). V skupine s nipokalimabom dostávali účastníci nipokalimab v 0. týždni (30 mg/kg i. v.), 2. týždni (15 mg/kg i. v.) a 4. týždni (15 mg/kg i. v.) a Tdap a PPSV23 sa podávali subkutánne 3 dni po prvej dávke nipokalimabu. Účastníci boli schopní vytvoriť špecifickú odpoveď IgG na tieto očkovacie látky, ale počas liečby nipokalimabom sa hladiny IgG špecifických pre očkovaciu látku znížili, pričom po ukončení liečby došlo k ich obnove na úroveň podobnú ako v kontrolnej skupine. Hladiny špecifických protilátok IgG proti TT (tetanový toxoid) sú uvedené v tabuľke 3. U účastníkov, ktorí dostávali nipokalimab, dosiahli hladiny protilátok triedy IgG proti TT vrchol odpovede v 2. týždni, klesli v 4. týždni a potom sa zvyšovali až do 16. týždňa, 12 týždňov po poslednej dávke nipokalimabu v 4. týždni. Špecifické hladiny protilátok triedy IgG proti PCP (pneumokokový kapsulárny polysacharid) sa v priebehu času vyvíjali podobne. Pozri časti 4.4 a 4.5. Tabuľka 3: Hladiny protilátok IgG proti TT (priemer ± SE) v čase Časový bod Nipokalimab Kontrolná skupina (n = 16)IU/ml (n = 15)IU/ml Východisková hodnota 1,97 ± 0,612 2,38 ± 0,538 2. týždeň 3,38 ± 0,325 4,92 ± 0,619 4. týždeň 1,63 ± 0,269 4,56 ± 0,591 8. týždeň (4 týždne po poslednej dávke) 2,39 ± 0,491 3,87 ± 0,538 16. týždeň (12 týždňov poposlednej dávke) 2,53 ± 0,223 3,20 ± 0,474 Imunogenita Protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) sa veľmi často zisťovali pri nízkom titri. Nepozorovali sa však žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia MOM-M281-011 (dospelí) Bezpečnosť a účinnosť nipokalimabu na liečbu dospelých s gMG sa skúmala v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. Pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie, mohli následne vstúpiť do otvorenej predĺženej fázy, počas ktorej všetci pacienti dostávali nipokalimab. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí pri skríningu spĺňali nasledujúce hlavné kritériá: Ochorenie triedy II až IV podľa klinickej klasifikácie Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Celkové skóre MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Livng) (aktivity denného života pri MG) ≥ 6 Pred začiatkom liečby užívali stabilnú dávku štandardnej liečby vrátane inhibítorov acetylcholínesterázy (AChE), steroidov alebo nesteroidnej imunosupresívnej liečby (NSIST), a to buď v kombinácii, alebo samostatne. Celkovo bolo randomizovaných 196 pacientov (s autoprotilátkami alebo bez nich), ktorí dostávali buď nipokalimab plus štandardnú liečbu (n = 98), alebo placebo plus štandardnú liečbu (n = 98). Z nich bolo 153 pacientov pozitívnych na protilátky (n = 77 pre nipokalimab, n = 76 pre placebo). Pacienti boli liečení nipokalimabom v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2 ). Zo 153 pacientov pozitívnych na protilátky bolo 88 % pozitívnych na protilátky proti AChR, 10 % pozitívnych na protilátky proti MuSK a 2 % pozitívnych na protilátky proti LRP4. Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné vrátane mediánu veku pri skríningu (52 [20 – 81] rokov, 24 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov), mediánu času od stanovenia diagnózy (6 [0 – 38] rokov), pohlavia (60 % žien) a rasy (63 % biela, 32 % ázijská). Priemerné celkové skóre MG-ADL bolo 9,2 a priemerné celkové skóre Quantitative Myasthenia Gravis bolo 15,4. Na začiatku liečby bolo viac ako 97 % pacientov v každej liečebnej skupine na stabilnej základnej štandardnej liečbe. Počas liečby 85 % pacientov užívalo inhibítory AChE, 66 % steroidy a 54 % nesteroidné imunosupresíva (NSIST) v stabilných dávkach. Účinnosť nipokalimabu sa merala pomocou škály aktivít denného života pri myasténii gravis (MG-ADL), ktorá hodnotí vplyv gMG na každodenné funkcie. Celkové skóre sa pohybuje od 0 do 24, pričom vyššie skóre znamená závažnejšie postihnutie. V tejto štúdii bola odpoveď MG-ADL definovaná ako ≥ 2-bodové zníženie celkového skóre MG-ADL v porovnaní s východiskovou hodnotou. Účinnosť nipokalimabu sa merala aj pomocou celkového skóre Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), ktoré hodnotí svalovú slabosť. Celkové možné skóre sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 39, pričom vyššie skóre znamená závažnejšie postihnutie. Odpoveď podľa QMG bola definovaná ako zníženie celkového skóre QMG o ≥ 3 body v porovnaní s východiskovou hodnotou. Kľúčové výsledky účinnosti pre primárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele štúdie sú uvedené v tabuľke 4. Štatisticky významný rozdiel v prospech nipokalimabu sa pozoroval pri zmenách MG-ADL a QMG oproti východiskovému stavu. Tabuľka 4: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych klinických odpovedí Nipokalimab (n = 77)Priemer LS (SE) Placebo (n = 76)Priemer LS (SE) Zmenas nipokalimabom v porovnanís placebom Priemerný rozdiel LS(95 % IS) Hodnota p MG-ADL 1 -4,68 (0,324) -3,29(0,333) -1,39(-2,31; -0,47) 0,003 QMG 2 -4,77 (0,488) -1,90(0,491) -2,87(-4,23; -1,50) < 0,001 Odpoveď MG-ADL na základepriemernej zmeny v 22., 23. a 24. týždni 3 68,8 % 52,6 % 16,2(0,9; 31,5) 0,021 Odpoveď MG-ADL od 4. týždňa do 24. týždňa 4 55,8 % 26,3 % 29,5(14,7; 44,4) ≥ 50 % zlepšenie MG-ADL na základe priemernej zmeny v 22.,23. a 24. týždni 5 46,8 % 25,0 % 21,8(7,0; 36,6) 1 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 22., 23. a 24. týždni. 2 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 22. a 24. týždni. 3 Priemerná zmena v 22., 23. a 24. týždni je aspoň 2-bodovým zlepšením oproti východiskovej hodnote. 4 Najmenej 2-bodové zlepšenie celkového skóre MG-ADL v 4. a 24. týždni a najmenej 2-bodové zlepšenie v 6. až 23. týždni, pričom nie sú povolené viac ako 2 po sebe nenasledujúce odchýlky (zlepšenie o menej ako 2 body). 5 Priemerná zmena v 22., 23. a 24. týždni je najmenej 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote. Odpoveď v priebehu času (dvojito zaslepená fáza) Zlepšenie pri liečbe nipokalimabom v porovnaní s placebom sa pozorovalo do 24. týždňa. Časový priebeh odpovede pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (MG-ADL) a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti (QMG) je znázornený na obrázku 1. Obrázok 1: Zmena priemeru najmenších štvorcov celkového skóre MG-ADL (A) a celkového skóre QMG (B) oproti východiskovej hodnote počas 24 týždňov V priebehu času dosiahol vyšší podiel pacientov dlhodobú odpoveď MG-ADL (zlepšenie o > 2 body od 2. do 24. týždňa) a QMG (zlepšenie o > 3 body od 2. do 24. týždňa) v skupine s nipokalimabom (45,5 % a 33,8 %, v tomto poradí) v porovnaní so skupinou s placebom (21,1 %, a 7,9 %, v tomto poradí). Odpoveď v priebehu času (otvorená predĺžená fáza) Zo 153 pacientov s pozitívnymi protilátkami v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze 137 vstúpilo do otvorenej predĺženej fázy, aby dostávali nipokalimab. V čase analýzy sa u pacientov, ktorí pôvodne dostávali nipokalimab počas dvojito zaslepenej fázy a pokračovali v jeho podávaní počas prvých 48 týždňov (n = 52) a 84 týždňov (n = 20) otvorenej predĺženej fázy, udržalo priemerné zlepšenie celkového skóre MG-ADL a QMG. Pediatrická populácia Štúdia 80202135MYG2001 (kohorta dospievajúcich) Farmakodynamika, farmakokinetika a účinnosť nipokalimabu v liečbe gMG u dospievajúcich pacientov sa hodnotia v 24. týždni v prebiehajúcej otvorenej štúdii. Hlavné kritériá zaradenia do štúdie sú nasledovné: Trieda II až IV podľa klinickej klasifikácie MGFA Pozitivita na autoprotilátky proti AChR alebo MuSK Pacienti na stabilnej dávke štandardnej liečby pred skríningom vrátane inhibítorov AChE, steroidov alebo NSIST, buď v kombinácii, alebo samostatne. Osem pacientov malo pri skríningu medián veku 13,5 roka (rozpätie 12 až 16 rokov) a medián času od stanovenia diagnózy 3,6 roka (rozpätie 0,8 až 11,5 roka). Sedem pacientov bolo ženského pohlavia; 5 pacientov bolo ázijského pôvodu, 1 pacient bol černoch a 2 pacienti boli neznámej rasy. Priemerné (SD) celkové skóre MG-ADL na začiatku bolo 4,4 (2,26) a priemerné (SD) celkové skóre QMG bolo 13,3 (4,13). Všetci pacienti boli pozitívni na protilátky AChR. Na začiatku liečby 4 pacienti užívali inhibítory AChE, 6 užívali steroidy a 7 užívali NSIST v stabilných dávkach. Sedem z 8 dospievajúcich pacientov bolo hodnotených do 24. týždňa a dostávali nipokalimab v odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2 ). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol účinok nipokalimabu na celkový IgG v sére. V 24. týždni bol medián percentuálneho zníženia celkového IgG pred podaním dávky oproti východiskovej hodnote (n = 7) 73,3 %, čo zodpovedá zníženiu IgG pozorovanému v štúdii gMG u dospelých. Priemerná zmena (SD) v 24. týždni v MG-ADL bola -2,57 (0,535) a priemerná zmena v 24. týždni v QMG bola -4,93 (3,81). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Imaavy v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe myasténie gravis (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).