ENSTILAR 50MCG/G+0,5MG/G Kožní pěna

Farmakoterapeutická skupina: antipsoriatika, jiná antipsoriatika pro lokální aplikaci, kalcipotriol, kombinace, ATC kód: D05AX52 Mechanismus účinku Kožní pěna Enstilar kombinuje farmakologické účinky monohydrát-kalcipotriolu jakožto syntetického analoga vitaminu D3 a betamethason-dipropionátu jakožto syntetického kortikosteroidu. Účinek vitaminu D a jeho analog u psoriázy spočívá zejména v potlačení proliferace keratinocytů a indukci diferenciace keratinocytů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Základní antiproliferativní mechanismus vitaminu D v keratinocytech zahrnuje indukci faktoru inhibice růstu transformujícího růstového faktoru TGF-β a inhibitorů cyklin-dependentních kináz s následným pozastavením růstu ve fázi G1 buněčného cyklu a „down“ regulací dvou proliferačních faktorů časné růstové odpovědi egr-1 a polo-like kinázy PLK-2. Navíc má vitamin D imunomodulační účinek, potlačuje aktivaci a diferenciaci Th17/Th1 buněk zatímco indukuje odpověď Th2/Treg. U psoriázy kortikosteroidy potlačují imunitní odpověď, zejména prozánětlivých cytokinů a chemokinů, a tím inhibují aktivaci T buněk. Na molekulární úrovni kortikosteroidy působí prostřednictvím intracelulárního receptoru pro glukokortikoidy a působí protizánětlivě díky transrepresi prozánětlivých transkripčních faktorů jako je nukleární faktor κB, aktivační protein AP-1, a interferon regulující faktor IRF-3. Kombinací monohydrátu kalcipotriolu a betamethason-dipropionátu je dosaženo vyšších protizánětlivých a antiproliferativních účinků než u každé z látky samostatně. Farmakodynamické účinky Krátkodobé údaje U pacientů s rozsáhlou psoriázou na těle a v kapiliciu, kteří byli léčeni maximálními dávkami po dobu až 4 týdnů, byla odpověď nadledvin na ACTH stanovena měřením hladin sérového kortizolu. Žádný z 35 pacientů neměl snížené hladiny sérového kortizolu 30 nebo 60 minut po ACTH stimulaci. Proto se dá, že riziko adrenální suprese při používání přípravku Enstilar u rozsáhlé psoriasis vulgaris po dobu 4 týdnů je nízké. Stejně tak nebyly zaznamenány žádné abnormality metabolismu vápníku při používání přípravku Enstilar v léčbě rozsáhlé psoriasis vulgaris po dobu 4 týdnů. Dlouhodobé údaje Odpověď nadledvin na stimulaci ACTH byla hodnocena u dospělých subjektů se středně závažnou až závažnout psoriasis vulgaris postihující alespoň 10 % plochy těla. Pacienti byli randomizováni k podávání přípravku Enstilar nebo pěnového vehikula dvakrát týdně po dobu až 52 týdnů (dlouhodobá udržovací léčba). Pacienti, u kterých došlo k relapsu, byli léčeni přípravkem Enstilar jednou denně po dobu 4 týdnů, poté pokračovali v randomizované léčbě. Výsledky studie byly v souladu s nízkým rizikem adrenální suprese u pacientů se závažnou psoriázou (BSA 10–30 %), kteří používali přípravek Enstilar dvakrát týdně, a jak je uvedeno, po dobu až 52 týdnů. V této studii nebyl žádný klinicky významný účinek na metabolismus vápníku. Klinická účinnost Krátkodobé údaje Účinnost přípravku Enstilar při aplikaci jednou denně byla sledována ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených nebo trojitě zaslepených, čtyřtýdenních klinických studiích zahrnujících více než 1 100 subjektů s alespoň mírnou formou psoriázy (stanoveno dle Physician’s Global Assessment of disease severity (PGA)) na těle (a též kapiliciu ve Studii 2), postihující alespoň 2 % plochy těla (BSA) s modifikovaným indexem PASI – Psoriasis Area Severity Index (m-PASI) nejméně 2. Globální hodnocení lékaře vychází z 5bodové škály (nepřítomné, téměř nepřítomné, mírné, středně závažné a závažné) založené na průměrné psoriatické lézi. Primárním cílovým parametrem byli pacienti s „úspěšnou léčbou“ („nepřítomné“ nebo „téměř nepřítomné“ u pacientů s alespoň středně závažným onemocněním na počátku sledování, „nepřítomné“ u pacientů s mírným onemocněním na počátku sledování) podle PGA v týdnu 4. Výchozí charakteristiky související s onemocněním Studie 1 Studie 2 Studie 3 (n = 426) (n = 302) (n = 376) Výchozí závažnost onemocnění (PGA): Mírné Středně závažné Závažné 65 (15,3 %)319 (74,9 %)42 (9,9 %) 41 (13,6 %)230 (76,2 %)31 (10,3 %) 63 (16,8 %)292 (77,7 %)21 (5,6 %) Střední hodnota BSA(rozmezí) 7,5 % (2-30 %) 7,1 % (2-28 %) 7,5 % (2-30 %) Střední hodnota m-PASI (rozmezí) 7,5 (2,0-47,0) 7,6 (2,0-28,0) 6,8 (2,0-22,6) Procento pacientů s „úspěšnou léčbou“ (podle PGA) na těle v týdnu 4 Enstilar Pěnovévehikulum Betamethason-dipropionát v pěnovémvehikulu Kalcipotriol v pěnovémvehikulu Daivobet mast Masťovévehikulum Studie 1 (n = 323) (n = 103) - - - - 53,3 % 4,8 % Studie 2 (n = 100) - (n = 101) (n = 101) - - 45,0 % 30,7 % 14,9 % Studie 3 (n = 141) (n = 49) - - (n = 135) (n = 51) 54,6 % 6,1 % 43,0 % 7,8 % Výsledky pro primární cílový parametr „úspěšná léčba“ (PGA) těla v týdnu 4 ukázaly, že přípravek Enstilar je statisticky významně účinnější než všechny srovnávané přípravky a odpovědi byly zaznamenány ve všech kategoriích závažnosti onemocnění na počátku sledování. Ve Studii 2 byl zkoumán účinek přípravku Enstilar na psoriázu v kapiliciu jako procento pacientů s „úspěšnou léčbou“ (podle PGA) v kapiliciu v týdnu 4. Procento pacientů s „úspěšnou léčbou“ (podle PGA) v kapiliciu v týdnu 4 Enstilar Betamethason-dipropionátv pěnovém vehikulu Kalcipotriolv pěnovém vehikulu Studie 2 (n = 100)53,0 % (n = 100)47,5 % (n = 101)35,6 % Enstilar byl statisticky významně účinnější ve srovnání s kalcipotriolem a byl také spojený s vyšší účinností léčby než betamethason-dipropionát, ale srovnání s ním nebylo statisticky významné. Účinek přípravku Enstilar na svědění a spánek ovlivněný svěděním byl sledován ve Studii 1 s použitím vizuální analogové škály (VAS) v rozmezí od 0 mm (žádné svědění/žádná ztráta spánku z důvodu svědění) až 100 mm (nejhorší svědění, jaké si lze představit/největší možná ztráta spánku). Statisticky významný vyšší počet pacientů ve skupině léčené přípravkem Enstilar dosáhlo 70% snížení svědění a ztráty spánku v souvislosti se svěděním v porovnání s vehikulem ode dne 3 až po celou dobu léčby. Vliv přípravku Enstilar na kvalitu života byl hodnocen ve Studii 1 za použití obecného dotazníku EQ- 5D-5L a dermatologicky specifického dotazníku DLQI. Bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení kvality života u přípravku Enstilar v DLQI od týdnu 1 až po celou dobu léčby a v EQ-5D-5L v týdnu 4. Dlouhodobé údaje Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Enstilar byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené studii kontrolované vehikulem (Studie 4). Pacienti byli léčeni jednou denně nezaslepeným přípravkem Enstilar po dobu 4 týdnů a ti, kteří na léčbu reagovali, byli poté randomizováni k používání přípravku Enstilar (dlouhodobá udržovací léčba), nebo pěnového vehikula dvakrát týdně po dobu až 52 týdnů. Pacienti v obou léčebných ramenech, u kterých došlo k relapsu, byli léčeni jednou denně přípravkem Enstilar po dobu 4 týdnů a pacienti, kteří na léčbu reagovali, poté pokračovali v randomizované léčbě. Výchozí charakteristiky související s onemocněním (všichni randomizovaní pacienti) Studie 4 (n = 545) Výchozí závažnost onemocnění (PGA)MírnéStředně závažné Závažné 58 (10,6 %)447 (82,0 %)40 (7,3 %) Střední hodnota BSA (rozmezí) 8,3 (1,0-38,0) Střední hodnota m-PASI (rozmezí) 7,8 (2,0-28,0) Pacienti na dlouhodobě udržovací léčbě přípravkem Enstilar měli delší dobu do prvního relapsu, větší poměr dní v remisi během studie a méně relapsů než subjekty používající pěnové vehikulum. Níže uvedená tabulka uvádí přehled účinku na relaps v této studii. Shrnutí účinnosti dlouhodobé udržovací léčby až 52 týdnů (Studie 4) Cílovýparametr Pozorované údaje ve studii Výsledky statistické analýzy (n = 521)* Dlouhodobá udržovací léčba + léčba relapsů(n = 256) Vehikulum + léčba relapsů (n = 265) Odhady [95% CI] p-hodnota Primární: Doba do prvníhorelapsu Střední doba do prvníhorelapsu = 56 dní Střední doba do prvníhorelapsu = 30 dní HR = 0,57 [0,47; 0,69](Snížení o 43 % [31 %; 53 %]) p < 0,001 Sekundární: Poměr dnív remisi Střední poměr dní = 69,3 % Střední poměr dní = 56,6 % DP = 11 % [8 %;14 %](Nárůst o 41 [29; 53] dní) p < 0,001 Sekundární: Počet relapsů Střední počet relapsů = 2,0 Střední počet relapsů = 3,0 RR = 0,54 [0,46; 0,63](Snížení o 46 % [37 %; 54 %]) p < 0,001 * Statistická analýza porovnávající dlouhodobou udržovací léčbu + léčbu relapsů s vehikulem + léčbou relapsů CI: Interval spolehlivosti; DP: Rozdíl v poměru dnů za rok; HR: Poměr rizika; n: Počet subjektů v plném analytickém setu; RR: Poměr výskytu Pediatrická populace Účinky na metabolismus vápníku byly zkoumány v nekontrolované otevřené čtyřtýdenní studii u 106 dospívajících od 12 do 17 let věku s psoriázou v kapiliciu a na těle. Pacienti používali až 105 g přípravku Enstilar týdně. Nebyly hlášeny žádné případy hyperkalcemie ani žádné klinicky významné změny obsahu vápníku v moči. Odpověď nadledvin na stimulaci ACTH byla měřena v podskupině u 33 subjektů s extenzivní ložiskovou psoriázou postihující nejméně 20 % kapilicia a 10 % plochy povrchu těla. Po 4 týdnech léčby přípravkem Enstilar měli 2 pacienti 30 minut po stimulaci ACTH hladinu kortizolu ≤ 18 mikrogramů/dl, avšak po 60 minutách měli odpověď normální. Třetí pacient měl při testu stimulace ACTH ve výchozím stavu minimální kortizolovou odpověď, což vedlo k neprůkazným výsledkům po léčbě. Nikdo z těchto případů nevykazoval jakékoliv klinické projevy.