TEPKINLY 48MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX27 Mechanismus účinku Epkoritamab je humanizovaná IgG1-bispecifická protilátka, která se váže na specifický extracelulární epitop CD20 B-lymfocytů a CD3 T-lymfocytů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Aktivita epkoritamabu je závislá na současném zapojení nádorových buněk exprimujících CD20 a endogenních T-lymfocytů exprimujících CD3 epkoritamabem, které zahrnuje aktivaci T-lymfocytů a zabíjení buněk exprimujících CD20 zprostředkované T-lymfocyty. Fc oblast epkoritamabu je ztlumena, aby se zabránilo působení mechanismů imunitních efektorů nezávislých na cíli, např. buněčné cytotoxicitě závislé na protilátkách, buněčné toxicitě závislé na komplementu a buněčné fagocytóze závislé na protilátkách. Farmakodynamické účinky Epkoritamab indukoval rychlé a trvalé vyčerpání cirkulujících B-lymfocytů (definované jako počty CD19 B-lymfocytů ≤ 10 buněk/µl) u subjektů, u nichž bylo možné při zahájení léčby detekovat B-lymfocyty. U 21 % subjektů s DLBCL (n=33) a 50 % subjektů s FL (n=56) byly při zahájení léčby detekovatelné cirkulující B-lymfocyty. Přechodné snížení počtu cirkulujících T-lymfocytů bylo pozorováno bezprostředně po každé dávce v cyklu 1 a následované expanzí T-lymfocytů v následujících cyklech. Ve studii GCT3013-01 po subkutánním podání epkoritamabu podle doporučeného dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek u pacientů s LBCL došlo k přechodnému a mírnému zvýšení cirkulujících hladin vybraných cytokinů (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 a IL-10) zejména po první plné dávce (48 mg), přičemž nejvyšších hladin bylo dosaženo mezi 1. až 4. dnem po podání dávky. Hladiny cytokinů se před další plnou dávkou vrátily na svou výchozí hodnotu, nicméně zvýšení cytokinů bylo také pozorováno po cyklu 1. Ve studii GCT3013-01 po subkutánním podání epkoritamabu podle doporučeného třístupňového plánu vzestupné titrace dávek u pacientů s FL bylo možné pozorovat, že medián hladin IL-6 souvisejících s rizikem CRS zůstal trvale nízký po každé dávce v cyklu 1 a dalších, zejména po první plné dávce, v porovnání s pacienty, kteří dostávali dávky podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek. Imunogenita Často byly detekovány protilátky proti přípravku (anti-drug antibodies, ADA). Výskyt léčbou způsobených ADA u dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek (0,16/0,8/48 mg) ve smíšené populaci pacientů s DLBCL a FL byl 3,4 % (3,4 % pozitivních, 93,9 % negativních a 2,7 % neurčitelných, n=261 vyhodnotitelných pacientů) a 3,3 % (3,3 % pozitivních, 95 % negativních a 1,7 % neurčitelných, n=60 hodnotitelných pacientů) ve studiích GCT3013-01 and GCT3013-04, v uvedeném pořadí. Výskyt léčbou způsobených ADA u třístupňového plánu vzestupné titrace dávek (0,16/0,8/3/48 mg) v kohortě optimalizované s ohledem na výskyt FL byl 7 % (7 % pozitivních, 91,5 % negativních a 1,4 % neurčitelných, n=71 vyhodnotitelných pacientů) ve studii GCT3013-01. Pacient je klasifikován jako neurčitelný, pokud je ve výchozím okamžiku potvrzen jako ADA pozitivní, ale během léčby není k dispozici žádný potvrzený pozitivní záznam nebo titry z potvrzeného ADA pozitivního záznamu během léčby jsou stejné nebo nižší než ve výchozím okamžiku. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně data jsou stále omezená. Neutralizující protilátky nebyly hodnoceny. Klinická účinnost a bezpečnost Difuzní velkobuněčný B-lymfom Studie GCT3013-01 byla otevřená multicentrická jednoramenná studie epkoritamabu v monoterapii s více kohortami u pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem (LBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie a zahrnovala i difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). Studie zahrnovala část se zvyšováním dávky a rozšířenou část. Rozšířená část studie zahrnovala kohortu s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem (aNHL), kohortu s indolentním (nízce agresivním) NHL (iNHL) a kohortu s lymfomem z plášťových buněk (MCL). Pivotní kohorta s aNHL zahrnovala pacienty s LBCL (n=157) včetně pacientů s DLBCL (n=139, z nichž 12 pacientů mělo přestavbu MYC, BCL2 a/nebo BCL6, tj. DH/TH), s B-buněčným lymfomem vysokého stupně (HGBCL) (n=9) a s folikulárním lymfomem stupně 3B (FL) (n=5) a pacienty s primárním mediastinálním B-buněčným lymfomem (PMBCL) (n=4). V kohortě DLBCL mělo 29 % (40/139) pacientů transformovaný DLBCL vzniklý z indolentního lymfomu. Pacienti zahrnutí do této studie museli mít zdokumentovaný CD20+ zralý B-buněčný novotvar podle WHO klasifikace 2016 nebo WHO klasifikace 2008 na základě jakékoli reprezentativní patologické zprávy, selhala u nich předchozí autologní transplantace hematopoetické kmenové buňky (HSCT) nebo pro ni byli nezpůsobilí, dále šlo o pacienty s počtem lymfocytů < 5×10 9 /l a pacienty s alespoň 1 předchozí monoklonální terapií s protilátkami proti CD20. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jejichž centrální nervový systém (CNS) byl postižen lymfomem, pacienti před léčbou alogenní HSCT nebo transplantací solidního orgánu, pacienti s chronickými probíhajícími infekčními onemocněními a všichni pacienti s anamnézou narušené T-buněčné imunity, clearance kreatininu menší než 45 ml/min, alaninaminotransferázou > 3násobek horního limitu normálních hodnot, srdeční ejekční frakcí menší než 45 % a anamnézou klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 139 pacientů s DLBCL, kteří dostali alespoň jednu dávku epkoritamabu s.c. v cyklech po 4 týdnech, tj. 28 dnech. Monoterapie epkoritamabu byla podle doporučeného dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podávána následujícím způsobem: Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg 1. den, 0,8 mg 8. den, 48 mg 15. den a 22. den Cykly 2–3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. a 22. den Cykly 4–9: epkoritamab 48 mg 1. a 15. den Cykly 10 a další: epkoritamab 48 mg 1. den Pacientům byl epkoritamab nadále podáván, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou zobrazeny v tabulce 8. Tabulka 8 Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů s DLBCL ve studii GCT3013-01 Charakteristiky (n=139) Věk Medián, roky (min., max.) 66 (22, 83) < 65 let, n (%) 66 (47) 65 až < 75 let, n (%) 44 (32) ≥ 75 let, n (%) 29 (21) Muži, n (%) 85 (61) Rasa, n (%) Běloši 84 (60) Asijci 27 (19) Jiné 5 (4) Nebylo hlášeno 23 (17) Stav výkonnosti podle ECOG; n (%) 0 67 (48) Charakteristiky (n=139) 1 67 (48) 2 5 (4) Fáze onemocnění c při počáteční diagnóze, n (%) III 16 (12) IV 86 (62) Počet předchozích linií terapie proti lymfomu Medián (min., max.) 3 (2, 11) 2, n (%) 41 (30) 3, n (%) 47 (34) ≥ 4, n (%) 51 (37) Anamnéza onemocnění DLBCL; n (%) DLBCL de novo 97 (70) DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu 40 (29) Analýza FISH dle centrální laboratoře d , n=88 Lymfom s přestavbou dvou/tří genů, n (%) 12 (14) Předchozí autologní HSCT 26 (19) Předchozí terapie; n (%) Předchozí CAR-T 53 (38) Primární refrakterní onemocnění a 82 (59) Refrakterní na ≥ 2 následné linie přechozí terapie proti lymfomu b 104 (75) Refrakterní na poslední linii systémové terapie cytostatiky b 114 (82) Refrakterní na předchozí terapii proti CD20 117 (84) Refrakterní na CAR-T 39 (28) aPacient je považován za primárně refrakterního, pokud je refrakterní na přední linii terapie proti lymfomu. b Pacient je považován za refrakterního, pokud u něj dojde k progresi onemocnění během terapie nebo progresi onemocnění během < 6 měsíců po ukončení terapie. Pacient je považován za relabujícího, pokud se u něj onemocnění znovu objeví po≥ 6 měsících po ukončení terapie.cDle Ann Arborova určení fáze.dPost hoc analýza FISH centrální laboratoře byla provedena na dostupných diagnostických řezech výchozí nádorové tkáně od 88 pacientů s DLBCL. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (ORR) stanovená podle Luganských kritérií (2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC). Medián následného sledování byl 15,7 měsíce (rozmezí: 0,3 až 23,5 měsíce). Medián trvání expozice epkoritamabu byl 4,1 měsíce (rozmezí: 0 až 23 měsíců). Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii GCT3013-01 u pacientů s DLBCL a Cílový parametr Hodnocení IRC Epkoritamab (n=139) ORR b , n (%) 86 (62) (95% CI) (53,3; 70) CR b , n (%) 54 (39) (95% CI) (30,7; 47,5) PR, n (%) 32 (23) (95% CI) (16,3; 30,9) DOR b Medián (95% CI), měsíce 15,5 (9,7; NR) DOCR b Medián (95% CI), měsíce NR (12,0; NR) TTR, medián (rozmezí), měsíce 1,4 (1; 8,4) Cílový parametr Hodnocení IRC Epkoritamab (n=139) CI = interval spolehlivosti; CR = celková odpověď; DOR = trvání odpovědi; DOCR = trvání celkové odpovědi; IRC = nezávislá hodnotící komise; ORR = míra celkové odpovědi; PR = částečná odpověď; TTR = doba do odpovědiaStanoveno podle Luganských kritérií (2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC)bZahrnovala pacienty s původním PD podle Luganských kritérií nebo IR podle LYRIC kritérií, u kterých došlo k PR/CR později. Medián k dosažení CR byl 2,6 měsíce (rozmezí: 1,2 až 10,2 měsíce). Folikulární lymfom Studie GCT3013-01 byla otevřená multicentrická jednoramenná studie epkoritamabu v monoterapii s více kohortami u pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích systémové terapie. Studie zahrnovala část se zvyšováním dávky, rozšířenou část a optimalizační část s třístupňovým plánem vzestupné titrace dávek. Rozšířená část studie zahrnovala kohortu s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem (aNHL), kohortu s indolentním (nízce agresivním) NHL (iNHL) a kohortu s lymfomem z plášťových buněk (MCL). Pivotní kohorta s iNHL zahrnovala pacienty s FL. Pacienti zahrnutí do této studie museli mít zdokumentovaný CD20+ zralý B-buněčný novotvar podle WHO klasifikace 2016 nebo WHO klasifikace 2008 na základě reprezentativní patologické zprávy s histologicky potvrzeným FL 1-3A v rámci prvotní diagnózy bez klinických nebo patologických důkazů transformace. U všech pacientů došlo k relapsu nebo refrakternímu onemocnění vůči poslední předchozí linii léčby a všichni byli léčeni alespoň 2 liniemi systémové cytostatické léčby včetně alespoň 1 monoklonální terapie s protilátkami proti CD20 a alkylující látky nebo lenalomidu. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jejichž centrální nervový systém (CNS) byl postižen lymfomem, pacienti podstupující alogenní HSCT nebo transplantací solidního orgánu, pacienti s chronickými probíhajícími infekčními onemocněními a všichni pacienti s anamnézou narušené T-buněčné imunity, clearance kreatininu menší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy > 3násobek horního limitu normálních hodnot a srdeční ejekční frakcí menší než 45 %. Účinnost byla hodnocena u 128 pacientů, kterým byl epkoritamab podáván subkutánně (s.c.) v cyklech po 4 týdnech, tj. 28 dnech. Epkoritamab v monoterapii byl podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podáván následujícím způsobem: Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg 1. den, 0,8 mg 8. den, 48 mg 15. den a 48 mg 22. den Cykly 2–3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. a 22. den Cykly 4–9: epkoritamab 48 mg 1. a 15. den Cykly 10 a další: epkoritamab 48 mg 1. den Pacientům byl epkoritamab nadále podáván, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Medián počtu započatých cyklů byl 8 a 60 % pacientů absolvovalo 6 cyklů. Demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou zobrazeny v tabulce 10. Tabulka 10 Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů s FL ve studii GCT3013-01 Charakteristiky (n=128) Věk Medián, roky (min., max.) 65 (39, 84) < 65 let, n (%) 61 (48) 65 až < 75 let, n (%) 50 (39) ≥ 75 let, n (%) 17 (13) Muži, n (%) 79 (62) Charakteristiky (n=128) Rasa, n (%) Běloši 77 (60) Asijci 7 (6) Jiné 2 (1,6) Nebylo hlášeno 42 (33) Stav výkonnosti podle ECOG; n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6) Počet předchozích linií terapie, n (%) Medián (min., max.) 3 (2, 9) 2 47 (37) 3 41 (32) ≥ 4 40 (31) Ann Arbor klasifikace (%) Stádium III/IV 109 (85) Výchozí hodnota FLIPI, n (%) 2 31 (24) 3-5 78 (61) Extenzivní nádorová masa, n (%) 33 (26) Předchozí terapie; n (%) Autologní transplantace kmenových buněk 24 (19) Terapie pomocí T-lymfocytů s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) 6 (5) Léčba rituximabem plus lenalidomidem 27 (21) Inhibitor PI3K 29 (23) Progrese onemocnění během 24 měsíců od první systémové terapie 67 (52) Refrakterní na: ≥ 2 po sobě následující linie předchozí antilymfomové léčby 70 (55) Poslední linii systémové terapie cytostatiky 88 (69) Předchozí terapii monoklonálními protilátkami proti CD20 101 (79) Terapii monoklonálními protilátkami proti CD20 i terapii alkylátorem 90 (70) Účinnost byla hodnocena pomocí celkové míry odpovědi (ORR) stanovené podle Luganských kritérií (2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC). Medián doby následného sledování DOR byl 16 měsíců.Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 11. Tabulka 11 Výsledky účinnosti ve studii GCT3013-01 u pacientů s FL Cílový parametr a Hodnocení IRC Epkoritamab (n=128) ORR b , n (%) 106 (83) (95% CI) (75,1; 88,9) CR b , n (%) 81 (63) (95% CI) (54,3; 71,6) PR b , n (%) 25 (20) (95% CI) (13,1; 27,5) DOR b Medián (95% CI), měsíce 21,4 (13,7; NR) Cílový parametr a Hodnocení IRC Epkoritamab (n=128) DOCR b Medián (95% CI), měsíce NR (21,4; NR) 12měsíční odhad, % (95% CI) 78,6 (67,3; 86,4) TTR, medián (rozmezí), měsíce 1,4 (1; 3) CI = interval spolehlivosti; CR = celková odpověď; DOR = trvání odpovědi;DOCR = trvání celkové odpovědi; IRC = nezávislá hodnotící komise; ORR = míra celkové odpovědi; PFS = přežití bez progrese onemocnění; TTR = doba do odpovědi a Stanoveno podle Luganských kritérií (2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC)bZahrnovala pacienty s původním PD podle Luganských kritérií nebo IR podle LYRIC kritérií, u kterých došlo k PR/CR později. Medián doby dosažení CR byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,2 až 11,1 měsíce). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s epkoritamabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě zralých B-buněčných malignit v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP) ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.