Tepkinly 48 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX27 Mechanizmus účinku Epkoritamab je humanizovaná bišpecifická protilátka IgG1, ktorá sa viaže k špecifickému extracelulárnemu epitopu CD20 na B-bunkách a CD3 na T-bunkách.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Aktivita epkoritamabu závisí od súčasného naviazania CD20-exprimujúcich nádorových buniek a CD3-exprimujúcich endogénnych T-buniek epkoritamabom, ktoré indukuje aktiváciu špecifických T-buniek a T-bunkami sprostredkovaného zabíjania CD20-exprimujúcich buniek. Oblasť Fc epkoritamabu je utlmená, aby sa predišlo od cieľa nezávislým imunitným efektorovým mechanizmom, ako napríklad od protilátok závislá bunková cytotoxicita (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), od komplementu závislá bunková cytotoxicita (complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) a od protilátok závislá bunková fagocytóza (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Farmakodynamické účinky Epkoritamab indukoval rýchlu a trvalú depléciu cirkulujúcich B-buniek (definovanú ako počty CD19 B-buniek ≤ 10 buniek/µl) u jedincov, ktorí mali detekovateľné B-bunky na začiatku liečby. U 21 % jedincov(n=33) boli detekovateľné cirkulujúce protilátky proti B-bunkám na začiatku liečby. Okamžite po každej dávke v 1. cykle sa pozorovalo prechodné zníženie počtu cirkulujúcich T-buniek nasledované expanziou T-buniek v nasledujúcich cykloch. V štúdii GCT3013-01 došlo u pacientov s LBCL po subkutánnom podaní epkoritamabu v odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania dávky k prechodným a miernym zvýšeniam cirkulujúcich hladín vybraných cytokínov (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 a IL-10) najmä po prvej úplnej dávke (48 mg) s maximálnymi hladinami 1 až 4 dni po podaní dávky. Hladiny cytokínov sa pred ďalšou úplnou dávkou vrátili na počiatočnú hodnotu, avšak zvýšenia cytokínov bolo možné pozorovať aj po cykle 1. V štúdii GCT3013-01 zostal po subkutánnom podaní epkoritamabu v odporúčanej schéme 3-stupňového zvyšovania dávky u pacientov s FL medián hladín IL-6 spojených s rizikom CRS konzistentne nízky po každej dávke v cykle 1 a neskôr, najmä po prvej úplnej dávke, a to v porovnaní s pacientmi liečenými schémou 2-stupňového zvyšovania dávky. Imunogenicita Protilátky proti lieku (Anti-drug antibodies, ADA) boli bežne detegované. V štúdii GCT3013-01 bol výskyt ADA vyvolaných liečbou pri schéme 2-stupňového zvyšovania dávky (0,16/0,8/48 mg) v kombinovanej populácii DLBCL a FL 3,4 % (3,4 % pozitívnych, 93,9 % negatívnych a 2,7 % neurčitých, N = 261 hodnotiteľných pacientov) a v štúdii CGT3013-04 bol 3,3 % (3,3 % pozitívnych, 95 % negatívnych a 1,7 % neurčitých, N = 60 hodnotiteľných pacientov). V štúdii GCT3013-01 bol výskyt ADA vyvolaných liečbou pri schéme 3-stupňového zvyšovania dávky (0,16/0,8/3/48 mg) v optimalizačnej kohorte FL 7 % (7 % pozitívnych, 91,5 % negatívnych a 1,4 % neurčitých, N = 71 hodnotiteľných pacientov). Jedinec bol klasifikovaný ako neurčitý, ak sa u pacienta na začiatku štúdie potvrdila pozitivita titra protilátok ADA, ale pozitivita nebola potvrdená v zázname počas liečby, alebo ak bola potvrdená pozitivita titra protilátok ADA v zázname počas liečby rovnaká alebo nižšia ako na začiatku štúdie. Neboli pozorované žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť, avšak údaje sú stále obmedzené. Neutralizačné protilátky neboli hodnotené. Klinická účinnosť a bezpečnosť Difúzny veľkobunkový lymfóm z B-buniek Štúdia GCT3013-01 bola otvorená, multikohortná, multicentrická štúdia s jedným ramenom, ktorá hodnotila epkoritamab ako monoterapiu u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym veľkobunkovým B-lymfómom (LBCL) vrátane difúzneho veľkobunkového B-lymfómu (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby. Štúdia zahŕňa časť zvyšovania dávky a časť rozšíreného sledovania. Časť rozšíreného sledovania zahŕňala kohortu s agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom (aNHL), kohortu s indolentným NHL (iNHL) a kohortu s lymfómom z plášťových buniek (MCL). Pilotná kohorta aNHL pozostávala z pacientov s LBCL (N = 157) vrátane pacientov s DLBCL (N = 139, 12 pacientov malo prestavby MYC, BCL2 a/alebo BCL6, t. j. DH/TH) s lymfómom z B-buniek vysokého rizika (HGBCL) (N = 9), s folikulovým lymfómom stupňa 3B (FL) (N = 5) a pacientov s primárnym mediastinálnym lymfómom z B-buniek (PMBCL) (N = 4). V kohorte s DLBCL malo 29 % (40/139) pacientov transformovaný DLBCL, ktorý vznikol z indolentného lymfómu. Pacienti zaradení do štúdie museli mať zdokumentovaný novotvar zo zrelých CD20+ B-buniek podľa WHO klasifikácie 2016 alebo WHO klasifikácie 2008 na základe reprezentatívnej patologickej správy, neúspešnú predchádzajúcu autológnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo neboli na autológnu HSCT vhodní, pacienti, ktorí mali počet lymfocytov < 5 × 10 9 /l a pacienti s aspoň 1 predchádzajúcou liečbou monoklonálnou protilátkou anti-CD20. Zo štúdie boli vyradení pacienti s lymfómom postihujúcim centrálnu nervovú sústavu (CNS), predchádzajúcou alogénnou HSCT alebo transplantáciou solídnych orgánov, pretrvávajúcimi chronickými infekčnými ochoreniami, akýkoľvek pacienti so známou poruchou T-bunkovej imunity, klírensom kreatinínu menej ako 45 ml/min, hladinou alanínaminotransferázy > 3-násobok horného limitu normy, ejekčnou frakciou srdca menej ako 45 % a známym klinicky významným kardiovaskulárnym ochorením. Účinnosť bola hodnotená u 139 pacientov s DLBCL, ktorí dostali aspoň jednu s.c. dávku epkoritamabu v cykloch po 4 týždňoch, t. j. 28 dní. Monoterapia epkoritamabom bola pri odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania dávky podávaná nasledovne: Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg v 1. deň, 0,8 mg v 8. deň, 48 mg v 15 deň a 22. deň Cykly 2 – 3: epkoritamab 48 mg v 1., 8., 15. a 22. deň Cykly 4 – 9: epkoritamab 48 mg v 1. a 15. deň Cyklus 10 a neskoršie: epkoritamab 48 mg v 1. deň Pacienti pokračovali v používaní epkoritamabu do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Demografické a východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 8. Tabuľka 8 Demografické a východiskové charakteristiky pacientov s DLBCL v štúdii GCT3013-01 Charakteristiky (N = 139) Vek Medián, roky (min., max.) 66 (22, 83) < 65 rokov, n (%) 66 (47) 65 až < 75 rokov, n (%) 44 (32) ≥ 75 rokov, n (%) 29 (21) Muži, n (%) 85 (61) Rasa, n (%) Belosi 84 (60) Charakteristiky (N = 139) Aziati 27 (19) Iná 5 (4) Nehlásené 23 (17) Výkonnostný stav ECOG, n (%) 0 67 (48) 1 67 (48) 2 5 (4) Štádium ochorenia c v čase stanovenia diagnózy, n (%) III 16 (12) IV 86 (62) Počet predchádzajúcich línií protilymfómovej liečby Medián (min., max.) 3 (2, 11) 2, n (%) 41 (30) 3, n (%) 47 (34) ≥ 4, n (%) 51 (37) Anamnéza ochorenia DLBCL, n (%) De novo DLBCL 97 (70) DLBCL transformovaný z indolentného lymfómu 40 (29) Analýza FISH podľa centrálneho laboratória d , N = 88 Double-hit/triple-hit lymfóm, n (%) 12 (14) Predchádzajúca autológna HSCT 26 (19) Predchádzajúca liečba, n (%) Predchádzajúca CAR-T 53 (38) Primárne refraktérne ochorenie a 82 (59) Refraktérne na ≥ 2 po sebe nasledujúce línie predchádzajúcej protilymfómovej liečby b 104 (75) Refraktérne na poslednú líniu systémovej antineoplastickejliečby b 114 (82) Refraktérne na predchádzajúcu anti-CD20 liečbu 117 (84) Refraktérne na CAR-T 39 (28) aPacient sa pokladá za primárne refraktérneho, ak je pacient refraktérny na prvolíniovú protilymfómovú liečbu. b Pacient sa považuje za refraktérneho, ak u pacienta dôjde k progresii ochorenia počas liečby alebo progresii ochorenia do < 6 mesiacov po dokončení liečby. Pacient sa považuje za relapsujúceho, ak u pacienta došlo k rekurencii ochorenia ≥ 6 mesiacov po dokončení liečby.cPodľa štádií Ann Arbor.dPost hoc analýza FISH centrálnym laboratóriom sa vykonala na dostupnýchdiagnostických východiskových sekciách nádorového tkaniva od 88 pacientov s DLBCL. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (overal response rate, ORR) stanovená podľa kritérií Lugano (2014) na základe hodnotenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC). Medián času sledovania bol 15,7 mesiaca (rozsah: 0,3 až 23,5 mesiaca). Medián trvania expozície bol 4,1 mesiaca (rozsah: 0 až 23 mesiacov). Tabuľka 9 Výsledky účinnosti v štúdii GCT3013-01 u pacientov s DLBCL a Koncový ukazovateľ Hodnotenie IRC Epkoritamab (N = 139) ORR b ,, n (%) 86 (62) (95 % CI) (53,3; 70) CR b ,, n (%) 54 (39) (95 % CI) (30,7; 47,5) Koncový ukazovateľ Hodnotenie IRC Epkoritamab (N = 139) PR, n (%) 32 (23) (95% CI) (16,3; 30,9) DOR b Medián (95 % CI), mesiace 15,5 (9,7; NR) DOCR b Medián (95 % CI), mesiace NR (12,0; NR) TTR, medián (rozsah), mesiace 1,4 (1; 8,4) CI = interval spoľahlivosti, CR = kompletná remisia, DOR = trvanie odpovede, DOCR = trvanie kompletnej remisie, IRC = nezávislá hodnotiaca komisia, ORR =celková miera odpovede, PR = parciálna odpoveď, TTR = čas do odpovedeaStanovené kritériami Lugano (2014) podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC)bZahŕňa pacientov s počiatočnou PD podľa kritérií Lugano alebo IR podľa kritérií LYRIC, ktorí neskôr dosiahli PR/CR. Medián času do CR bol 2,6 mesiaca (rozsah: 1,2 až 10,2 mesiaca). Folikulový lymfóm Štúdia GCT3013-01 bola otvorená, multikohortná, multicentrická štúdia s jedným ramenom, ktorá hodnotila epkoritamab ako monoterapiu u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby. Štúdia zahŕňala časť zvyšovania dávky, časť rozšíreného sledovania a časť optimalizácie 3-stupňového zvyšovania dávky. Časť rozšíreného sledovania zahŕňala kohortu s agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom (aNHL), kohortu s indolentným NHL (iNHL) a kohortu s lymfómom z plášťových buniek (MCL). Pilotná kohorta iNHL zahŕňala pacientov s FL. Pacienti zaradení do štúdie museli mať zdokumentovaný novotvar zo zrelých CD20+ B-buniek podľa WHO klasifikácie 2016 alebo WHO klasifikácie 2008 na základe reprezentatívnej patologickej správy s histologicky potvrdeným FL 1 – 3A pri počiatočnej diagnóze bez klinických alebo patologických dôkazov transformácie. Všetci pacienti mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie na poslednú predchádzajúcu líniu liečby a predtým boli liečení najmenej 2 líniami systémovej antineoplastickej liečby vrátane najmenej 1 liečby obsahujúcej monoklonálnu protilátku anti-CD20 a alkylačné činidlo alebo lenalidomid. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s lymfómom postihujúcim CNS, alogénnou HSCT alebo transplantáciou solídnych orgánov, pretrvávajúcimi chronickými infekčnými ochoreniami, akýkoľvek pacienti so známou poruchou T-bunkovej imunity, klírensom kreatinínu menej ako 45 ml/min, hladinou alanínaminotransferázy > 3-násobok horného limitu normy a ejekčnou frakciou srdca menej ako 45 %. Účinnosť bola hodnotená u 128 pacientov, ktorí dostali subkutánnu (s.c.) dávku epkoritamabu v cykloch po 4 týždňoch, t. j. 28 dní. Monoterapia epkoritamabom bola pri odporúčanej schéme 2-stupňového zvyšovania dávky podávaná nasledovne: Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg v 1. deň, 0,8 mg v 8. deň, 48 mg v 15. deň a 22. deň Cykly 2 – 3: epkoritamab 48 mg v 1., 8., 15. a 22. deň Cykly 4 – 9: epkoritamab 48 mg v 1. a 15. deň Cyklus 10 a neskoršie: epkoritamab 48 mg v 1. deň Pacienti pokračovali v používaní epkoritamabu do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián počtu začatých cyklov bol 8 a 60% dostalo 6 cyklov . Demografické a východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10 Demografické a východiskové charakteristiky pacientov s FL v štúdii GCT3013-01 Charakteristiky (N = 128) Vek Medián, roky (min., max.) 65 (39, 84) < 65 rokov, n (%) 61 (48) 65 až < 75 rokov, n (%) 50 (39) ≥ 75 rokov, n (%) 17 (13) Muži, (%) 79 (62) Rasa, n (%) Belosi 77 (60) Aziati 7 (6) Iná 2 (1,6) Nereportovaná 42 (33) Výkonnostný stav ECOG, n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6) Počet predchádzajúcich línií liečby, n (%) Medián (min., max.) 3 (2, 9) 2 47 (37) 3 41 (32) ≥ 4 40 (31) Štádium podľa Ann Arbor, (%) Štádium III/IV 109 (85) FLIPI vo východiskovom stave, n (%) 2 31(24) 3 – 5 78 (61) Rozsiahla nádorová masa (bulky disease), n (%) 33 (26) Prechádzajúca liečba, n (%) Autológna transplantácia kmeňových buniek 24 (19) Liečba T-bunkami s chimérickým antigénovým receptorom (CAR) 6 (5) Liečba rituximabom plus lenalidomidom 27 (21) Inhibítor PI3K 29 (23) Progresia ochorenia v priebehu 24 mesiacov od prvej systémovej liečby 67 (52) Refraktérni na: ≥ 2 po sebe nasledujúce línie predchádzajúcej protilymfómovej liečby 70 (55) poslednú líniu systémovej antineoplastickej liečby 88 (69) predchádzajúcu liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou 101 (79) liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou aj alkylátorom 90 (70) Účinnosť sa stanovila na základe celkovej miery odpovede (ORR) stanovenej podľa kritérií Lugano (2014) na základe hodnotenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC). Medián času sledovania pre DOR bol 16,2 mesiaca. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 11. Tabuľka 11 Výsledky účinnosti v štúdii GCT3013-01 u pacientov s FL Koncový ukazovateľ a Hodnotenie IRC Epkoritamab (N = 128) ORR b , n (%) 106 (83) Koncový ukazovateľ a Hodnotenie IRC Epkoritamab (N = 128) (95% CI) (75,1; 88,9) CR b , n (%) 81 (63) (95 % CI) (54,3; 71,6) PR b , n (%) 25 (20) (95 % CI) (13,1; 27,5) DOR b Medián (95 % CI), mesiace 21,4 (13,7; NR) DOCR b Medián (95 % CI), mesiace NR (21,4; NR) 12-mesačný odhad, % (95 % CI) 78,6 (67,3; 86,4) TTR, medián (rozsah), mesiace 1,4 (1; 3) CI = interval spoľahlivosti, CR = kompletná remisia, DOR = trvanie odpovede, DOCR = trvanie kompletnej remisie, IRC = nezávislá hodnotiaca komisia, ORR = celková miera odpovede, PFS = prežívanie bez progresie, TTR = čas do odpovede a Stanovené kritériami Lugano (2014) podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC)bZahŕňa pacientov s počiatočnou PD podľa kritérií Lugano alebo IR podľa kritériíLYRIC, ktorí neskôr dosiahli PR/CR. Medián času do CR bol 1,5 mesiaca (rozsah: 1,2 až 11,1 mesiaca). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s epkoritamabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu zrelých B-bunkových malignít v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Schválenie s podmienkou Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.