VERQUVO 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná vazodilatancia používaná u onemocnění srdce, ATC kód: C01DX22 Mechanismus účinku Vericiguát je stimulátor solubilní guanylátcyklázy (sGC).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Srdeční selhání je spojeno s narušenou syntézou oxidu dusnatého (NO) a sníženou aktivitou jeho receptoru, kterým je sGC. Deficit cyklického guanosin-monofosfátu (cGMP), jehož vznik je katalyzován sGC, přispívá k dysfunkci myokardu a cévní dysfunkci. Vericiguát obnovuje poměry (kompenzuje deficit) v signální cestě NO-sGC-cGMP tím, že přímo stimuluje sGC, nezávisle na NO a synergicky s NO, čímž se zvyšují hladiny intracelulárního cGMP, což může zlepšovat jak funkci myokardu, tak cév. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky vericiguátu odpovídají mechanismu účinku stimulátoru sGC, což vede k relaxaci hladkého svalstva a vazodilataci. Ve 12týdenní placebem kontrolované studii pro stanovení dávek (SOCRATES-REDUCED) u pacientů se srdečním selháním vedlo podávání vericiguátu přidaného ke standardní léčbě k na dávce závislému snížení hladiny biomarkeru srdečního selhání NT-proBNP, v porovnání s placebem. Ve studii VICTORIA bylo odhadované snížení NT-proBNP oproti výchozí hodnotě ve 32. týdnu větší u pacientů, kteří dostávali vericiguát, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (viz klinická účinnost a bezpečnost). Srdeční elektrofyziologie Ve speciální studii zaměřené na QT interval u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční nevedlo podávání 10 mg vericiguátu v ustáleném stavu k prodloužení QT intervalu v klinicky významné míře, tj. maximální průměrné prodloužení QTcF intervalu nepřekročilo 6 ms (horní hranice 90% intervalu spolehlivosti [CI] <10 ms). Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost vericiguátu byly vyhodnoceny v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii typu event-driven s paralelními skupinami (VICTORIA), které porovnávalo vericiguát a placebo u 5 050 dospělých pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním (NYHA třída II–IV) a s ejekční frakcí levé srdeční komory (LVEF) nižší než 45 % po události zhoršeného srdečního selhání (HF). Událost zhoršeného chronického HF byla definována jako hospitalizace pro srdeční selhání během 6 měsíců před randomizací nebo užívání i.v. diuretik ambulantními pacienty pro srdeční selhání během 3 měsíců před randomizací. Pacienti byli léčeni dávkami až do cílové udržovací dávky vericiguátu 10 mg jednou denně nebo odpovídajícím placebem v kombinaci s jinými terapiemi HF. Léčba byla zahájena dávkou 2,5 mg vericiguátu jednou denně a zvyšována v přibližně 2týdenních intervalech na 5 mg jednou denně a poté na 10 mg jednou denně, podle tolerance. Přibližně po 1 roce 89 % pacientů léčených vericiguátem a 91 % pacientů léčených placebem dostávalo kromě jiných terapií na HF cílovou dávku 10 mg. Primární cílový parametr byl složen z doby do první události úmrtí z kardiovaskulární příčiny (CV) nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF). Medián doby následného sledování kvůli primárnímu cílovému parametru byl 11 měsíců. Pacienti užívající vericiguát byli léčeni průměrně po dobu 1 roku a maximálně po dobu 2,6 roku. Průměrný věk studované populace byl 67 let, celkem 1 596 (63 %) pacientů léčených vericiguátem bylo ve věku 65 let a starších a 783 (31 %) pacientů léčených vericiguátem bylo ve věku 75 let a starších. Při randomizaci spadalo 58,9 % pacientů do třídy NYHA II, 39,7 % spadalo do třídy NYHA III a 1,3 % do třídy NYHA IV. Střední ejekční frakce levé komory (LVEF) byla 28,9 %, přibližně polovina všech pacientů měla LVEF <30 % a 14,3 % pacientů mělo LVEF mezi 40 % a 45 %. Nejčastěji hlášenými onemocněními v anamnéze jinými, než HF byly hypertenze (79 %), ischemická choroba srdeční (58 %), hyperlipidémie (57 %), diabetes mellitus (47 %), fibrilace síní (45 %) a infarkt myokardu (42 %). Při randomizaci byla střední eGFR 62 ml/min/1,73 m 2 (88 % pacientů >30 ml/min/1,73 m 2 ; 10 % pacientů ≤30 ml/min/1,73 m 2 ). 67 % pacientů bylo zařazeno do studie VICTORIA do 3 měsíců od hospitalizace pro HF; 17 % bylo zařazeno do 3 až 6 měsíců od hospitalizace pro HF a 16 % bylo zařazeno do 3 měsíců od ambulantní léčby i.v. diuretiky. Medián hladiny NT-proBNP při randomizaci byl 2 816 pg/ml. Ve výchozím stavu bylo více než 99 % pacientů léčeno jinými terapiemi HF, které zahrnovaly beta-blokátory (93 %), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) (73 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) (70 %), kombinaci inhibitorů receptorů pro angiotenzin a neprilysinu (ARNI) (15 %), ivabradin (6 %), implantabilní srdeční defibrilátory (28 %) a dvoudutinové kardiostimulátory (15 %). 91 % pacientů bylo léčeno 2 nebo více léčivými přípravky na HF (beta-blokátorem, kterýmkoli inhibitorem renin-angiotenzinového systému [RAS] nebo MRA) a 60 % pacientů bylo léčeno všemi 3. 3 % pacientů byla léčena inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2). Vericiguát byl podle analýzy doby do události superiorní vůči placebu ve smyslu snížení rizika úmrtí z CV příčin nebo hospitalizace pro HF. V průběhu studie činilo snížení absolutního rizika (ARR) vztažené na jeden rok 4,2 % u pacientů, kteří dostávali vericiguát, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Proto by bylo potřeba léčit 24 pacientů průměrně po dobu 1 roku, aby se zabránilo 1 události primárního cílového parametru. Účinek léčby zahrnoval snížení rizika úmrtí z CV příčin, hospitalizací pro HF, mortality způsobené všemi příčinami nebo hospitalizací pro HF a celkového počtu hospitalizací pro HF (viz tabulka 2 a obrázek 1). Tabulka 2: Účinek léčby na složený primární cílový parametr, jeho složky a sekundární cílové parametry Vericiguát N=2 526 Placebo N=2 524 Porovnání léčby n (%)[% ročně 1 ] n (%)[% ročně 1 ] Poměr rizik (95% CI) 2 [% ARR vztažené najeden rok] 4 Primární cílový parametr Složený z úmrtí z CV příčin nebo hospitalizací pro HF 5 897 (35,5)[33,6] 972 (38,5)[37,8] 0,90 (0,82; 0,98)p = 0,019 3 [4,2] Úmrtí z CV příčin 206 (8,2) 225 (8,9) Hospitalizace pro HF 691 (27,4) 747 (29,6) Sekundární cílové parametry Úmrtí z CV příčin 414 (16,4)[12,9] 441 (17,5)[13,9] 0,93 (0,81; 1,06) Hospitalizace pro HF 691 (27,4)[25,9] 747 (29,6)[29,1] 0,90 (0,81; 1,00) Složený z úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizací pro HF 5 957 (37,9)[35,9] 1 032 (40,9)[40,1] 0,90 (0,83; 0,98) Celkový počet hospitalizací pro HF (první aopakovaných) 1 223[38,3] 1 336[42,4] 0,91 (0,84; 0,99) 6 1 Celkový počet pacientů s událostí na 100 pacientoroků v riziku. 2 Poměr rizik (vericiguát ve srovnání s placebem) a interval spolehlivosti podle Coxova modelu proporcionálních rizik. 3 Podle log-rank testu. p-hodnota platí pouze pro poměr rizik (HR) a nikoli pro ARR vztažené na jeden rok. 4 Snížení absolutního rizika vztažené na jeden rok, vypočítané jako rozdíl (placebo – vericiguát) v % za jeden rok. 5 U pacientů s více událostmi se počítá pouze první událost přispívající ke složenému primárnímu cílovému parametru. 6 Poměr rizik (vericiguát ve srovnání s placebem) a interval spolehlivosti podle Andersenova-Gillova modelu. N=Počet pacientů v populaci s léčebným záměrem (Intent-to-treat, ITT); n=Počet pacientů s výskytem události. Poměr rizik (95% CI) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019 Vericiguát - Placebo Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka pro složený primární cílový parametr: čas do prvního výskytu úmrtí z CV příčin nebo hospitalizace pro HF Počet subjektů v riziku Vericiguát 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1 0 Placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0 0 Bylo prošetřeno široké rozmezí demografických charakteristik, výchozích charakteristik onemocnění a výchozích souběžně užívaných léčivých přípravků s ohledem na jejich vliv na výsledky. Výsledné hodnoty složeného primárního cílového parametru byly při porovnání mezi podskupinami zpravidla konzistentní. Výsledky vybraných podskupin předem specifikovaných analýz uvádí obrázek 2. Obrázek 2: Složený primární cílový parametr (čas do prvního výskytu úmrtí z CV příčin nebo hospitalizace pro HF) –vybrané podskupiny předem specifikovaných analýz % celkové populace Vericiguát n (%) Placebo n (%) Poměr rizik (95% CI) NT-proBNP ve výchozím stavu podle kvartilů (pg/ml) Q1 (≤ 1 556) 23,8 128 (21,4) 161 (26,7) 0,78 (0,62; 0,99) Q2 (> 1 556-≤ 2 816) 23,8 165 (26,9) 201 (34,1) 0,73 (0,60; 0,90) Q3 (> 2 816-≤ 5 314) 23,7 213 (36,3) 257 (41,9) 0,82 (0,69; 0,99) Q4 (> 5 314) 23,8 355 (57,6) 302 (51,6) 1,16 (0,99; 1,35) Ejekční frakce při screeningu Skupina 1 < 35 % 68,6 637 (36,9) 703 (40,4) 0,88 (0,79; 0,97) ≥ 35 % 31,1 255 (32,2) 265 (34,0) 0,96 (0,81; 1,14) Ejekční frakce při screeningu Skupina 2 < 40 % 85,5 773 (35,8) 851 (39,4) 0,88 (0,80; 0,97) ≥ 40 % 14,3 119 (33,2) 117 (32,3) 1,05 (0,81; 1,36) eGFR ve výchozím stavu (ml/min/1,73 m 2 ) ≤ 30 10,0 143 (55,2) 128 (51,8) 1,06 (0,83; 1,34) > 30 až ≤ 60 41,9 392 (37,2) 455 (42,8) 0,84 (0,73; 0,96) > 60 46,2 346 (29,8) 372 (31,7) 0,92 (0,80; 1,07) Věková skupina 1 (roky) < 65 37,1 290 (31,3) 348 (36,7) 0,81 (0,70; 0,95) ≥ 65 62,9 607 (37,9) 624 (39,6) 0,94 (0,84; 1,06) Věková skupina 2 (roky) < 75 69,0 579 (33,3) 669 (38,4) 0,84 (0,75; 0,94) ≥ 75 31,0 318 (40,5) 303 (38,7) 1,04 (0,88; 1,21) Celkem 100,0 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98) vericiguát <– ve prospěch –> placebo Pacienti s velmi vysokou hodnotou NT-proBNP nemusí být plně stabilizováni a může u nich být nutná další optimalizace stavu tělesných tekutin a diuretické léčby (viz body 4.1 a 4.2 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Verquvo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě selhávání levé srdeční komory (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).