Verquvo 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné vazodilatanciá pri srdcových chorobách, ATC kód: C01DX22 Mechanizmus účinku Vericiguat je stimulátor rozpustnej guanylátcyklázy (sGC).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Srdcové zlyhávanie je spojené s poruchou syntézy oxidu dusnatého (NO) a zníženou aktivitou jeho receptora, sGC. Nedostatok cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) pochádzajúceho z sGC a prispieva k myokardiálnej a vaskulárnej dysfunkcii. Vericiguat upravuje relatívnu nedostatočnosť v signálnej dráhe NO-sGC-cGMP priamou stimuláciou sGC nezávisle od a synergisticky s NO na zvýšenie hladín intracelulárneho cGMP, čo môže zlepšiť myokardiálnu aj vaskulárnu funkciu. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky vericiguatu sú konzistentné so spôsobom účinku sGC stimulátora, ktorý vedie k relaxácii hladkých svalov a vazodilatácii. V 12-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii na stanovenie dávky (SOCRATES-REDUCED) u pacientov so srdcovým zlyhávaním sa pre vericiguat preukázalo zníženie NT-proBNP, biomarkera pri srdcovom zlyhávaní, závislé od dávky v porovnaní s placebom, pri pridaní k štandardnej liečbe. V štúdii VICTORIA bolo odhadované zníženie počiatočnej hladiny NT-proBNP v 32. týždni vyššie u pacientov, ktorí dostávali vericiguat v porovnaní s placebom (pozri klinickú účinnosť a bezpečnosť). Elektrofyziológia srdca V štúdii určenej na sledovanie QT u pacientov so stabilnou ischemickou chorobou srdca nepredĺžilo podávanie 10 mg vericiguatu v ustálenom stave QT interval v klinicky významnej miere, t.j. maximálne priemerné predĺženie QTcF intervalu neprekročilo 6 ms (horná hranica 90 % IS < 10 ms). Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť vericiguatu sa hodnotili v randomizovanom, placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní s paralelnými skupinami, ktoré bolo riadené výskytom udalostí (VICTORIA) a porovnávalo vericiguat a placebo u 5 050 dospelých pacientov so symptomatickým chronickým srdcovým zlyhávaním (trieda podľa NYHA II-IV) a ejekčnou frakciou ľavej komory (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) nižšou ako 45 % po udalosti zhoršenia srdcového zlyhávania (SZ). Udalosť zhoršenia chronického SZ bola definovaná ako hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania v období 6 mesiacov pred randomizáciou alebo ambulantné používanie i.v. diuretík na srdcové zlyhávanie v období 3 mesiacov pred randomizáciou. Pacienti boli liečení dávkou až do výšky cieľovej udržiavacej dávky 10 mg jedenkrát denne alebo dostávali zodpovedajúce placebo v kombinácii z inými liečbami SZ. Liečba sa začala dávkou 2,5 mg vericiguatu jedenkrát denne a dávka sa zvyšovala približne v 2-týždňových intervaloch na 5 mg jedenkrát denne a potom na 10 mg jedenkrát denne, podľa znášanlivosti. Po približne 1 roku 89 % pacientov liečených vericiguatom a 91 % pacientov, ktorí dostávali placebo, dostávalo cieľovú dávku 10 mg dodatočne k iným druhom liečby SZ. Primárny koncový ukazovateľ bol čas do výskytu prvej udalosti kombinácie úmrtia z kardiovaskulárnej (KV) príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ. Medián sledovania primárneho cieľového ukazovateľa bol 11 mesiacov. Priemerné trvanie liečby u pacientov užívajúcich vericiguat bol 1 rok a liečba trvala až 2,6 rokov. Priemerný vek skúmanej populácie bol 67 rokov, pričom spolu 1 596 (63 %) pacientov liečených vericiguatom bolo vo veku 65 rokov a viac a 783 (31 %) pacientov liečených vericiguatom bolo vo veku 75 rokov a viac. Pri randomizácii malo 58,9 % pacientov triedu II podľa NYHA, 39,7 % triedu III podľa NYHA a 1,3 % malo triedu IV podľa NYHA. Priemerná hodnota LVEF bola 28,9 % a približne polovica pacientov mala hodnotu LVEF <30 % a 14,3 % pacientov malo hodnotu LVEF medzi 40 % a 45 %. Najčastejšie hlásené ochorenia v anamnéze iné ako SZ zahŕňali hypertenziu (79 %), ischemickú chorobu srdca (58 %), hyperlipidémiu (57 %), diabetes mellitus (47 %), fibriláciu predsiení (45 %) a infarkt myokardu (42 %). Pri randomizácii bola priemerná hodnota eGFR 62 ml/min./1,73 m 2 (88 % pacientov >30 ml/min./1,73m 2 , 10 % pacientov ≤30 ml/min./1,73 m 2 ). 67 % pacientov v štúdii VICTORIA bolo zahrnutých do 3 mesiacov po hospitalizácii z dôvodu SZ, 17 % bolo zahrnutých do 3 až 6 mesiacoch po hospitalizácii z dôvodu SZ a 16 % bolo zahrnutých do 3 mesiacov po ambulantnej liečbe i.v. diuretikami. Medián hladiny NT-proBNP bol pri randomizácii 2 816 pg/ml. Na začiatku štúdie sa viac ako 99 % pacientov liečilo inými liečbami SZ, ktoré zahŕňali betablokátory (93 %), inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo blokátory receptora angiotenzínu II (ARB) (73 %), antagonistov receptorov mineralokortikoidov (MRA) (70 %), kombináciu inhibítora receptora angiotenzínu a neprilyzínu (ARNI) (15 %), ivabradín (6 %), implantované srdcové defibrilátory (28 %) a biventrikulárne kardiostimulátory (15 %). 91 % pacientov sa liečilo 2 alebo viacerými liekmi na SZ (betablokátory, akýkoľvek inhibítor renín-angiotenzínového systému [RAS] alebo MRA) a 60 % pacientov sa liečilo všetkými 3 liekmi. 3 % pacientov sa liečilo inhibítorom sodík-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2). Vericiguat bol na základe analýzy času do výskytu udalosti lepší ako placebo v znižovaní rizika úmrtia z KV príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ. V priebehu štúdie bolo ročné absolútne zníženie rizika (Absolute Risk Reduction, ARR) 4,2 % pre vericiguat v porovnaní s placebom. Takže by bolo potrebné liečiť 24 pacientov po dobu priemerne 1 rok na prevenciu 1 udalosti primárneho koncového ukazovateľa. Liečebný účinok odzrkadľoval zníženie rizika úmrtia z KV príčiny, hospitalizácie z dôvodu SZ, úmrtia zo všetkých príčin alebo hospitalizácie z dôvodu SZ a celkový počet hospitalizácií z dôvodu SZ (pozri tabuľku 2 a obrázok 1). Tabuľka 2: Účinok liečby na primárny kombinovaný koncový ukazovateľ, jeho komponenty a sekundárne koncové ukazovatele Vericiguat N=2 526 Placebo N=2 524 Porovnanie liečby n (%)[Ročné % 1 ] n (%)[Ročné % 1 ] Pomer rizík (95 % CI) 2 [Ročné ARR %] 4 Primárny koncový ukazovateľ Kombinácia úmrtia z KVpríčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ 5 897 (35,5)[33,6] 972 (38,5)[37,8] 0,90 (0,82; 0,98) p=0,019 3 [4,2] Úmrtie z KV príčiny 206 (8,2) 225 (8,9) Hospitalizácia z dôvoduSZ 691 (27,4) 747 (29,6) Sekundárne koncové ukazovatele Úmrtie z KV príčiny 414 (16,4)[12,9] 441 (17,5)[13,9] 0,93 (0,81; 1,06) Hospitalizácia z dôvodu SZ 691 (27,4)[25,9] 747 (29,6)[29,1] 0,90 (0,81; 1,00) Kombinácia úmrtia zo všetkých príčin alebo hospitalizácie z dôvodu SZ 5 957 (37,9)[35,9] 1 032 (40,9)[40,1] 0,90 (0,83; 0,98) Celkový počet hospitalizácií z dôvodu SZ (prveja následných) 1 223[38,3] 1 336[42,4] 0,91 (0,84; 0,99) 6 1 Celkový počet pacientov s udalosťou na 100 pacientorokov s rizikom. 2 Pomer rizík (vericiguat alebo placebo) a interval spoľahlivosti odvodený z proporcionálneho Coxovho modelu rizík. 3 Odvodené z testu log-rank. Hodnota p sa týka len HR a nie ročného ARR. 4 Ročné absolútne zníženie rizika vypočítané ako rozdiel (placebo-vericiguat) v ročných %. 5 U pacientov s viacerými udalosťami sa počítala len prvá udalosť prispievajúca ku kombinovanému koncovému ukazovateľu. 6 Pomer rizík (vericiguat nad placebom) a interval spoľahlivosti odvodené z Andersenovho-Gillovhu modelu. N=počet pacientov v celej liečenej (Intent-To-Treat, ITT) populácii, n=počet pacientov s udalosťou. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka primárneho kompozitného koncového ukazovateľa: čas do prvého výskytu úmrtia z KV príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ Kumulatívna miera výskytu Vericiguat- Placebo HR (95 % CI) 0,90 (0,82; 0,98) p=0,019Mesiace od randomizácie Počet jedincov s rizikom Vericiguat 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1 0 Placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0 0 Skúmal sa široký rozsah demografických charakteristík, charakteristík základného ochorenia a súbežne používaných liekov na začiatku štúdie na stanovenie ich vplyvu na výsledky. Výsledky pre primárny kompozitný koncový ukazovateľ boli vo všeobecnosti konzistentné pre všetky podskupiny. Výsledky analýz vybraných predšpecifikovaných skupín sú zobrazené na obrázku 2. Obrázok 2: Primárny kompozitný koncový ukazovateľ (čas do prvého výskytu úmrtia z KV príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ) - analýzy vybraných predšpecifikovaných podskupín % celkovej populácie Vericiguat n (%) Placebo n (%) Pomer rizík (95 % IS) Počiatočná hladina NT-proBNP podľa kvartilov (pg/ml) Q1 (≤1 556) 23,8 128 (21,4) 161 (26,7) 0,78 (0,62; 0,99) Q2 (>1 556 - ≤2 816) 23,8 165 (26,9) 201 (34,1) 0,73 (0,60; 0,90) Q3 (>2816 - ≤5 314) 23,7 213 (36,3) 257 (41,9) 0,82 (0,69; 0,99) Q4 (>5314) 23,8 355 (57,6) 302 (51,6) 1,16 (0,99; 1,35) Ejekčná frakcia pri skríningu Skupina 1 <35 % 68,6 637 (36,9) 703 (40,4) 0,88 (0,79; 0,97) ≥35 % 31,1 255 (32,2) 265 (34,0) 0,96 (0,81; 1,14) Ejekčná frakcia pri skríningu Skupina 2 <40 % 85,5 773 (35,8) 851 (39,4) 0,88 (0,80; 0,97) ≥40 % 14,3 119 (33,2) 117 (32,3) 1,05 (0,81; 1,36) Počiatočná hodnota eGFR (ml/min./1,73 m 2 ) ≤30 10,0 143 (55,2) 128 (51,8) 1,06 (0,83; 1,34) >30 à ≤60 41,9 392 (37,2) 455 (42,8) 0,84 (0,73; 0,96) >60 46,2 346 (29,8) 372 (31,7) 0,92 (0,80; 1,07) Veková skupina 1 (roky) <65 37,1 290 (31,3) 348 (36,7) 0,81 (0,70; 0,95) ≥65 62,9 607 (37,9) 624 (39,6) 0,94 (0,84; 1,06) Veková skupina 2 (roky) <75 69,0 579 (33,3) 669 (38,4) 0,84 (0,75; 0,94) ≥75 31,0 318 (40,5) 303 (38,7) 1,04 (0,88; 1,21) Spolu 100,0 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98) Vericiguat <– V prospech –> Placebo Pacienti s veľmi vysokou hladinou NT-proBNP nemusia byť úplne stabilizovaní a vyžadujú si ďalšiu optimalizáciu objemového statusu a diuretickej liečby (pozri časti 4.1 a 4.2 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Verquvom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu zlyhania ľavej srdcovej komory (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).