PITILOX 1MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA08 Mechanismus účinku Pitavastatin kompetitivně inhibuje HMG-CoA reduktázu, enzym omezující rychlost biosyntézy cholesterolu, a inhibuje syntézu cholesterolu v játrech.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Výsledkem je zvýšená exprese LDL receptorů v játrech, což podporuje vychytávání cirkulujícího LDL z krve, snižuje koncentrace celkového cholesterolu (TC) a LDL-cholesterolu (LDLC) v krvi. Jeho trvalá inhibice syntézy cholesterolu v játrech snižuje sekreci VLDL do krve a snižuje hladiny plazmatických triglyceridů (TG). Farmakodynamický účinek Pitavastatin snižuje hladiny zvýšeného LDL-C, celkového cholesterol a triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu (HDL-C). Snižuje hladinu Apo-B a vytváří variabilní zvýšení hladiny Apo-A1 (viz tabulka 1). Také snižuje hladinu non-HDL-C a zvýšené poměry TC/HDL-C a Apo-B/Apo-A1. Tabulka 1. Odpověď na dávku u pacientů s primární hypercholesterolemií (upravená průměrná procentní změna oproti výchozí hodnotě za 12 týdnů) Dávka n LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1 mg 52 -33,0 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2 mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4 mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *neupraveno Klinická účinnost a bezpečnost V kontrolovaných klinických studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 1 687 pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií, včetně 1 239 pacientů léčených terapeutickými dávkami (průměrná výchozí hodnota LDL-C asi 4,8 mmol/l), pitavastatin trvale snižoval koncentrace LDL-C, TC, non-HDL-C, TG a Apo-B a zvýšené koncentrace HDL-C a Apo-A1. Poměry TC/HDL-C a Apo-B/Apo-A1 byly sníženy. Koncentrace LDL-C se snížila o 38 až 39 % při léčbě pitavastatinem 2 mg a o 44 až 45 % při dávce pitavastatinu 4 mg. Většina pacientů užívajících dávku 2 mg dosáhla léčebného cíle Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) pro LDL-C (<3 mmol/l). V kontrolované klinické studii u 942 pacientů ve věku ≥ 65 let (434 léčených pitavastatinem 1 mg, 2 mg nebo 4 mg) s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií (průměrná výchozí hodnota LDL- C asi 4,2 mmol/l) byly hodnoty LDL-C sníženy o 31 %, 39,0 % a 44,3 % a přibližně 90 % pacientů dosáhlo cíle léčby EAS. Více než 80 % pacientů užívalo současně léky, ale výskyt nežádoucích účinků byl podobný ve všech léčebných skupinách a méně než 5 % pacientů ze studie kvůli nežádoucím účinkům odstoupilo. Zjištění bezpečnosti a účinnosti byla podobná u pacientů v různých věkových podskupinách (65–69, 70–74 a ≥75 let). V kontrolovaných klinických studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 761 pacientů (507 léčených pitavastatinem 4 mg), kteří měli primární hypercholesterolemii nebo smíšenou dyslipidemii, se 2 nebo více kardiovaskulárními rizikovými faktory (průměrná výchozí hodnota LDL-C asi 4,1 mmol/l) nebo smíšenou dyslipidemií s diabetem 2. typu (průměrná výchozí hodnota LDL-C asi 3,6 mmol/l) přibližně 80 % dosáhlo příslušného cíle EAS (buď 3 nebo 2,5 mmol/l, v závislosti na riziku). Koncentrace LDL- C se ve skupinách pacientů snížila o 44 % a 41 %. V dlouhodobých studiích s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií trvajících až 60 týdnů bylo dosažení cíle EAS udržováno trvalým a stabilním snižováním LDL-C a koncentrace HDL- C se nadále zvyšovaly. Ve studii s 1 346 pacienty, kteří dokončili 12týdenní léčbu statinem (snížení LDL-C o 42,3 %, dosažení cíle EAS u 69 %, zvýšení HDL-C o 5,6 %) byly po dalších 52 týdnech léčby 4 mg pitavastatinu hodnoty snížení LDL-C 42,9 %, dosažení cíle EAS 74 %, zvýšení HDL-C 14,3 %. V prodloužení dvouleté observační studie provedené v Japonsku (LIVES-01, viz bod 4.8 ) pokračovalo 6 582 pacientů s hypercholesterolemií, kteří byli léčeni pitavastatinem v dávce 1, 2 nebo 4 mg po dobu 2 let, v léčbě další 3 roky (celková délka léčby 5 let). Během této 5leté studie se snížení koncentrace LDL-C (-30,5 %) udrželo od 3 měsíců po dobu trvání studie, hodnoty HDL-C se zvýšily od 1,7 % po 3 měsících do 5,7 % po 5 letech, s vyšším zvýšením HDL-C pozorovaným u pacientů s nižšími výchozími hodnotami HDL-C (<40 mg/dl), např. bylo pozorováno zvýšení sérových hladin o 11,9 % po 3 měsících až po 28,9 % po 5 letech. Ateroskleróza Studie JAPAN-ACS porovnávala účinky 8 až 12měsíční léčby pitavastatinem 4 mg nebo atorvastatinem 20 mg na objem koronárního plaku u 251 pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci pro akutní koronární syndrom, řízenou intravaskulárním ultrazvukem. Tato studie prokázala přibližně 17% snížení objemu plaku pro obě léčby (-16,9 ± 13,9 % s pitavastatinem a -18,1 ± 14,2 % s atorvastatinem). Mezi pitavastatinem a atorvastatinem byla prokázána non-inferiorita a naopak. V obou případech byla regrese plaku spojena s negativní remodelací cévy (113,0 až 105,4 mm 3 ). V této studii nebyla žádná významná korelace mezi snížením LDL-C a regresí plaku, na rozdíl od zjištění v placebem kontrolovaných studiích. Příznivé účinky na mortalitu a morbiditu nebyly dosud hodnoceny. Diabetes mellitus V otevřené prospektivní kontrolované studii u 1 269 japonských pacientů s poruchou glukózové tolerance randomizovaných k úpravě životního stylu s pitavastatinem nebo bez pitavastatinu 1 mg nebo 2 mg denně se u 45,7 % pacientů v kontrolní skupině rozvinul diabetes ve srovnání s 39,9 % pacientů ve skupině s pitavastatinem během 2,8 roku, poměr rizik 0,82 [95% CI 0,68–0,99]. Metaanalýza 4 815 nediabetických pacientů zařazených do randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených studií trvajících alespoň 12 týdnů (vážený průměr sledování 17,3 týdne [SD 17,7 týdne]) prokázala neutrální účinek pitavastatinu na riziko nově vzniklého diabetu (u 0,98 % pacientů v kontrolní skupině a 0,50 % pacientů s pitavastatinem se rozvinul diabetes, relativní riziko 0,70 [95% CI 0,30- 1,61]), zatímco 6,5 % (103/1 579) kontrolních pacientů bylo léčeno placebem; zbytek byl léčen statiny včetně atorvastatinu, pravastatinu a simvastatinu. Pediatrická populace Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované studii NK-104-4.01EU (n=106; 48 mužů a 58 žen) děti a dospívající pacienti (ve věku ≥6 let a <17 let) s vysoce rizikovou hyperlipidemií (plazmatické hladiny LDL-C nalačno ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) nebo LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l) s dalšími rizikovými faktory) dostávali pitavastatin 1 mg, 2 mg, 4 mg nebo placebo denně po dobu 12 týdnů. Při vstupu do studie byla u většiny pacientů diagnostikována heterozygotní familiární hypercholesterolemie, přibližně 41 % pacientů bylo ve věku 6 až <10 let a přibližně 20 % bylo ve stadiu II podle Tannerovy stupnice, 9 % ve stadiu III, 12 % ve stadiu IV a 9 % ve stadiu V. Průměrný LDL-C byl snížen o 23,5 % dávky pitavastatinu 1 mg, 30,1 % u dávky 2 mg a 39,3 % u dávky 4 mg, ve srovnání s 1,0 % u placeba. V 52týdenní otevřené navazující a bezpečnostní studii NK-104-4.02EU (n=113, včetně 87 pacientů z 12týdenní placebem kontrolované studie; 55 mužů a 58 žen) dostávali děti a dospívající pacienti (≥6 let věku a <17 let) s vysoce rizikovou hyperlipidemií pitavastatin po dobu 52 týdnů. Všichni pacienti zahájili léčbu pitavastatinem v dávce 1 mg denně a dávka pitavastatinu mohla být titrována na 2 mg a 4 mg, aby bylo dosaženo optimálního cíle léčby LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l) na základě hodnoty LDL-C ve 4. a 8. týdnu. Při vstupu do studie bylo přibližně 37 % pacientů ve věku 6 až <10 let a přibližně 22 % bylo ve stadiu II podle Tannerovy stupnice, 11 % ve stadiu III, 12 % ve stadiu IV a 13 % ve stadiu V. U většiny pacientů (n=103) byla dávka zvýšena na 4 mg pitavastatinu denně. Průměrný LDL-C byl v cílovém parametru 52. týdne snížen o 37,8 %. Celkem 47 pacientů (42,0 %) dosáhlo v 52. týdnu AHA minimálního cíle LDL-C <130 mg/dl a 23 pacientů (20,5 %) dosáhlo AHA ideálního cíle LDL-C <110 mg/dl. Průměrný LDL-C byl v cílovém parametru 52. týdne snížen o 40,2 % u pacientů ve věku ≥6 až <10 let (n=42), o 36,7 % u pacientů ve věku ≥10 až <16 let (n=61) a o 34,5 % u pacientů ve věku ≥16 až <17 let (n=9). Nezdálo se, že by pohlaví pacienta mělo vliv na odpověď. Kromě toho byl v cílovém parametru 52. týdne průměrný TC snížen o 29,5 % a průměrná hladina TG o 7,6 %. Pediatrický výbor Evropské lékové agentury udělil výjimku z povinnosti předložit výsledky studií u dětí mladších 6 let a při léčbě dětí všech věkových kategorií s homozygotní familiární hypercholesterolemií. HIV pozitivní populace Účinnost pitavastatinu a dalších statinů na LDL-C je u pacientů s hypercholesterolemií spojenou s infekcí HIV nebo její léčbou snížena ve srovnání s pacienty s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií bez HIV. Ve studii INTREPID celkem 252 pacientů infikovaných HIV s dyslipidemií (n=126 na rameno) vstoupilo do 4týdenního období vymývání/zavedení diety a poté byli randomizováni k podávání pitavastatinu v dávce 4 mg jednou denně nebo pravastatinu 40 mg po dobu 52 týdnů. Primární cílový parametr účinnosti byl hodnocen ve 12. týdnu. Hladina LDL-C v séru nalačno se snížila o 31 % a 30 % ve skupině léčené pitavastatinem a o 21 % a 20 % ve skupině léčené pravastatinem během 12 a 52 týdnů (průměrný rozdíl v léčbě LS -9,8 %, P < 0,0001 v týdnu 12 a -8,4 % P = 0,0007 v týdnu 52). U sekundárních cílových parametrů účinnosti léčby, TC, non-HDL-C a Apo B, byl statisticky významný rozdíl v průměrné procentuální změně od výchozí hodnoty do 12. a 52. týdne, s větším poklesem ve skupině léčené pitavastatinem než ve skupině léčené pravastatinem u každého parametru. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály nebo nežádoucí zkušenosti s pitavastatinem v dávce 4 mg. V 52. týdnu bylo hlášeno virologické selhání (definované jako hodnota virové nálože HIV-1 RNA > 200 kopií/ml a > 0,3-log zvýšení oproti výchozí hodnotě) u 4 subjektů (3,2 %) ve skupině s pitavastatinem a 6 subjektů (4,8 %) ve skupině s pravastatinem, bez statisticky významných rozdílů mezi léčbami.