Pitipix 1 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina:Hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA-reduktázy, ATC kód: C10AA08. Mechanizmus účinku Pitavastatín kompetitívne inhibuje HMG-CoA reduktázu, enzým obmedzujúci rýchlosť biosyntézy cholesterolu a inhibuje syntézu cholesterolu v pečeni.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Výsledkom je zvýšená expresia LDL receptorov v pečeni, čo podporuje vychytávanie cirkulujúceho LDL z krvi, znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (TC) a LDL-cholesterolu (LDLC) v krvi. Jeho trvalá inhibícia syntézy cholesterolu v pečeni znižuje sekréciu VLDL do krvi a znižuje hladiny triglyceridov (TG) v plazme. Farmakodynamické účinky Pitavastatín znižuje zvýšený LDL-C, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-cholesterol (HDL-C). Znižuje hladiny Apo-B a spôsobuje variabilné zvýšenie hladiny ApoA-I (pozri tabuľku 1). Znižuje tiež non-HDL-C a zvýšené pomery TC/HDL-C a ApoB/ApoA-I. Tabuľka 1. Odpoveď na dávku u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami za 12 týždňov) Dávka N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B ApoA-I Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1 mg 52 -33,0 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2 mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4 mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *neupravené Klinická účinnosť a bezpečnosť V kontrolovaných klinických štúdiách, do ktorých bolo zaradených celkovo 1 687 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou, vrátane 1 239 pacientov liečených terapeutickými dávkami (priemerná východisková hodnota LDL-C približne 4,8 mmol/l), pitavastatín trvalo znižoval LDL-C, TC, non-HDL-C, TG a Apo-B a zvýšené koncentrácie HDL-C a Apo-A-I. Pomery TC/HDL-C a ApoB/ApoA-I sa znížili. LDL-C sa znížil o 38 až 39 % pri pitavastatíne 2 mg a o 44 až 45 % pri pitavastatíne 4 mg. Väčšina pacientov užívajúcich 2 mg dosiahla liečebný cieľ Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS) pre LDL-C (<3 mmol/l). V kontrolovanom klinickom skúšaní u 942 pacientov vo veku ≥ 65 rokov (434 liečených pitavastatínom 1 mg, 2 mg alebo 4 mg) s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou (priemerná východisková hodnota LDL-C približne 4,2 mmol/l) boli hodnoty LDL-C znížená o 31 %, 39,0 % a 44,3 % a približne 90 % pacientov dosiahlo cieľ liečby EAS. Viac ako 80 % pacientov súbežne užívalo lieky, ale výskyt nežiaducich udalostí bol podobný vo všetkých liečebných skupinách a menej ako 5 % pacientov odstúpilo zo štúdie v dôsledku nežiaducich udalostí. Zistenia bezpečnosti a účinnosti boli podobné u pacientov v rôznych vekových podskupinách (65-69, 70-74 a ≥75 rokov). V kontrolovaných klinických skúšaniach, do ktorých bolo zaradených celkovo 761 pacientov (507 liečených pitavastatínom 4 mg), ktorí mali primárnu hypercholesterolémiu alebo zmiešanú dyslipidémiu, s 2 alebo viacerými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (priemerná východisková hodnota LDL-C približne 4,1 mmol/l) alebo zmiešanú dyslipidémiu s diabetom 2. typu (priemerná východisková hodnota LDL-C približne 3,6 mmol/l) približne 80 % dosiahlo príslušný cieľ EAS (buď 3 alebo 2,5 mmol/l, v závislosti od rizika). LDL-C sa v skupinách pacientov znížil o 44 % a 41 %. V dlhodobých štúdiách s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou v trvaní až do 60 týždňov sa dosahovanie cieľa EAS udržiavalo pretrvávajúcim a stabilným znižovaním LDL-C a koncentrácie HDL-C sa naďalej zvyšovali. V štúdii s 1 346 pacientmi, ktorí ukončili 12-týždňovú liečbu statínmi (zníženie LDL-C 42,3 %, dosiahnutie cieľa EAS 69 %, zvýšenie HDL-C 5,6 %) boli hodnoty po ďalších 52 týždňoch liečby pitavastatínom 4 mg LDL -C redukcia 42,9 %, dosiahnutie cieľa EAS 74 %, zvýšenie HDL-C 14,3 %. V predĺžení dvojročnej sledovacej štúdie uskutočnenej v Japonsku (LIVES-01, pozri časť 4.8 ) 6 582 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí dostávali liečbu pitavastatínom 1, 2 alebo 4 mg počas 2 rokov, pokračovalo v liečbe ďalšie 3 roky (celková liečba 5 rokov). Počas tejto 5-ročnej štúdie sa zníženie LDL-C (-30,5 %) udržalo od 3 mesiacov počas trvania štúdie, hodnoty HDL-C sa zvýšili o 1,7 % po 3 mesiacoch na 5,7 % po 5 rokoch, s vyšším HDL-C zvýšením pozorovaným u pacientov s nižšími východiskovými hodnotami HDL-C (< 40 mg/dl), napr. sérové hladiny sa zvýšili o 11,9 % po 3 mesiacoch na 28,9 % po 5 rokoch. Ateroskleróza Štúdia JAPAN-ACS porovnávala účinky 8 až 12-mesačnej liečby pitavastatínom 4 mg alebo atorvastatínom 20 mg na objem koronárneho plaku u 251 pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu pre akútny koronárny syndróm, riadenú intravaskulárnym ultrazvukom. Táto štúdia preukázala približne 17 % zníženie objemu plakov pri oboch spôsoboch liečby (- 16,9 ± 13,9 % s pitavastatínom a -18,1 ± 14,2 % s atorvastatínom). Non-inferiorita bola preukázaná medzi pitavastatínom a atorvastatínom a naopak. V oboch prípadoch bola regresia plaku spojená s negatívnou remodeláciou cievy (113,0 až 105,4 mm 3 ). V tejto štúdii nebola žiadna významná korelácia medzi znížením LDL-C a regresiou plakov, na rozdiel od zistení v placebom kontrolovaných štúdiách. Priaznivé účinky na mortalitu a morbiditu ešte neboli vyhodnotené. Diabetes mellitus V otvorenej prospektívnej kontrolovanej štúdii u 1 269 japonských pacientov s poruchou glukózovej tolerancie randomizovaných na úpravu životného štýlu s pitavastatínom alebo bez pitavastatínu 1 mg alebo 2 mg denne sa u 45,7 % pacientov v kontrolnej skupine vyvinul diabetes v porovnaní s 39,9 % pacientov v pitavastatínovej skupine počas obdobia 2,8 roka, pomer rizika 0,82 [95 % IS 0,68 – 0,99]. Metaanalýza 4 815 nediabetických pacientov zaradených do randomizovaných kontrolovaných dvojito zaslepených štúdií v trvaní najmenej 12 týždňov (priemer sledovania 17,3 týždňa [SD 17,7 týždňa]) preukázala neutrálny účinok pitavastatínu na riziko nových - nástup cukrovky (0,98 % pacientov v kontrolnej skupine a 0,50 % pacientov s pitavastatínom sa rozvinul diabetes, relatívne riziko 0,70 [95 % IS 0,30-1,61]), zatiaľ čo 6,5 % (103/1 579) kontrolných pacientov bolo liečených placebom; zvyšok bol liečený statínmi vrátane atorvastatínu, pravastatínu a simvastatínu. Pediatrická populácia V dvojito zaslepenej, randomizovanej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii NK-104- 4.01EU (n = 106; 48 mužov a 58 žien) detských a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 6 rokov a < 17 rokov) s vysoko rizikovou hyperlipidémiou (plazmatické hladiny LDL-C nalačno ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) alebo LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) s ďalšími rizikovými faktormi) dostávali pitavastatín 1 mg, 2 mg, 4 mg alebo placebo denne počas 12 týždňov. Pri vstupe do štúdie bola u väčšiny pacientov diagnostikovaná heterozygotná familiárna hypercholesterolémia, približne 41 % pacientov bolo vo veku 6 až < 10 rokov a približne 20 %, 9 %, 12 % a 9 % bolo v Tannerovom štádiu II, III, IV, V, v uvedenom poradí. Priemerný LDL-C sa znížil o 23,5 %, 30,1 % a 39,3 % pitavastatínom 1, 2 a 4 mg, v uvedenom poradí, v porovnaní s 1,0 % pri placebe. V 52-týždňovej otvorenej predĺženej a bezpečnostnej štúdii NK-104-4.02EU (n = 113, vrátane 87 pacientov z 12-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie; 55 mužov a 58 žien) detí a dospievajúcich pacientov (≥ 6 rokov vo veku a <17 rokov) s vysokorizikovou hyperlipidémiou dostávali pitavastatín počas 52 týždňov. Všetci pacienti začali liečbu pitavastatínom v dávke 1 mg denne a dávka pitavastatínu sa mohla titrovať na 2 mg a 4 mg, aby sa dosiahol optimálny cieľ liečby LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l) na základe LDL -C hodnoty v 4. a 8. týždni. Pri vstupe do štúdie bolo približne 37 % pacientov vo veku 6 až <10 rokov a približne 22 %, 11 %, 12 % a 13 % bolo v Tannerovom štádiu II, III, IV, a V, v uvedenom poradí. Všetci pacienti začali liečbu pitavastatínom v dávke 1 mg denne a dávka pitavastatínu sa mohla titrovať na 2 mg a 4 mg, aby sa dosiahol optimálny cieľ liečby LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l) na základe LDL -C hodnoty v 4. a 8. týždni. Pri vstupe do štúdie bolo približne 37 % pacientov vo veku 6 až < 10 rokov a približne 22 %, 11 %, 12 % a 13 % bolo v Tannerovom štádiu II, III, IV a V, v uvedenom poradí. Väčšina pacientov (n = 103) bola titrovaná na 4 mg pitavastatínu denne. Priemerný LDL-C bol znížený o 37,8 % na konci 52. týždňa. Celkovo 47 pacientov (42,0 %) dosiahlo AHA (American Heart Association) minimálny cieľ LDL-C <130 mg/dl a 23 pacientov (20,5 %) dosiahlo AHA ideálny cieľ LDL-C <110 mg/dl v 52. týždni. Zníženie priemerného LDL-C na konci 52. týždňa bolo 40,2 % u pacientov vo veku ≥6 až <10 rokov (n = 42), 36,7 % u pacientov vo veku ≥ 10 až < 16 rokov (n = 61) a 34,5 % u pacientov vo veku ≥ 16 až < 17 rokov (n = 9). Nezdá sa, že by pohlavie pacienta malo vplyv na odpoveď. Okrem toho sa priemerná hodnota TC znížila o 29,5 % a priemerná hodnota TG sa znížila o 7,6 % na konci 52. týždňa. Pediatrický výbor Európskej liekovej agentúry udelil výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií u detí mladších ako 6 rokov a pri liečbe detí všetkých vekových skupín s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. HIV populácia Účinnosť pitavastatínu a iných statínov na LDL-C je znížená u pacientov s hypercholesterolémiou spojenou s infekciou HIV alebo jej liečbou v porovnaní s pacientmi s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou bez HIV. V štúdii INTREPID celkovo 252 HIV-infikovaných pacientov s dyslipidémiou (n = 126 v skupine) vstúpilo do 4-týždňového vymývacieho/diétneho úvodného obdobia a potom boli randomizovaní na pitavastatín v dávke 4 mg jedenkrát denne alebo pravastatín 40 mg počas 52 týždňov. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol hodnotený v 12. týždni. Sérový LDL-C nalačno sa znížil o 31 % a 30 % v skupine liečenej pitavastatínom a o 21 % a 20 % v skupine liečenej pravastatínom počas 12 a 52 týždňov (priemerný rozdiel v liečbe LS -9,8 %, P < 0,0001 v 12. týždni a -8,4 % P = 0,0007 v 52. týždni). Bol štatisticky významný rozdiel v liečbe v priemernej percentuálnej zmene oproti východiskovej hodnote do 12. a 52. týždňa pre sekundárne koncové ukazovatele účinnosti TC, non-HDL-C a ApoB, s väčším poklesom v skupine liečenej pitavastatínom ako v skupine liečenej pravastatínom pre každý parameter. Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály alebo nežiaduce skúsenosti s pitavastatínom 4 mg. V 52. týždni bolo hlásené virologické zlyhanie (definované ako hodnota vírusovej záťaže HIV-1 RNA > 200 kópií/ml a > 0,3-log nárast oproti východiskovej hodnote) u 4 jedincov (3,2 %) v skupine pitavastatínu a 6 jedincov (4,8 % v skupine s pravastatínom, bez štatisticky významných rozdielov medzi liečbami.