BEYFORTUS 100MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální protilátky, ATC kód: J06BD08 Mechanismus účinku Nirsevimab je rekombinantní neutralizační humánní IgG1ĸ dlouhodobě působící monoklonální protilátka k prefuzní konformaci F proteinu RSV , která byla modifikována trojitou aminokyselinovou substitucí (YTE) v oblasti Fc, aby se prodloužil poločas rozpadu v séru.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Nirsevimab se váže na vysoce konzervovaný epitop v antigenním místě Ø na prefuzním proteinu s disociačními konstantami KD = 0,12 nM a KD = 1,22 nM pro kmeny RSV podtypu A resp B. Nirsevimab inhibuje zásadní krok membránové fúze v procesu vstupu viru, neutralizuje virus a blokuje fúzi mezi buňkami. Farmakodynamické účinky Antivirová aktivita Neutralizační aktivita nirsevimabu proti RSV na buněčné kultuře byla měřena v modelu odpovědi na dávku s použitím kultivovaných buněk Hep-2. Nirsevimab neutralizoval izoláty RSV A a RSV B s mediánem hodnot EC50 3,2 ng/ml (v rozmezí 0,48 až 15 ng/ml) a 2,9 ng/ml (v rozmezí 0,3 až 59,7 ng/ml). Klinické izoláty RSV (70 RSV A a 49 RSV B) byly shromážděny v letech 2003 až 2017 od subjektů ze Spojených států, Austrálie, Nizozemska, Itálie, Číny a Izraele a kódovaly nejběžnější polymorfismy sekvence F RSV nalezené mezi cirkulujícími kmeny. Nirsevimab prokázal in vitro vazbu na imobilizované lidské FcγR (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB a FcγRIII) a ekvivalentní neutralizační aktivitu ve srovnání s parentálními monoklonálními protilátkami, IG7 a IG7 TM (Fc oblast modifikovaná pro snížení vazby FcR a efektorové funkce). V modelu infekce RSV u křečků bavlníkových vykazovaly IG7 a IG7 TM srovnatelné, na dávce závislé, snížení replikace RSV v plicích a na nosních skořepách, což silně naznačuje, že ochrana před infekcí RSV je závislá spíše na neutralizační aktivitě nirsevimabu než na efektorové funkci zprostředkované Fc. Antivirová rezistence V buněčné kultuře Únikové varianty byly vybrány po třech pasážováních v buněčné kultuře kmenů RSV A2 a B9320 v přítomnosti nirsevimabu. Rekombinantní varianty RSV A, které vykazovaly sníženou citlivost na nirsevimab, zahrnovaly varianty s identifikovanými substitucemi N67I+N208Y (103násobně ve srovnání s referencí). Rekombinantní varianty RSV B, které vykazovaly sníženou citlivost na nirsevimab, zahrnovaly varianty s identifikovanými substitucemi N208D (>90 000krát), N208S (>24 000krát), K68N+N201S (>13 000násobně) nebo K68N+N2008S (>9násobně). Všechny rezistence spojené se substitucí identifikované mezi neutralizačními únikovými variantami byly lokalizovány ve vazebném místě nirsevimabu (aminokyseliny 62-69 a 196-212) a bylo prokázáno, že snižují vazebnou afinitu k proteinu RSV F. V klinických studiích Ve studiích MELODY, MEDLEY a MUSIC neměl žádný subjekt s lékařsky ošetřenou RSV infekcí dolních cest dýchacích (MA RSV LRTI) izolát RSV obsahující substituce spojené s rezistencí na nirsevimab v jakékoli léčebné skupině. V D5290C00003 (subjekty, které dostaly jednorázovou dávku 50 mg nirsevimabu bez ohledu na tělesnou hmotnost v době podání dávky), 2 ze 40 subjektů ve skupině s nirsevimabem s MA RSV LRTI měly izolát RSV obsahující substituce spojené s rezistencí na nirsevimab. Žádný subjekt ve skupině s placebem neměl izolát RSV obsahující substituci spojenou s rezistencí na nirsevimab. Rekombinantní varianty RSV B obsahující identifikované variace sekvence proteinu I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1násobek) nebo N208S (>386,6násobek) F proteinu ve vazebném místě nirsevimabu propůjčily sníženou citlivost k neutralizaci nirsevimabu. Nirsevimab si zachoval aktivitu proti rekombinantnímu RSV nesoucímu substituce spojené s rezistencí k palivizumabu identifikované v molekulárně epidemiologických studiích a ve variantách palivizumabu unikajícímu neutralizaci. Je možné, že varianty rezistentní na nirsevimab by mohly mít zkříženou rezistenci na jiné monoklonální protilátky zacílené na F protein RSV. Imunogenita Protilátky proti léčivu (ADA) byly běžně detekovány. Použitý test imunogenity má omezení při detekci časného nástupu tvorby ADA (před dnem 361) v přítomnosti vysokých koncentrací léčiva, proto nemusela být incidence ADA jednoznačně stanovena. Vliv na clearance nirsevimabu není jasný. Subjekty, které byly ADA-pozitivní ke dni 361, měly snížené koncentrace nirsevimabu ve dni 361 ve srovnání se subjekty, které dostaly nirsevimab a byly ADA-negativní. Vliv ADA na účinnost nirsevimabu nebyl stanoven. Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na bezpečnost. Klinická účinnost Účinnost a bezpečnost nirsevimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích (D5290C00003 [fáze IIb] a MELODY [fáze III]) k prevenci MA RSV LRTI v termínu a předčasně narozených malých dětí (GA ≥29 týdnů) v jejich první sezóně RSV. Bezpečnost a farmakokinetika nirsevimabu byly také hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii kontrolované palivizumabem (MEDLEY [Fáze II/III]) u malých dětí GA < 35 týdnů s vyšším rizikem závažného onemocnění RSV, včetně extrémně předčasně narozených malých dětí (GA < 29 týdnů) a malých dětí s chronickým plicním onemocněním nedonošených nebo hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou, které vstupují do své první sezóny RSV, a dětí s chronickým plicním onemocněním nedonošených nebo hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou vstupující do jejich druhé sezóny RSV. Bezpečnost a farmakokinetika nirsevimabu byly též hodnoceny v otevřené nekontrolované multicentické studii s podáním jednorázové dávky (MUSIC [Fáze II]) u imunokompromitovaných dětí ve věku ≤24 měsíců. Účinnost a bezpečnost nirsevimabu byly také hodnoceny v jedné randomizované otevřené multicentrické studii (HARMONIE, fáze IIIb), ve srovnání s žádnou intervencí, kvůli prevenci RSV LRTI hospitalizace u v termínu a předčasně narozených malých dětí (GV ≥29 týdnů) narozených během první sezóny RSV nebo do ní vstupujících (nevhodní pro palivizumab). Účinnost proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI hospitalizaci a velmi těžké MA RSV LRTI u v termínu a předčasně narozených malých dětí (D5290C00003 a MELODY) Studie D5290C00003 randomizovala celkem 1453 velmi a středně předčasně narozených malých dětí (GA ≥ 29 až < 35 týdnů), které vstoupily do své první sezóny RSV (2:1), aby dostaly jednu intramuskulární dávku 50 mg nirsevimabu nebo placebo. Při randomizaci bylo 20,3 % v GA ≥29 až < 32 týdnů; 79,7 % bylo v GA ≥ 32 až < 35 týdnů; 52,4 % byli chlapci; 72,2 % byli běloši; 17,6 % bylo afrického původu; 1,0 % byli Asijci; 59,5 % mělo tělesnou hmotnost < 5 kg (17,0 % < 2,5 kg); 17,3 % malých dětí bylo ve věku ≤ 1,0 měsíce, 35,9 % bylo ve věku > 1,0 až ≤ 3,0 měsíce, 32,6 % bylo ve věku > 3,0 až ≤ 6,0 měsíce a 14,2 % bylo > 6,0 měsíce. Studie MELODY (primární kohorta) randomizovala celkem 1490 donošených a pozdně předčasně narozených malých dětí (GA ≥ 35 týdnů), které vstoupily do své první sezóny RSV (2:1), aby dostali jednu intramuskulární dávku nirsevimabu (50 mg nirsevimabu, pokud byla jejich tělesná hmotnost < 5 kg nebo 100 mg nirsevimabu, pokud je jejich hmotnost ≥ 5 kg v době podání) nebo placebo. Při randomizaci bylo 14,0 % v GA ≥ 35 až < 37 týdnů; 86,0 % bylo v GA ≥ 37 týdnů; 51,6 % byli chlapci; 53,5 % byli běloši; 28,4 % bylo afrického původu; 3,6 % byli Asijci; 40,0 % s tělesnou hmotností < 5 kg (2,5 % < 2,5 kg); 24,5 % malých dětí bylo ve věku ≤ 1,0 měsíce, 33,4 % bylo ve věku > 1,0 až ≤ 3,0 měsíce, 32,1 % bylo ve věku > 3,0 až ≤ 6,0 měsíce a 10,0 % bylo ve věku > 6,0 měsíce. Ze studií byly vyloučeny malé děti s anamnézou chronického onemocnění plic nedonošených /bronchopulmonální dysplazie nebo hemodynamicky významné vrozené srdeční vady (kromě malých dětí s nekomplikovanou vrozenou srdeční vadou). Demografické a výchozí charakteristiky byly srovnatelné mezi skupinou s nirsevimabem a skupinou s placebem v obou studiích. Primárním cílovým parametrem pro D5290C00003 a MELODY (primární kohorta) byla incidence lékařsky ošetřené infekce dolních cest dýchacích (včetně hospitalizace) způsobené RT-PCR potvrzeným RSV (MA RSV LRTI), charakterizované převážně jako bronchiolitida nebo pneumonie, během 150 dnů po podání dávky. Známky LRTI byly definovány jedním z následujících nálezů při fyzikálním vyšetření indikujícím postižení dolních cest dýchacích (např. chropy, šelesty, krepitus nebo sípání); a alespoň jedna známka klinické závažnosti (zvýšená dechová frekvence, hypoxemie, akutní hypoxické nebo ventilační selhání, nově vzniklá apnoe, rozšiřování chřípí, retrakce, chrčení nebo dehydratace v důsledku respirační tísně). Sekundárním cílovým parametrem byla incidence hospitalizací u malých dětí s MA RSV LRTI. Hospitalizace RSV byla definována jako hospitalizace pro LRTI s pozitivním testem RSV, nebo zhoršením respiračního stavu a pozitivním testem RSV u již hospitalizovaného pacienta. Byla také hodnocena velmi závažná MA RSV LRTI, definovaná jako MA RSV LRTI s hospitalizací a požadavkem na doplňkový kyslík nebo intravenózní tekutiny. Účinnost nirsevimabu u v termínu a předčasně narozených malých dětí (GA ≥ 29 týdnů) vstupujících do své první sezóny RSV proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizací a velmi těžkým MA RSV LRTI je znázorněna v tabulce 2). Tabulka 2: Účinnost u v termínu a předčasně narozených malých dětí proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizací a velmi těžké MA RSV LRTI do 150 dnů po dávce, D5290C00003 a MELODY (primární kohorta) Skupina Léčba n Incidence% (n) Účinnost a (95% CI) Účinnost u malých dětí proti MA RSV LRTI po dobu 150 dnů po dávce Velmi a středně předčasně narozené malé děti GA ≥ 29 až < 35 týdnů (D5290C00003) b Nirsevimab 969 2,6 (25) 70,1% (52,3; 81.2) c Placebo 484 9,5 (46) Donošené a pozdně předčasně narozené malé děti GA ≥ 35 týdnů (MELODY primární kohorta) Nirsevimab 994 1,2 (12) 74,5% (49,6; 87,1) c Placebo 496 5,0 (25) Účinnost u malých dětí proti MA RSV LRTI s hospitalizací do 150 dnů po dávce Velmi a středně předčasně narozené malé děti GA ≥ 29 až < 35 týdnů (D5290C00003) b Nirsevimab 969 0,8 (8) 78,4% (51,9; 90,3) c Placebo 484 4,1 (20) Donošené a pozdně předčasně narozené malé dětiGA ≥ 35 týdnů (MELODY primární kohorta) Nirsevimab 994 0,6 (6) 62,1% (-8,6; 86,8) Placebo 496 1,6 (8) Účinnost u malých dětí proti velmi těžké MA RSV LRTI do 150 dnů po dávce Velmi a středně předčasně narozené malé dětiGA ≥ 29 až < 35 týdnů (D5290C00003) b Nirsevimab 969 0,4 (4) 87,5% (62,9; 95,8) d Placebo 484 3,3 (16) Donošené a pozdně předčasně narozené malé děti GA ≥ 35 týdnů (MELODY primární kohorta) Nirsevimab 994 0,5 (5) 64,2% (-12,1; 88,6) d Placebo 496 1,4 (7) a Založeno na relativním snížení rizika oproti placebu b Všechny subjekty, které dostaly 50 mg, nezávisle na hmotnosti v době dávkování. c Předem specifikovaná řízená multiplicita; p-hodnota ≤0,001. d Nekontrolovaná multiplicita. Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti podle gestačního věku, pohlaví, rasy a regionu ukázaly, že výsledky byly v souladu s celkovou populací. Byla hodnocena závažnost průlomových případů pacientů hospitalizovaných pro MA RSV LRTI. Procento subjektů, které vyžadovaly doplňkový kyslík, bylo 44,4 % (4/9) vs. 81,0 % (17/21), subjektů, které vyžadovaly kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách [CPAP]/vysokoprůtokovou nosní kanylu [HFNC], bylo 11,1 % (1/9) vs. 23,8 % (5/21) a 0 % (0/9) vs. 28,6 % (6/21) subjektů bylo přijato na jednotku intenzivní péče ve skupině s nirsevimabem vs. placebo. Po primární analýze pokračovala studie MELODY v zařazování malých dětí a celkem bylo randomizováno 3012 malých dětí, které dostávaly přípravek Beyfortus (n=2009) nebo placebo (n=1003). Účinnost nirsevimabu proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizací a velmi závažným MA RSV LRTI během 150 dnů po podání dávky byla stanovena jako relativní snížení rizika o 76,4 % (95% CI 62,3; 85,2), 76,8 % (95% CI 49,4; 89,4) a 78,6 % (95 % CI 48,8; 91,0). Míra výskytu MA RSV LRTI ve druhé sezóně (den 361 až 510 po dávce) byla podobná v obou léčebných skupinách [19 (1,%) příjemců nirsevimabu a 10 (1,0 %) příjemců placeba]. Účinnost proti MA RSV LRTI u malých dětí ů s vyšším rizikem a dětí, u nichž přetrvává riziko závažného onemocnění RSV během jejich druhé sezóny RSV (MEDLEY a MUSIC) Studie MEDLEY randomizovala celkem 925 malých dětí s vyšším rizikem těžkého onemocnění RSV, včetně malých dětí s chronickým plicním onemocněním nedonošených nebo hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou a předčasně narozených dětí GA < 35 týdnů, které vstoupily do své první sezóny RSV. Malé děti dostaly jednu intramuskulární dávku (2:1) nirsevimabu (50 mg nirsevimabu, pokud byla jejich tělesná hmotnost < 5 kg nebo 100 mg nirsevimabu, pokud byla jejich tělesná hmotnost ≥ 5 kg v době podání) následovanou 4 intramuskulárními dávkami placeba jednou měsíčně nebo 5 intramuskulárních dávek palivizumabu v dávce 15 mg/kg jednou měsíčně. Při randomizaci bylo 21,6 % v GA < 29 týdnů; 21,5 % bylo v GA ≥ 29 až < 32 týdnů; 41,9 % bylo v GA ≥ 32 až < 35 týdnů; 14,9 % bylo GA ≥ 35 týdnů. Z těchto dětí mělo 23,5 % chronické onemocnění plic nedonošených; 11,2 % mělo hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadu; 53,5 % byli chlapci; 79,2 % byli běloši; 9,5 % bylo afrického původu; 5,4 % byli Asijci; 56,5 % mělo tělesnou hmotnost < 5 kg (9,7 % mělo tělesnou hmotnost < 2,5 kg); 11,4 % malých dětí bylo ve věku ≤ 1,0 měsíce, 33,8 % bylo ve věku > 1,0 až ≤ 3,0 měsíce, 33,6 % bylo ve věku > 3,0 měsíce až ≤ 6,0 měsíce a 21,2 % bylo ve věku > 6,0 měsíce. Děti s vyšším rizikem závažného onemocnění RSV s chronickým onemocněním plic nedonošených nebo hemodnamicky významnou vrozenou srdeční vadou ve věku ≤ 24 měsíců, u nichž přetrvává riziko závažného onemocnění, pokračovaly ve studii druhou sezónu RSV. Subjekty, které dostaly nirsevimab během jejich první sezóny RSV, dostaly při jejich vstupu do jejich druhé sezóny RSV druhou jednorázovou dávku 200 mg nirsevimabu (n=180), následovanou 4 intramuskulárními dávkami placeba jednou měsíčně. Subjekty, které dostaly palivizumab během jejich první sezóny RSV, byly při vstupu do jejich druhé sezóny RSV znovu randomizovány v poměru 1:1 do skupiny buď s nirsevimabem, anebo s palivizumabem. Subjekty ve skupině s nirsevimabem (n=40) dostaly jednotlivou fixní dávku 200 mg následovanou 4 intramuskulárními dávkami placeba jednou měsíčně. Subjekty ve skupině s palivizumabem (n=42) dostaly 5 intramuskulárních injekcí palivizmabu v dávce 15 mg/kg jednou měsíčně. Z těchto dětí mělo 72,1% chronické onemocnění plic nedonošených; 30,9% hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadu; 57,6% bylo mužského pohlaví; 85,9% bylo bílé rasy; 4,6% bylo afrického původu; 5,7% bylo Asijců a 2,3% mělo tělesnou hmotnost <7 kg. Demografické a základní charakteristiky byly srovanelné mezi skupinami s nirsevimabem/nirsevimabem, palivizumabem/nirsevimabem a palivizumabem/ palivizumabem. Účinnost nirsevimabu u malých dětí s vyšším rizikem závažného onemocnění RSV, včetně extrémně nedonošených dětí (GA <29 týdnů) vstupujících do jejich první sezóny RSV, a dětí s chronickým onemocněním plic nedonošených nebo hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou ve věku ≤24 měsíců vstupujících do jejich první nebo druhé sezóny RSV, je stanovena extrapolací z účinnosti nirsevimabu v D5290C00003 a MELODY (primární kohorta) na základě farmakokinetické expozice (viz bod 5.2 ). V MEDLEY byla incidence MA RSV LRTI během 150 dnů po dávce 0,6 % (4/616) ve skupině s nirsevimabem a 1,0 % (3/309) ve skupině s palivizumabem v první sezóně RSV. Ve druhé sezóně RSV se nevyskytly žádné případy MA RSV LRTI během 150 dní po dávce. Ve studii MUSIC je účinnost u 100 imunokompromitovaných dětí ve věku ≤24 měsíců, které dostaly doporučenou dávku nirsevimabu, stanovena extrapolací z účinnosti nirsevimabu ve studiích D5290C00003 a MELODY (primární kohorta) na základě farmakokinetické expozice (viz bod 5.2 ). Nevyskytly se žádné případy MA RSV LRTI během 150 dní po dávce. Účinnost proti RSV LRTI hospitalizaci u v termínu a předčasně narozených malých dětí (HARMONIE) Studie HARMONIE randomizovala celkem 8 058 v termínu a předčasně narozených malých dětí (GV ≥ 29) narozených během první sezóny RSV nebo do ní vstupujících, aby jim byla podána jednorázová intramuskulární dávka nirsevimabu (50 mg, pokud byla v době podání tělesná hmotnost < 5 kg, nebo 100 mg, pokud byla v době podání tělesná hmotnost ≥ 5 kg) nebo bez intervence. Při randomizaci byl medián věku 4 měsíce (rozmezí: 0 až 12 měsíců). 48,6 % malých dětí bylo ve věku ≤ 3 měsíce; 23,7 % bylo ve věku >3 až ≤6 měsíců; a 27,7 % bylo ve věku > 6 měsíců. Z těchto malých dětí bylo 52,1 % mužského pohlaví a 47,9 % ženského pohlaví. Polovina malých dětí se narodila během sezóny RSV. Většina účastníků byla narozená v termínu s gestačním věkem při narození ≥ 37 týdnů (85,2 %). Primárním cílovým parametrem studie HARMONIE byla celková incidence RSV LRTI hospitalizace během sezóny RSV u v termínu a předčasně narozených malých dětí způsobená potvrzenou infekcí RSV. Účinnost nirsevimabu v prevenci RSV LRTI hospitalizace ve srovnání s žádnou intervencí byla odhadnuta s ohledem na dobu sledování k napodobení použití v reálných podmínkách. Medián doby sledování účastníků byl 2,3 měsíce (rozmezí: 0 až 7,0 měsíců) ve skupině s nirsevimabem a 2,0 měsíce (rozmezí: 0 až 6,8 měsíce) ve skupině bez intervence. K RSV LRTI hospitalizaci došlo u 11 ze 4 037 malých dětí ve skupině s nirsevimabem (míra výskytu = 0,001) a u 60 ze 4 021 malých dětí ve skupině bez intervence (míra výskytu = 0,006), což odpovídá účinnosti 83,2 % (95% CI, 67,8 až 92,0) v prevenci RSV LRTI hospitalizací během sezóny RSV, a účinnost přetrvávala 180 dní po podání/randomizaci (82,7 %; 95% CI, 67,8 až 91,5). Doba trvání ochrany Na základě klinických a farmakokinetických dat trvá ochrana poskytované nirsevimabem nejméně 5 – 6 měsíců.