TAVLESSE 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: B02BX09 Mechanismus účinku Fostamatinib účinně působí prostřednictvím svého hlavního metabolitu, R406, což je inhibitor tyrozinkinázy s prokázanou účinností proti slezinné tyrozinkináze (SYK). R406 inhibuje transdukci signálu receptorů B buněk a aktivačních Fc receptorů, které hrají klíčovou roli v protilátkami zprostředkované buněčné odpovědi. Metabolit fostamatinibu R406 redukuje protilátkami zprostředkovanou destrukci krevních destiček. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost fostamatinibu byla prokázána ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (C788-047 a C788-048) u dospělých pacientů s dříve léčenou perzistentní (3–12 měsíců od stanovení diagnózy) nebo chronickou (více než 12 měsíců od stanovení diagnózy) imunitní trombocytopenií. Randomizované, placebem kontrolované studie Do dvou identických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, jež byly provedeny v různých zemích, bylo zařazeno celkem 150 pacientů s perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu (zahrnující kortikosteroidy, imunoglobuliny, splenektomii a/nebo agonisty thrombopoetinového receptoru). Pro každou studii byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny užívající fostamatinib nebo skupiny užívající placebo po dobu 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována s ohledem na předchozí splenektomii a závažnost trombocytopenie. Byla povolena stabilní souběžná léčba imunitní trombocytopenie (glukokortikoidy (méně než 20 mg ekvivalentu prednisonu denně), azathioprin nebo danazol) a v případě potřeby byla povolena záchranná terapie. Všichni pacienti zpočátku užívali zkoušený léčivý přípravek v dávce 100 mg dvakrát denně (nebo odpovídající placebo). Podle počtu krevních destiček a snášenlivosti byla u 86 % pacientů ve 4. týdnu nebo později dávka zvýšena na 150 mg dvakrát denně (nebo odpovídající placebo). Medián věku pacientů zařazených do placebem kontrolovaných studií byl 54 let (rozmezí: 20 až 88 let; medián věku ve studii C788-047 byl 57,0 let a ve studii C788-048 49,5 roku), přičemž většina z pacientů byly ženy (61 %) a bělošky (93 %). Předchozí způsoby léčby imunitní trombocytopenie byly různé (medián 3, rozmezí 1–14), přičemž nejčastější byly kortikosteroidy (94 %), imunoglobuliny (53 %) a agonisté thrombopoetinového receptoru (TPO-RA) (48 %). Většina pacientů měla chronickou imunitní trombocytopenií (93 %) s mediánem stanovení diagnózy imunitní trombocytopenie 8,5 roku a 35 % podstoupilo splenektomii. Na začátku studie činil střední počet krevních destiček 16 000/µl (přičemž téměř polovina (45 %) měla méně než 15 000/µl) a 47 % podstupovalo stabilní léčbu imunitní trombocytopenie. Ze 102 pacientů s imunitní trombocytopenií, kteří dostávali fostamatinib, bylo 28 (27 %) pacientů ve věku 65 let a více a 11 (11 %) pacientů bylo ve věku 75 a více let. Ve studii C788-047 bylo randomizováno 76 pacientů: 51 do skupiny léčené fostamatinibem a 25 do skupiny užívající placebo. Ve studii C788-048 bylo randomizováno 74 pacientů: 50 do skupiny léčené fostamatinibem a 24 do skupiny užívající placebo. Účinnost fostamatinibu vycházela z primárního cílového parametru stabilní odpovědi z hlediska krevních destiček (alespoň 50 000/µl u alespoň 4 ze 6 kontrol mezi 14. a 24. týdnem). Výsledky studií C788-047 a C788-048 jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky placebem kontrolovaných klinických studií Výsledky studií Statistické parametry Studie C788-047 Studie C788-048 Společné hodnocení studií Refrakterní populace 6 Fostamatinib (N=51) Placebo (N=25) Fostamatinib (N=50) Placebo (N=24) Fostamatinib (N=101) Placebo (N=49) Fostamatinib (N=72) Placebo (N=33) Stabilní odpověď z hlediska krevníchdestiček 1,2 n (%) 8 (16) 0 (0) 9 (18) 1 (4) 17 (17) 1 (2) 10 (14) 0 (0) CI 95 % (5,7;25,7) (0; 0) (7,4;28,7) (0;12,2) (9,5;24,1) (0; 6,0) (5,9;21,9) (0,0;0,0) Hodnota p p 3 = 0,0471 NS p 3 = 0,0071 p 3 = 0,0287 Způsobilí pro C788- 049 4 ve12. týdnu 5 n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88) Dokončená studie(24. týden) n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3) 1 Zahrnuje všechny pacienty, u nichž je k dispozici počet krevních destiček, a nezahrnuje pacienty, u nichž byl počet destiček měřen po záchranné terapii po 10. týdnu. 2 Stabilní odpověď z hlediska krevních destiček byla prospektivně definována jako počet destiček alespoň 50 000/µl u alespoň 4 z 6 kontrol mezi 14. a 24. týdnem. 3 Hodnota p z Fisherova exaktního testu. 4 C788-049: otevřená rozšířená studie. 5K zařazení do otevřené rozšířené studie byli způsobilí pacienti, kteří po 12 týdnech neodpovídali na léčbu. 6 Refrakterní populace pacientů definovaná jako podskupina pacientů, kteří již podstoupili tři nebo více předchozích léčeb imunitní trombocytopenie. NS = Neprokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami. Počáteční terapeutická odpověď (počet krevních destiček ≥ 50 000/μl) byla pozorována do 6 týdnů u většiny subjektů odpovídajících na léčbu (11 ze 17 subjektů odpovídajících na léčbu) a do 12 týdnů u všech subjektů se stabilní odpovědí na léčbu. U pacientů se stabilní odpovědí na léčbu se při kontrolách po zařazení do studie zvýšil medián krevních destiček na 95 000/µl, přičemž maximální hodnota byla 150 000/µl. Záchranný léčivý přípravek byl nutný u 30 % pacientů užívajících fostamatinib a u 45 % pacientů užívajících placebo. Během placebem kontrolovaných studií se krvácení vyskytlo u 29 % pacientů ve skupině užívající fostamatinib a u 37 % pacientů ve skupině užívající placebo. Incidence nežádoucích účinků souvisejících se středním nebo těžkým krvácením (16,3 % proti 9,9 %) a závažných nežádoucích účinků (10,2 % proti 5,0 %) byla ve skupině užívající placebo přibližně dvojnásobná ve srovnání se skupinou užívající fostamatinib. K závažnému účinku souvisejícímu s krvácením (kontuze) došlo pouze u 1 subjektu léčeného fostamatinibem, zatímco k závažným účinkům (gastrointestinální krvácení, menoragie a petechie) došlo u 3 subjektů léčených placebem. Souhrnně lze říci, že ve srovnání s placebem došlo u fostamatinibu k omezení nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, přičemž rozdíly mezi skupinami nebyly statisticky významné. Analýzy podskupiny U pacientů léčených přípravkem Tavlesse byly dále analyzovány odpovědi z hlediska krevních destiček, jak je uvedeno v tabulce 5. Jsou uvedeny výsledky jak pro celkovou populaci (ze studií C788–047 a C788–048), tak pro refrakterní populaci pacientů definovanou jako podskupina pacientů, kteří již podstoupili tři nebo více předchozích léčeb imunitní trombocytopenie. U všech parametrů týkajících se počtu krevních destiček jsou výsledky pro celkovou populaci srovnatelné s refrakterní populací pacientů. Tabulka 5: Shrnutí parametrů týkajících se počtu krevních destiček podle podskupiny – celková populace pacientů (C788-047 a C788-048) a refrakterní populace pacientů Parametry Celková populace Fostamatinibn = 101 Refrakterní populace pacientů Fostamatinibn = 72 Subjekt s počtem krevních destiček (≥50 000/µL) ve 12. týdnu, n (%) Ano 23 (22,8 %) 14 (19,4 %) Ne 78 (77,2 %) 58 (80,6 %) Změna počtu krevních destiček (/µL) ve 12. týdnu oproti začátku studie Medián 4 000 3 000 Rozmezí: (-15 000, 220 000) (-5 000, 159 000) Medián počtu krevních destiček (/µL) v průběhu času Medián 22 000 16 750 Rozmezí: (1 000, 254 500) (1 000, 105 500) Rozšířená studie Studie C788-049 je otevřená rozšířená studie. K zařazení do této studie byli způsobilí pacienti ze studií C788-047 a C788-048, kteří dokončili 24 týdnů léčby nebo kteří po 12 týdnech na léčbu neodpovídali. Zařazení pacientů do léčebných skupin (fostamatinib nebo placebo) zůstalo zaslepené z předchozí studie, takže jejich počáteční dávka v této studii vycházela z jejich konečného počtu krevních destiček. Do studie C788-049 bylo zařazeno 123 pacientů, 44 pacientů dříve randomizovaných do skupiny užívající placebo a 79 pacientů dříve randomizovaných do skupiny léčené fostamatinibem. Zkřížené uspořádání s placebem: V prospektivně definované analýze byla u 44 subjektů léčených placebem v předchozí studii hodnocena stabilní odpověď na fostamatinib (z prvních 24 týdnů studie) podle údajů ze skupiny užívající placebo, které sloužily jako srovnání pro toto objektivní měřítko. Kritéria pro stabilní odpověď splnilo 10 těchto subjektů (22,7 %) (včetně jediného subjektu, který byl v předchozí studii klasifikován jako subjekt odpovídající na placebo). Rozdíl v odpovědi na fostamatinib ve srovnání s placebem byl tedy 20,5 % (95 % CI = 8,5–32,4). Rozšíření: Z pacientů, kteří dosáhli stabilní odpovědi ve studiích C788-047, C788-048 a C788-049, si 18 subjektů udrželo počet krevních destiček nejméně 50 000/µl po dobu 12 měsíců nebo déle. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila výjimku z povinnosti předložit výsledky studií s fostamatinibem ve všech podskupinách pediatrické populace pro léčbu trombocytopenie u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií, kteří na předchozí léčbu (např. kortikosteroidy) neodpovídali dostatečně (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).