TAVLESSE 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: B02BX09 Mechanizmus účinku Fostamatinib účinkuje prostredníctvom svojho hlavného metabolitu R406, čo je inhibítor tyrozínkinázy s preukázaným účinkom proti slezinovej tyrozínkináze (SYK). R406 inhibuje transdukciu signálov receptorov B-buniek a receptorov aktivujúcich Fc, ktoré majú kľúčovú úlohu pri bunkových odpovediach sprostredkovaných protilátkami. Metabolit fostamatinibu R406 znižuje deštrukciu trombocytov sprostredkovanú protilátkami. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť fostamatinibu sa preukázali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách v 3. fáze (C788-047 a C788-048) u dospelých pacientov s perzistentnou (3 – 12 mesiacov od stanovenia diagnózy) alebo chronickou (dlhšie ako 12 mesiacov od stanovenia diagnózy) ITP, ktorá bola v minulosti liečená. Randomizované placebom kontrolované štúdie Do dvoch identických dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií, ktoré sa uskutočnili v rôznych krajinách, bolo celkovo zaradených 150 pacientov s perzistentnou alebo chronickou ITP, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu (ktorá zahŕňala kortikosteroidy, imunoglobulíny, splenektómiu a/alebo agonisty receptora trombopoetínu). V každej štúdii boli pacienti randomizovaní v pomere 2 : 1 na užívanie fostamatinibu alebo placeba počas 24 týždňov; randomizácia bola stratifikovaná s ohľadom na predchádzajúcu splenektómiu a závažnosť trombocytopénie. Bola povolená stabilná súbežná liečba ITP (glukokortikoidy [menej ako 20 mg prednizónového ekvivalentu denne], azatioprín alebo danazol) a v prípade potreby bola povolená záchranná liečba. Všetci pacienti dostávali na začiatku skúšaný liek v dávke 100 mg dvakrát denne (alebo zodpovedajúce placebo). Na základe počtu trombocytov a znášanlivosti sa vo 4. týždni alebo neskôr dávka zvýšila na 150 mg dvakrát denne (alebo zodpovedajúce placebo) u 86 % pacientov. Pacienti zaradení do štúdií kontrolovaných placebom mali priemerný vek 54 rokov (rozsah: od 20 do 88 rokov; priemerný vek v skúšaní C788-047 bol 57 rokov a v skúšaní C788-048 bol 49,5 roka) a väčšinu tvorili ženy (61 %) a belosi (93 %). Predchádzajúce liečby ITP boli rôzne (priemerne tri, v rozsahu 1 – 14) a najčastejšia liečba zahŕňala kortikosteroidy (94 %), imunoglobulíny (53 %) a agonisty receptora trombopoetínu (TPO-RA) (48 %). Väčšina pacientov mala chronickú ITP (93 %) s mediánom času od stanovenia diagnózy ITP 8,5 roka a 35 % pacientov podstúpilo splenektómiu. Vo východiskovom bode bol medián počtu trombocytov 16 000/µl (takmer u polovice [45 %] menej ako 15 000/µl) a 47 % pacientov dostávalo stabilnú liečbu ITP. Zo 102 pacientov s ITP, ktorí užívali fostamatinib, bolo 28 (27 %) pacientov vo veku od 65 rokov, zatiaľ čo 11 (11 %) pacientov bolo vo veku od 75 rokov. V štúdii C788-047 bolo randomizovaných 76 pacientov; 51 do skupiny užívajúcej fostamatinib a 25 do skupiny užívajúcej placebo. V štúdii C788-048 bolo randomizovaných 74 pacientov; 50 do skupiny užívajúcej fostamatinib a 24 do skupiny užívajúcej placebo. Účinnosť fostamatinibu bola založená na primárnom parametri stabilnej odpovede trombocytov (najmenej 50 000/µl aspoň pri 4 zo 6 návštev od 14. do 24. týždňa). Výsledky štúdií C788-047 a C788-048 sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky štúdií z placebom kontrolovaných klinických skúšaní Výsledky štúdií Štatistické parametre Štúdia C788-047 Štúdia C788-048 Zlúčené štúdie Refraktérna populácia 6 Fosta (N = 51) PBO (N = 25) Fosta (N = 50) PBO (N = 24) Fosta (N = 101) PBO (N = 49) Fosta (N = 72) PBO (N = 33) Stabilná odpoveď trombocytov 1,2 n (%) 8 (16) 0 (0) 9 (18) 1 (4) 17 (17) 1 (2) 10 (14) 0 (0) IS 95 % (5,7;25,7) (0, 0) (7,4,28,7) (0, 12,2) (9,5, 24,1) (0, 6,0) (5,9,21,9) (0,0, 0,0) Hodnota p p 3 = 0,0471 NS p 3 = 0,0071 p 3 = 0,0287 Spôsobilosť na zaradenie do štúdie C788- 049 4 v 12.týždni 5 n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88) Dokončená štúdia (24.týždeň) n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3) 1 Zahŕňa všetkých pacientov s počtom trombocytov a vylučuje pacientov, u ktorých bol počet trombocytov zmeraný po záchrannej liečbe po 10. týždni. 2 Stabilná odpoveď trombocytov bola prospektívne definovaná ako počet trombocytov najmenej 50 000/µl aspoň pri 4 zo 6 návštev od 14. do 24. týždňa. 3 Hodnota p z Fisherovho presného testu 4 C788-049: otvorená predĺžená štúdia 5 Pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu po 12 týždňoch, boli spôsobilí na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie. 6 Refraktérna populácia pacientov je definovaná ako podskupina pacientov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce liečby ITP Fosta = fostamatinib; PBO = placebo; NS = nepreukázal sa štatisticky významný rozdiel medzi liečebnými ramenami Začiatočná terapeutická odpoveď (počet trombocytov ≥ 50 000/μl) sa pozorovala do 6 týždňov u väčšiny pacientov odpovedajúcich na liečbu (11 zo 17 pacientov odpovedajúcich na liečbu) a do 12 týždňov u všetkých stabilných pacientov odpovedajúcich na liečbu. U stabilných pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, sa medián počtu trombocytov zvýšil na 95 000/µl pri návštevách po východiskovom bode s maximom 150 000/µl. Záchranný liek potrebovalo 30 % pacientov užívajúcich fostamatinib a 45 % pacientov užívajúcich placebo. Počas placebom kontrolovaných štúdií sa vyskytlo krvácanie u 29 % pacientov v skupine užívajúcej fostamatinib a u 37 % pacientov v skupine užívajúcej placebo. Výskyt stredne závažných alebo závažných nežiaducich udalostí spojených s krvácaním (16,3 % oproti 9,9 %) a závažných nežiaducich udalostí (10,2 % oproti 5,0 %) bol asi dvojnásobne vyšší v skupine s placebom ako v skupine fostamatinibom. Len u jedného účastníka liečeného fostamatinibom sa vyskytla závažná udalosť spojená s krvácaním (kontúzia), zatiaľ čo u troch účastníkov liečených placebom sa vyskytli závažné udalosti (gastrointestinálne krvácanie, menorágia a petechie). Pri použití fostamatinibu sa v porovnaní s placebom pozorovali trendy znížených nežiaducich udalostí spojených s krvácaním; rozdiely medzi skupinami neboli štatisticky významné. Analýzy podskupín Odpoveď trombocytov u pacientov liečených liekom TAVLESSE bola podrobnejšie skúmaná, ako je to uvedené v tabuľke 5. Zobrazené sú výsledky pre zlúčenú populáciu pacientov (zo štúdií C788-047 a C788-048) a populáciu refraktérnych pacientov definovanú ako podskupinu pacientov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce terapie ITP. Pokiaľ ide o parametre počtu trombocytov, výsledky zlúčenej populácie sú porovnateľné s výsledkami populácie refraktérnych pacientov. Tabuľka 5: Prehľad parametrov počtu trombocytov podľa podskupín – zlúčenej populácie pacientov (zo štúdií C788-047 a C788-048) a populácie refraktérnych pacientov Parametre Zlúčená populácia FostamatinibN = 101 Populácia refraktérnych pacientovFostamatinib N = 72 Účastníci s odpoveďou trombocytov (≥50000/µl) v 12. týždni, n (%) áno 23 (22,8 %) 14 (19,4 %) nie 78 (77,2 %) 58 (80,6 %) Zmena počtu trombocytov v porovnaní s východiskovou hodnotou (/µl) v 12. týždni medián 4 000 3 000 rozsah (-15 000, 220 000) (-5 000, 159 000) Priebežný medián počtu trombocytov (/µL) medián 22 000 16 750 rozsah (1 000, 254 500) (1 000, 105 500) Predĺžená štúdia Skúšanie C788-049 je otvorená predĺžená štúdia. Na zaradenie do tejto štúdie boli spôsobilí pacienti zo štúdií C788-047 a C788-048, ktorí dokončili 24 týždňov liečby alebo ktorí neodpovedali na liečbu po 12 týždňoch. Pacienti ostali zaslepení voči svojmu prideleniu na liečbu z predchádzajúcej štúdie (fostamatinib alebo placebo), takže ich začiatočná dávka v tejto štúdii bola založená na konečnom počte trombocytov. Do skúšania C788-049 bolo zaradených 123 pacientov, 44 pacientov predtým randomizovaných na placebo a 79 pacientov predtým randomizovaných na fostamatinib. Prechod na placebo: V prospektívne definovanej analýze bolo 44 účastníkov liečených placebom v predchádzajúcej štúdii hodnotených z hľadiska stabilnej odpovede na fostamatinib (z prvých 24 týždňov štúdie) s údajmi o placebe ako komparátore pre toto objektívne meradlo. Desať z týchto účastníkov (22,7 %) (vrátane jedného účastníka, ktorý bol v predchádzajúcej štúdii klasifikovaný ako účastník odpovedajúci na placebo) spĺňalo kritériá pre stabilnú odpoveď. Rozdiel v odpovedi na fostamatinib v porovnaní s placebom bol teda 20,5 % (95 % IS = 8,5 – 32,4). Predĺženie: Z pacientov, ktorí dosiahli stabilnú odpoveď v skúšaniach C788-047, C788-048 a C788- 049, si 18 účastníkov udržalo počet trombocytov aspoň 50 000/µl počas 12 mesiacov alebo dlhšie. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s fostamatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu trombocytopénie u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou (ITP), ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu (napr. kortikosteroidmi) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).