NINLARO 2,3MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG03 Mechanismus účinku Ixazomib-citrát, proléčivo, je látka, která se za fyziologických podmínek rychle hydrolyzuje na svou biologicky aktivní formu, ixazomib. Ixazomib je perorální, vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor proteazomu.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Ixazomib se přednostně váže na podjednotku beta-5 proteazomu 20S a inhibuje jeho aktivitu podobnou chymotrypsinu. Ixazomib in vitro indukoval apoptózu několika typů nádorových buněk. Ixazomib vykazoval in vitro cytotoxicitu vůči myelomovým buňkám pacientů s relapsem po několika předchozích léčbách, mimo jiné po léčbě bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem. U kombinace ixazomibu a lenalidomidu se projevily synergické cytotoxické účinky v myelomových buněčných liniích. In vivo vykazoval ixazomib protinádorovou aktivitu u různých modelů štěpů nádorové tkáně včetně modelů mnohočetného myelomu. In vitro působil ixazomib na typy buněk, které se nacházejí v mikroprostředí kostní dřeně, mimo jiné na vaskulární endoteliální buňky, osteoklasty a osteoblasty. Srdeční elektrofyziologie Podle výsledků farmakokinetické a farmakodynamické analýzy údajů od 245 pacientů ixazomib neprodlužoval QTc interval při klinicky relevantních expozicích. Při dávce 4 mg se na základě modelové analýzy průměrná změna QTcF oproti výchozí hodnotě odhaduje na 0,07 ms (90 % CI; -0,22, 0,36). Mezi koncentrací ixazomibu a intervalem RR neexistoval žádný rozpoznatelný vztah, který by naznačoval, že by ixazomib mohl mít klinicky významný účinek na srdeční frekvenci. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost ixazomibu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii superiority fáze 3 (C16010) u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu. Bylo randomizováno celkem 722 pacientů (populace s léčebným záměrem, intent-to-treat [ITT]) v poměru 1:1 k užívání buď kombinace ixazomib, lenalidomid a dexamethason (n = 360; režim ixazomibu), nebo kombinace placebo, lenalidomid a dexamethason (n = 362; režim placeba) až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Pacienti zařazení do studie měli mnohočetný myelom, který byl refrakterní, včetně primárně refrakterního, relaboval po předchozí léčbě, nebo relaboval a byl refrakterní vůči jakékoli předchozí léčbě. Vhodní pro zařazení byli také pacienti, kterým byla před progresí onemocnění změněna léčba, i pacienti s léčenými kardiovaskulárními chorobami. Do studie fáze 3 nebyli zařazeni pacienti, kteří byli refrakterní vůči lenalidomidu nebo inhibitorům proteazomu, a pacienti, kteří podstoupili více než tři předchozí léčby. Pro účely této studie bylo refrakterní onemocnění definováno jako progrese onemocnění při léčbě nebo progrese do 60 dnů od poslední dávky lenalidomidu nebo inhibitoru proteozomu. Vzhledem k tomu, že údaje o těchto pacientech jsou omezené, doporučuje se před zahájením léčby v režimu ixazomibu provést pečlivé posouzení léčebného přínosu a rizik. U všech pacientů v obou léčebných skupinách byla doporučena tromboprofylaxe v souladu s SmPC lenalidomidu. V rámci profylaxe a/nebo léčby příznaků byly pacientům podle uvážení lékaře souběžně podávány léky, jako jsou antiemetika, antivirotika a antihistaminika. Pacientům byl podáván ixazomib v dávce 4 mg nebo placebo 1., 8. a 15. den plus lenalidomid (25 mg) 1. až 21. den a dexamethason (40 mg) 1., 8., 15. a 22. den 28denního cyklu. Pacientům s poruchou funkce ledvin byla podána počáteční dávka lenalidomidu v souladu s SmPC lenalidomidu. Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly vyrovnané a mezi režimy studie vzájemně srovnatelné. Medián věku činil 66 let, věkové rozmezí 38-91 let; 58 % pacientů bylo starších 65 let. Padesát sedm procent pacientů byli muži. Osmdesát pět procent populace tvořili běloši, 9 % Asiaté a 2 % černoši. U devadesáti tří procent pacientů měl stav výkonnosti podle ECOG hodnotu 0-1 a 12 % pacientů mělo výchozí stadium onemocnění III (podle ISS) (n = 90). Dvacet pět procent pacientů mělo clearance kreatininu < 60 ml/min. Dvacet tři procent pacientů mělo nemoc z ukládání lehkých řetězců a u 12 % pacientů byla nemoc měřitelná pouze analýzou sérových hladin volných lehkých řetězců. Devatenáct procent pacientů mělo vysoce rizikové cytogenetické abnormality (del[17], t[4;14], t[14;16]) (n = 137), 10 % mělo del(17) (n = 69) a 34 % mělo amplifikaci 1q (1q21) (n = 247). Pacienti v minulosti dostali jednu až tři léčby (medián byl 1) včetně předchozí léčby bortezomibem (69 %), karfilzomibem (< 1 %), thalidomidem (45 %), lenalidomidem (12 %) a melfalanem (81 %). Padesát sedm procent pacientů v minulosti podstoupilo transplantaci kmenových buněk. Sedmdesát sedm procent pacientů relabovalo po předchozích léčbách a 11 % bylo refrakterních vůči předchozím léčbám. Primární refrakterita definovaná jako nejlepší dosažená odpověď – stabilní onemocnění nebo progrese onemocnění ve všech předchozích léčbách byla dokumentována u 6 % pacientů. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) podle jednotných smluvních kritérií pro odpověď na léčbu z roku 2011 Mezinárodní pracovní skupiny zabývající se problematikou mnohočetného myelomu (IMWG) vyhodnocené zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí (IRC) na základě centrálních laboratorních výsledků. Odpověď na léčbu se posuzovala každé 4 týdny až do progrese onemocnění. Při primární analýze (medián doby sledování 14,7 měsíců a medián 13 cyklů) byla hodnota PFS mezi léčebnými rameny statisticky významně odlišná. Výsledky PFS jsou souhrnně uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Zlepšení PFS v režimu ixazomibu bylo podpořeno zlepšením v celkovém výskytu léčebné odpovědi. Tabulka 4: Přežití bez progrese a výsledky odezvy u pacientů s mnohočetným myelomem léčených ixazomibem nebo placebem v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (Populace s léčebným záměrem, primární analýza) Ixazomib + lenalidomid a dexamethason(n = 360) Placebo + lenalidomid a dexamethason(n = 362) Přežití bez progrese Příhody, n (%) 129 (36) 157 (43) Medián (měsíce) 20,6 14,7 Hodnota p* 0,012 Poměr rizik † (95 % CI) 0,74(0,59; 0,94) Celkový výskyt léčebné odpovědi ‡ , n (%) 282 (78,3) 259 (71,5) Kategorie odpovědi, n (%) Úplná odpověď 42 (11,7) 24 (6,6) Velmi dobrá částečná odpověď 131 (36,4) 117 (32,3) Částečná odpověď 109 (30,3) 118 (32,6) Doba do léčebné odpovědi, měsíce Medián 1,1 1,9 Trvání léčebné odpovědi § , měsíce Medián 20,5 15,0 *Hodnota p vychází ze stratifikovaného log-rank testu. †Poměr rizik vychází ze stratifikovaného Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. Poměr rizik nižší než 1 naznačuje výhodu režimu ixazomibu. ‡ORR = CR+VGPR+PR §Na základě pacientů vykazujících léčebnou odpověď v hodnotitelné populaci Obrázek 1: Graf podle Kaplana-Meiera pro přežití bez progrese populace s léčebným záměrem (primární analýza) Druhá neinferenční analýza PFS byla provedena s mediánem doby sledování 23 měsíců. V této analýze byl medián PFS v populaci ITT 20 měsíců v režimu ixazomibu a 15,9 měsíců v režimu placeba (poměr rizik = 0,82 [95 % IS (0,67, 1,0)]). U pacientů s jednou předchozí léčbou činil medián PFS 18,7 měsíců v režimu ixazomibu a 17,6 měsíců v režimu placeba (HR = 0,99). U pacientů po 2 až 3 předchozích léčbách činila hodnota PFS 22,0 měsíců v režimu ixazomibu a 13,0 měsíců v režimu placeba (HR = 0,62). Při konečné analýze celkového přežití s mediánem doby sledování přibližně 85 měsíců činil medián OS v populaci ITT 53,6 měsíců u pacientů v režimu ixazomibu a 51,6 měsíců u pacientů v režimu placeba (HR = 0,94 [95 % CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]). U pacientů s jednou předchozí léčbou činil medián OS 54,3 měsíců v režimu ixazomibu a 58,3 měsíců v režimu placeba (HR = 1,02 [95 % CI: 0,80, 1,29]). U pacientů po 2 až 3 předchozích léčbách činil medián OS 53,0 měsíců v režimu ixazomibu a 43,0 měsíců v režimu placeba (HR = 0,85 [95 % CI: 0,64, 1,11]). V Číně byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (n = 115) s podobnou koncepcí a kritérii způsobilosti. Mnozí z pacientů zařazených do studie měli při počáteční diagnóze pokročilé onemocnění fáze III Durie-Salmonovy klasifikace (69 %), podstoupili nejméně dvě přechozí léčby (60 %) a byli refrakterní vůči thalidomidu (63 %). Při primární analýze (medián doby sledování 8 měsíců a medián 6 cyklů) činil medián PFS 6,7 měsíců v režimu ixazomibu ve srovnání se 4 měsíci v režimu placeba (hodnota p = 0,035, poměr rizik = 0,60). Při konečné analýze celkového přežití s mediánem doby sledování 19,8 měsíců se zlepšilo celkové přežití u pacientů léčených v režimu ixazomibu ve srovnání s režimem placeba [hodnota p = 0,0014, poměr rizik = 0,42, 95 % CI: 0,242, 0,726]). Vzhledem k tomu, že mnohočetný myelom je heterogenní onemocnění, může se přínos v jednotlivých podskupinách ve fázi 3 studie (16010) lišit (viz obrázek 2). Obrázek 2: Grafické znázornění (typu forest plot) přežití bez progrese v podskupinách Ve studii fáze 3 (C16010) mělo 10 pacientů (5 v každém z léčebných režimů) při zahájení studie těžkou poruchu funkce ledvin. Z 5 pacientů v režimu ixazomibu měl jeden pacient potvrzenou částečnou odpověď a 3 pacienti potvrzené stabilní onemocnění (avšak 2 měli nepotvrzenou částečnou odpověď a 1 nepotvrzenou velmi dobrou částečnou odpověď). Z 5 pacientů v režimu placeba měli 2 potvrzenou velmi dobrou částečnou odpověď. Kvalita života posuzovaná podle celkového zdravotního skóre (EORTC QLQ-C30 a MY-20) zůstala během léčby zachována a byla v obou léčebných režimech ve fázi 3 studie (C16010) podobná. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ixazomibem u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).