NINLARO 2,3 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XG03 Mechanizmus účinku Prekurzor ixazomíbiumcitrát je látka, ktorá sa vo fyziologických podmienkach rýchlo hydrolyzuje na svoju aktívnu formu ixazomib. Ixazomib je perorálny, vysoko selektívny a reverzibilný proteazómový inhibítor.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ixazomib prednostne viaže a inhibuje chymotrypsínovú aktivitu beta 5 podjednotky proteazómu 20S. Ixazomib indukoval apoptózu viacerých typov nádorových buniek in vitro. Ixazomib preukázal in vitro cytotoxicitu voči bunkám myelómu od pacientov, ktorí mali relaps ochorenia po viacerých predchádzajúcich liečbach, vrátane liečby bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom. Kombinácia ixazomibu a lenalidomidu preukázala synergistický cytotoxický účinok v bunkovej línii mnohopočetného myelómu. In vivo preukázal ixazomib protinádorovú aktivitu u rôznych xenograftových nádorových modelov, vrátane modelov mnohopočetného myelómu. In vitro mal ixazomib účinok na typy buniek, ktoré sa nachádzajú v mikroprostredí kostnej drene vrátane vaskulárnych endotelových buniek, osteoklastov a osteoblastov. Elektrofyziológia srdca Na základe výsledkov farmakokineticko-farmakodynamickej analýzy údajov 245 pacientov ixazomib pri klinicky významných expozíciách nepredlžoval interval QT. Pri dávke 4 mg bola priemerná zmena od počiatočnej hodnoty QTcF odhadovaná z analýzy na základe modelu na 0,07 msec (90 % IS; -0,22; 0,36). Neexistoval rozoznateľný vzťah medzi koncentráciou ixazomibu a intervalom RR, čo nenaznačuje klinicky významný účinok ixazomibu na tep srdca. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť ixazomibu v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom sa hodnotili v medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii nadradenosti fázy 3 (C16010) u pacientov s relabovaným a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Spolu 722 pacientov (populácia všetkých randomizovaných pacientov [intent-to-treat, ITT]) bolo randomizovaných v pomere 1:1 buď na liečbu kombináciou ixazomibu, lenalidomidu a dexametazónu (N = 360; režim s ixazomibom) alebo placeba, lenalidomidu a dexametazónu (N = 362; režim s placebo) až do progresie ochorenia alebo výskytu neakceptovateľnej toxicity. Pacienti zaradení do štúdie mali mnohopočetný myelóm, ktorý bol refraktérny, vrátane primárne refraktérneho mnohopočetného myelómu, relaps ochorenia po predchádzajúcej liečbe alebo relaps ochorenia a refraktérne ochorenie voči akejkoľvek predchádzajúcej liečbe. Do štúdie mohli byť zaradení pacienti, ktorí prešli na liečbu pred progresiou ochorenia, ako aj pacienti s kontrolovanými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Zo štúdie fázy 3 boli vylúčení pacienti, ktorí mali refraktérne ochorenie voči lenalidomidu alebo proteazómovým inhibítorom a pacienti, ktorí podstúpili viac ako tri predchádzajúce liečby. Na účely tejto štúdie sa refraktérne ochorenie redefinovalo ako progresia ochorenia počas liečby alebo do 60 dní po poslednej dávke lenalidomidu alebo proteazómového inhibítora. Keďže u týchto pacientov sú údaje obmedzené, pred začatím režimu s ixazomibom sa odporúča dôkladné vyhodnotenie rizika a prínosu. Prevencia trombózy sa podľa SPC lenalidomidu odporúčala u všetkých pacientov v oboch liečebných skupinách. Na prevenciu a/alebo liečbu príznakov sa pacientom podľa uváženia lekára súbežne podávali lieky ako sú antiemetiká, antivírusové lieky a antihistaminiká. Pacienti dostávali ixazomib 4 mg alebo placebo v 1., 8. a 15. deň, lenalidomid (25 mg) v 1. až 21. deň a dexametazón (40 mg) v 1., 8., 15. a 22. deň 28-dňového cyklu. Pacienti s poškodením obličiek dostávali úvodnú dávku lenalidomidu podľa jeho SPC. V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia alebo výskytu neakceptovateľných toxicít. Základné demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými režimami vyrovnané a porovnateľné. Medián veku bol 66 rokov, v rozmedzí 38 - 91 rokov; 58 % pacientov bolo starších ako 65 rokov. 57 % pacientov boli muži. 85 % populácie boli belosi, 9 % bolo ázijského pôvodu a 2 % boli černosi. 93 % pacientov malo výkonnostný stav ECOG 0 - 1 a 12 % malo na začiatku štúdie ochorenie stupňa III podľa ISS (N = 90). 25 % pacientov malo klírens kreatinínu < 60 ml/min. 23 % pacientov malo ochorenie ľahkých reťazcov a 12 % pacientov malo ochorenie merateľné len prostredníctvom testu voľných ľahkých reťazcov. 19 % pacientov malo vysokorizikové cytogenetické abnormality (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), 10 % malo del(17) (N = 69) a 34 % malo 1q amplifikáciu (1q21) (N = 247). Pacienti dostávali jednu až tri predchádzajúce liečby (medián bol 1) vrátane predchádzajúcej liečby bortezomibom (69 %), carfilzomibom (< 1 %), talidomidom (45 %), lenalidomidom (12 %) a melfalanom (81 %). 57 % pacientov predtým podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek. 77 % pacientov malo relaps ochorenia po predchádzajúcich liečbach a 11 % malo refraktérne ochorenie voči predchádzajúcim liečbam. Primárne refraktérne ochorenie, definované ako najlepšia dosiahnutá odpoveď- stabilné ochorenie alebo progresia ochorenia pri všetkých predchádzajúcich liečbach bolo dokumentované u 6 % pacientov. Primárnym cieľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression-Free Survival, PFS) stanovené podľa jednotných kritérií odpovede Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm 2011 (International Myeloma Working Group, IMWG), hodnotených nezávislým zaslepeným kontrolným výborom (Independent Review Committee, IRC) na základe centrálnych laboratórnych výsledkov. Odpoveď sa hodnotila každé 4 týždne až do progresie ochorenia. Pri primárnej analýze (medián času skúmania 14,7 mesiacov a medián počtu cyklov 13) sa hodnoty PFS medzi liečebnými skupinami významne odlišovali. Výsledky PFS sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázku 1. Zlepšenie hodnôt PFS v režime s ixazomibom bolo podporované zlepšeniami celkovej miery odpovede. Tabuľka 4: Prežívanie bez progresie ochorenia a výsledky odpovedí u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených ixazomibom alebo užívajúcich placebo v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (populácia všetkých randomizovaných pacientov, primárna analýza) ixazomib + lenalidomid a dexametazón(N = 360) Placebo + lenalidomid a dexametazón(N = 362) Prežívanie bez progresie ochorenia Príhody, n (%) 129 (36) 157 (43) Medián (mesiace) 20,6 14,7 hodnota p* 0,012 Pomer rizík † (95 % IS) 0,74(0,59; 0,94) Celková miera odpovedí ‡ , n (%) 282 (78,3) 259 (71,5) Kategória odpovede, n (%) Úplná odpoveď 42 (11,7) 24 (6,6) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď 131 (36,4) 117 (32,3) Čiastočná odpoveď 109 (30,3) 118 (32,6) ixazomib + lenalidomid a dexametazón(N = 360) Placebo + lenalidomid a dexametazón(N = 362) Čas do odpovede, mesiace Medián 1,1 1,9 Trvanie odpovede § , mesiace Medián 20,5 15,0 *Hodnota p sa zakladá na rozvrstvenom log-rank teste. †Pomer rizík sa zakladá na rozvrstvenom Coxovom modeli úmernej regresie rizika. Pomer rizík nižší ako 1 naznačuje výhodu pre režim s ixazomibom. ‡Celková miera odpovedí = úplná odpoveď + veľmi dobrá čiastočná odpoveď + čiastočná odpoveď §Na základe pacientov s odpoveďou v populácii vyhodnotiteľnej na odpoveď. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova funkcia prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných pacientov (primárna analýza) Vykonala sa druhá, neinterferenčná analýza PFS s mediánom sledovania 23 mesiacov. V tejto analýze bol odhadovaný medián PFS 20 mesiacov v režime s ixazomibom a 15,9 mesiacov v režime s placebom (pomer rizík = 0,82 [95 % IS (0,67; 1,0)]) v ITT populácii. V prípade pacientov s jednou predchádzajúcou liečbou bol medián PFS 18,7 mesiaca v režime s ixazomibom a 17,6 mesiaca v režime s placebom (pomer rizík = 0,99). V prípade pacientov s 2 alebo 3 predchádzajúcimi liečbami bolo PFS 22,0 mesiacov v režime s ixazomibom a 13,0 mesiacov v režime s placebom (pomer rizík = 0,62). Pri konečnej analýze celkového prežívania (overall survival, OS) pri mediáne času sledovania približne 85 mesiacov bol medián OS v ITT populácii 53,6 mesiacov v prípade pacientov v režime s ixazomibom a 51,6 mesiacov v prípade pacientov v režime s placebom (pomer rizík = 0,94 [95 % IS: 0,78; 1,13; p = 0,495]). V prípade pacientov s jednou predchádzajúcou liečbou bol medián OS 54,3 mesiacov v režime s ixazomibom a 58,3 mesiacov v režime s placebom (pomer rizík = 1,02 [95 % IS: 0,80; 1,29]). V prípade pacientov s 2 alebo 3 predchádzajúcimi liečbami bol medián OS 53,0 mesiacov v režime s ixazomibom a 43,0 mesiacov v režime s placebom (pomer rizík = 0,85 [95 % IS: 0,64; 1,11]). Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 bola vykonaná v Číne (N = 115) s rovnakým dizajnom a rovnakými kritériami pre zaradenie do štúdie. Mnohí z pacientov zaradených do štúdie mali pokročilé ochorenie v štádiu III podľa Durie-Salmona (69 %) v čase diagnózy a podľa anamnézy boli liečení najmenej 2 predchádzajúcimi liečbami(60 %) a boli refraktérni na talidomid (63 %).V čase prvej analýzy (v mediáne sledovania 8 mesiacov a mediáne 6 cyklov liečby) bol medián PFS 6,7 mesiaca v režime s ixazomibom v porovnaní so 4 mesiacmi v režime s placebom (hodnota p = 0,035, pomer rizík = 0,60). V konečnej analýze OS v mediáne sledovania 19,8 mesiacov sa OS zlepšilo u pacientov liečených režimom s ixazomibom v porovnaní s placebom [hodnota p = 0,0014, pomer rizík = 0,42, 95 % IS: 0,242; 0,726]). Keďže mnohopočetný myelóm je heterogénne ochorenie, prínos v rámci podskupín v štúdii fázy 3 (C16010) môže byť variabilný (pozri obrázok 2). Obrázok 2: Forestova funkcia prežívania bez progresie ochorenia v podskupinách v po pacientov Na začiatku štúdie fázy 3 (C16010), malo 10 pacientov (5 v každom liečebnom režime) ťažké poškodenie obličiek. Z 5 pacientov v režime s ixazomibom sa u jedného pacienta potvrdila čiastočná odpoveď a u 3 sa potvrdilo stabilné ochorenie (2 však boli nepotvrdené čiastočné odpovede a 1 bola nepotvrdená veľmi dobrá čiastočná odpoveď). Z 5 pacientov v režime s placebom sa u 2 pacientov potvrdila veľmi dobrá čiastočná odpoveď. Kvalita života hodnotená globálnymi zdravotnými stupnicami (EORTC QLQ-C30 a MY-20) sa udržala počas liečby a bola podobná v oboch liečebných režimoch v štúdii fázy 3 (C16010). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ixazomibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre mnohopočetný myelóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).