ZEJULA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1 a PARP-2, které se účastní oprav DNA.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových genů karcinomu prsu (BReast CAncer) BRCA 1 a 2. Na ortotopických xenograftových myších tumorech (PDX) vzniklých inokulací serózním lidským ovariálním karcinomem s vysokým gradingem se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace (HR), i u tumorů, které mají divoký typ BRCA bez detekovatelné deficience HR. Klinická účinnost a bezpečnost Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky (n = 733) s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou 300 mg jednou denně u 475 pacientek (z nichž 317 bylo randomizováno do ramene s niraparibem a 158 v rameni s placebem) v kontinuálních 28denních cyklech. Počáteční dávka ve studii PRIMA byla změněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/µl jednou denně podáván niraparib 300 mg (n = 34) nebo placebo (n = 21), zatímco pacientkám s výchozí tělesnou hmotností < 77 kg nebo výchozím počtem trombocytů < 150 000/µl byl jednou denně podáván niraparib 200 mg (n = 122) nebo placebo (n = 61). Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus nebo minus chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové chirurgické cytoredukci (debulking surgery) podstoupily subjekty minimálně 2 pooperační cykly chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly být dříve léčeny inhibitory PARP (PARPi), včetně niraparibu. Pacientky, které podstoupily neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých se dosáhlo kompletní cytoredukce (tj. byly bez viditelného reziduálního onemocnění) po primárním cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině (úplná odpověď vs. částečná odpověď), neoadjuvantní chemoterapie (NACT) (ano vs. ne); a stavu deficience homologní rekombinace (HRD) (pozitivní (deficience HR) vs. negativní (proficience HR), příp. neurčeno). Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním rozmezí (nebo muselo dojít k poklesu CA-125 o > 90 %) a zůstat stabilní po dobu nejméně 7 dnů. V 1. cyklu/1. dnu (C1/D1) zahájily pacientky léčbu niraparibem v dávce 200 mg nebo 300 mg, nebo odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém cyklu proběhla návštěva na klinice (každé 4 týdny ± 3 dny). Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), byl stanoven na základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) podle kritérií k posouzení léčebné odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, verze 1.1). Hodnocení PFS bylo prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR (homologní rekombinace), poté u celé populace. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii (PFS2) a celkové přežití (OS) (tabulka 5). Medián věku byl 62 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib (rozmezí 32 až 85 let) nebo placebo (rozmezí 33 až 88 let). Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci (ve studii) mělo 65 % pacientek onemocnění ve stadiu III a 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru vaječník (≥ 80 %); většina pacientek (> 90 %) měla tumory se serózní histologií. Šedesát sedm procent pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám ve skupině s přípavkem Zejula byl předtím podáván bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu. Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace ve studii (tabulka 5 a obrázky 1 a 2). Výsledky účinnosti pro konečnou analýzu dat OS (celkového přežití) jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA Populace s deficiencí HR (homologní rekombinace) Celková populace Zejula(n = 247) Placebo (n = 126) Zejula(n = 487) Placebo (n = 246) Primární cílový parametr (stanovený BICR) Medián PFS, měsíce(95% CI) 21,9(19,3; NE) 10,4(8,1; 12,1) 13,8(11,5; 14,9) 8,2(7,3; 8,5) Poměr rizik(95% CI) 0,43(0,31; 0,59) 0,62(0,50; 0,76) p-hodnota <0,0001 <0,0001 Sekundární cílové parametry a,b,c Medián PFS2, měsíce(95% CI) 43,4(37,2; 54,1) 39,3(30,3; 55,7) 30,1(27,1; 33,1) 27,6(24,2; 33,1) Poměr rizik(95% CI) 0,87(0,66; 1;17) 0,96(0,79; 1,17) Medián OS, měsíce d (95% CI) 71,9(55,5; NE) 69,8(51,6; NE) 46,6(43,7; 52,8) 48,8(43,1; 61,0) Poměr rizik(95% CI) 0,95(0,70; 1,29) 1,01(0,84; 1,23) PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii, OS = celkové přežití. a Údaje založené na konečné analýze. b V populaci s deficitem HR a v celkové populaci dostalo následnou léčbu PARPi 15,8 % a 11,7 % pacientů v rameni s přípravkem Zejula. c V populaci s deficitem HR a celkové populaci dostalo následnou léčbu PARPi 48,4 % a 37,8 % pacientů v rameni s placebem. d Zralost dat OS pro populaci s deficiencí HR a celkovou populaci byla 49,6 %, respektive 62,5 %. Cenzorovaná pozorování Zejula Placebo HR (95% CI) 0.43 (0.310,0.588) Zejula Placebo Odhad funkce přežití (%) Obrázek 1: Přežití bez progreseHR-deficientní populace - PRIMA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT)) Doba od randomizace (v měsících) Odhad funkce přežití (%) Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT)) Cenzorovaná pozorování Zejula Placebo HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755) Zejula Placebo Doba od randomizace (v měsících) Analýzy dílčích skupin PFS V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA (n = 223) zjištěn poměr rizik PFS 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62). Ve skupině pacientek s deficiencí HR bez mutace BRCA (n = 150) byl zjištěn poměr rizik 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83). Medián PFS v populaci s proficiencí HR (n = 249) byl 8,1 měsíce u pacientek randomizovaných k léčbě přípravkem Zejula ve srovnání s 5,4 měsíce u placeba s poměrem rizik 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94). V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost (dle PFS posuzovaného zkoušejícím) s poměrem rizik PFS 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) v populaci s deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94) v celkové populaci. V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než dávka 300 mg. Analýzy dílčích skupin OS V podskupině pacientek s deficiencí HR s ovariálním karcinomem s mutací BRCA (n = 223) byl pozorován poměr rizik OS 0,94 (95% CI: 0,63, 1,41). V podskupině pacientek s deficiencí HR bez mutace BRCA (n = 149) byl pozorován poměr rizik 0,97 (95% CI: 0,62, 1,53). Medián OS v populaci s proficiencí HR (n = 249) byl 36,6 měsíce u pacientek randomizovaných do ramene s přípravkem Zejula ve srovnání s 32,2 měsíce u placeba, s poměrem rizik 0,93 (95% CI: 0,69, 1,26). Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 (NOVA), do níž byly zařazeny pacientky s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď (úplnou nebo částečnou) na poslední chemoterapii založenou na platině. Hladiny CA-125 musí být v referenčním rozmezí (nebo musí být hodnota CA-125 snížena o > 90 % oproti výchozí úrovni) po poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA (gBRCA) rozděleny do dvou kohort. V každé z kohort byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA (tBRCA) a HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy. Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii platinou před zařazením do studie (6 až < 12 měsíců a ≥ 12 měsíců); užívání nebo neužívání bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během posledního platinového režimu (úplná odpověď a částečná odpověď). V 1. cyklu/1. dnu (C1/D1) započaly pacientky léčbu podáním 300 mg niraparibu nebo odpovídajícího množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém cyklu proběhly návštěvy na klinice (každé 4 týdny ± 3 dny). V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 % pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou. Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo 200 mg. Parametr přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) byl určen prostřednictvím kritérií k hodnocení terapie solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, verze 1.1) nebo klinických příznaků a symptomů a zvýšené hodnoty markeru CA-125. PFS byl měřen od okamžiku randomizace (maximálně 8 týdnů po ukončení režimu chemoterapie) až do okamžiku progrese onemocnění nebo úmrtí. Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití (OS) byly prostředkem k hodnocení sekundárních cílových parametrů. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie (chemotherapy free interval, CFI), čas do první následné terapie (time to first subsequent therapy, TFST), doba od randomizace do progrese po první následné terapii (PFS2) a OS. Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut (n = 203) a non-gBRCAmut (n = 350), se studie vyznačovala dobrou vyvážeností demografických parametrů, výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny pacientek (> 80 %) v každé z kohort vaječníky; většina pacientek (> 84 %) měla nádor se serózní histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo 3 nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let (78 %), kavkazské rasy (86 %), s hodnocením fyzické aktivity dle škály ECOG v hodnotě 0 (68 %). V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni s placebem (14, resp. 7 cyklů). Ve skupině, jíž byl podáván niraparib, pokračovalo v léčbě po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem (54,4 %, resp. 16,9 %). V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni, kde bylo podáváno placebo (8, resp. 5 cyklů). Ve skupině s niraparibem pokračovalo v léčbě po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo (34,2 %, resp. 21,1 %). Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut. V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro populace primární účinnosti (kohorta gBRCAmut a celková kohorta non-gBRCAmut). Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA Kohorta gBRCAmut Kohorta non-gBRCAmut Zejula (n = 138) Placebo (n = 65) Zejula (n = 234) Placebo (n = 116) Medián PFS (95% CI) 21,0(12,9; NE) 5,5(3,8; 7,2) 9,3(7,2; 11,2) 3,9(3,7; 5,5) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 Poměr rizik(Zejula:placebo) (95% CI) 0,27(0,173; 0,410) 0,45(0,338; 0,607) PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit Obrázek 3: Přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě hodnocení IRC - NOVA Léčba A: Zejula B: Placebo HR (95% CI) 0.27 (0.173,0.410) Doba od randomizace (v měsících) Odhad funkce přežití (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT)) Odhad funkce přežití Obrázek 4: Přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na základě hodnocení IRC - NOVA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT)) Léčba A: Zejula B: Placebo HR (95% CI) 0.45 (0.338,0.607) Doba od randomizace (v měsících) Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,50; 0,97). Medián PFS2 v kohortě non-gBRCAmut byl 19,5 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02). V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut (n = 203) 40,9 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,85, 95% CI: 0,61; 1,20). Zralost gBRCAmut kohorty byla 76 %. Medián OS v kohortě non-gBRCAmut (n = 350) byl 31,0 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 34,8 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Zralost non-gBRCAmut kohorty byla 79 %. Výsledky hlášené pacientkami Z výsledků, které sdělily pacientky (patient-reported outcome) a které byly získány prostřednictvím schválených dotazníků (FOSI a EQ-5D), vyplývá, že u měřítek kvality života (QoL) nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem, s výjimkou rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk (viz bod 4.2 informace o použití u dětí).