Zejula 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XK02.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Niraparib je inhibítorom enzýmov nazývaných poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1 a PARP-2, ktoré hrajú rolu pri opravovaní DNA. In vitro štúdie dokázali, že niraparibom indukovaná cytotoxicita môže zahŕňať inhibíciu enzymatickej aktivity PARP a zvýšenú tvorbu komplexov PARP-DNA, čo vedie k poškodeniu DNA, apoptóze a bunkovej smrti. Zvýšená niraparibom indukovaná cytotoxicita sa pozorovala v nádorových bunkových líniách s deficienciou alebo bez deficiencie nádorových supresorových génov pre rakovinu prsníka (BReast CAncer, BRCA) 1 a 2. Na ortotopických xenograftových myších nádoroch (patient-derived xenograft, PDX) vzniknutých inokuláciou seróznym ľudským karcinómom vaječníka vysokého stupňa malignity sa ukázalo, že niraparib redukuje rast nádorov s mutáciami génov BRCA 1 a 2, nádorov s divokým (nezmutovaným) typom BRCA, ale s deficienciou homologickej rekombinácie (HR) a nádorov s divokým typom BRCA a bez detegovateľnej deficiencie HR. Klinická účinnosť a bezpečnosť Udržiavacia liečba prvej línie pri karcinóme vaječníka PRIMA bolo dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy 3, v ktorom boli pacientky (n = 733), u ktorých pretrvávala úplná alebo čiastočná odpoveď na prvú líniu chemoterapie na báze platiny, randomizované 2:1 na podávanie niraparibu alebo zodpovedajúceho placeba. V štúdii PRIMA sa liečba u 475 pacientok (317 z nich bolo randomizovaných do skupiny s niraparibom a 158 do skupiny s placebom) začala začiatočnou dávkou 300 mg denne v rámci kontinuálnych 28-dňových cyklov. V štúdii PRIMA bola táto začiatočná dávka zmenená na základe 2. dodatku protokolu. Po jeho schválení bola pacientkam s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 77 kg a s východiskovým počtom trombocytov ≥ 150 000/µl podávaná 300 mg dávka niraparibu (n = 34), alebo placeba raz denne (n = 21), zatiaľ čo pacientkam s východiskovou telesnou hmotnosťou < 77 kg alebo s východiskovým počtom trombocytov < 150 000/μl bola podávaná 200 mg dávka niraparibu (n = 122), alebo placeba raz denne (n = 61). Pacientky boli randomizované po ukončení prvej línie chemoterapie na báze platiny plus alebo mínus chirurgický zákrok. Osoby boli randomizované do 12 týždňov od prvého dňa posledného cyklu chemoterapie. Osoby predtým dostali ≥ 6 a ≤ 9 cyklov liečby na báze platiny. Po odloženej (intervalovej) cytoredukčnej operácii dostali pacientky ≥ 2 pooperačné cykly liečby na báze platiny. Pacientky, ktoré predtým dostali bevacizumab spolu s chemoterapiou, ale nemohli dostávať bevacizumab ako udržiavaciu liečbu, neboli zo štúdie vylúčené. Pacientky nemohli predtým dostávať liečbu inhibítorom PARP (PARPi) vrátane niraparibu. Pacientky, ktoré podstúpili neoadjuvantnú chemoterapiu, po ktorej nasledovala odložená (intervalová) cytoredukčná operácia, mohli mať viditeľné reziduálne ochorenie alebo nemuseli mať žiadne reziduálne ochorenie. Pacientky s ochorením v štádiu III, ktoré po primárnej cytoredukčnej operácii dosiahli kompletnú cytoredukciu (t. j. nemali žiadne viditeľné reziduálne ochorenie), boli zo štúdie vylúčené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa najlepšej odpovede na liečbu dosiahnutej počas prvej línie chemoterapie na báze platiny (úplná odpoveď na liečbu vs čiastočná odpoveď na liečbu), podľa neoadjuvantnej chemoterapie (neoadjuvant chemotherapy, NACT) (áno vs nie); a podľa stavu deficiencie homologickej rekombinácie (homologous recombination deficiency, HRD) [pozitivita (deficiencia HR) vs negativita (proficiencia HR) alebo nestanovená]. Vyšetrenie na prítomnosť HRD sa vykonalo pomocou testu HRD na tumorovom tkanive získanom v čase iniciálnej diagnózy. Hladina CA-125 má byť v referenčnom rozpätí (alebo malo dôjsť k poklesu hladiny CA-125 o > 90 %) počas pacientkinej liečby prvej línie a mala byť stabilná počas aspoň 7 dní. Pacientky začali liečbu 200 mg alebo 300 mg dávkou niraparibu alebo zodpovedajúcou dávkou placeba v 1. cykle/1. deň (C1/D1) a užívali ich denne v rámci kontinuálnych 28-dňových cyklov. Pacientky sa dostavili na návštevu na klinike v každom cykle (každé 4 týždne ± 3 dni). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) stanovené prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR) pomocou RECIST, verzia 1.1. Testovanie PFS sa vykonalo hierarchicky: najprv v populácii s deficienciou HR, potom v celkovej populácii. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS po prvej nasledujúcej liečbe (PFS2) a celkové prežívanie (overall survival, OS) (tabuľka 5). Medián veku bol 62 rokov u pacientok randomizovaných na niraparib (rozmedzie 32 až 85 rokov) alebo na placebo (rozmedzie 33 až 88 rokov). Osemdesiatdeväť percent všetkých pacientok tvorili belošky. Šesťdesiatdeväť percent pacientok randomizovaných na niraparib a 71 % pacientok randomizovaných na placebo malo na začiatku štúdie výkonnostný stav ECOG 0. V celkovej populácii malo 65 % pacientok ochorenie v štádiu III a 35 % pacientok malo ochorenie v štádiu IV. V celkovej populácii bol miestom primárneho nádoru u väčšiny pacientok (≥ 80 %) vaječník; väčšina pacientok (> 90 %) mala serózny histologický podtyp nádoru. Šesťdesiatsedem percent pacientok podstúpilo NACT. Šesťdesiatdeväť percent pacientok dosiahlo úplnú odpoveď na prvú líniu chemoterapie na báze platiny. Celkovo 6 pacientok zo skupiny so Zejulou dostalo bevacizumab ako predchádzajúcu liečbu karcinómu vaječníka. V štúdii PRIMA sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientok randomizovaných na niraparib v porovnaní s placebom, a to v populácii s deficienciou HR a v celkovej populácii (tabuľka 5 a graf 1 a graf 2). Výsledky účinnosti pre finálnu analýzu údajov OS sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA Populácia s deficienciou HR Celková populácia Zejula(N = 247) Placebo(N = 126) Zejula(N = 487) Placebo(N = 246) Primárny koncový ukazovateľ (stanovené prostredníctvom BICR) Medián PFS, mesiace(95 % CI) 21,9(19,3; NE) 10,4(8,1; 12,1) 13,8(11,5; 14,9) 8,2(7,3; 8,5) Pomer rizík(95 % CI) 0,43(0,31; 0,59) 0,62(0,50; 0,76) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Sekundárne koncové ukazovatele a,b,c Medián PFS2, mesiace(95 % CI) 43.4(37.2, 54.1) 39.3(30.3, 55.7) 30.1(27.1, 33.1) 27.6(24.2, 33.1) Pomer rizík(95 % CI) 0.87(0.66, 1.17) 0.96(0.79, 1.17) Medián OS, mesiace d (95 % CI) 71.9(55.5, NE) 69.8(51.6, NE) 46.6(43.7, 52.8) 48.8(43.1, 61.0) Pomer rizík(95 % CI) 0.95(0.70, 1.29) 1.01(0.84, 1.23) PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; CI = interval spoľahlivosti; NE = nehodnotiteľné; PFS2 = PFS po prvej nasledujúcej liečbe; OS = celkové prežívanie. a Údaje založené na konečnej analýze. b V ramene so Zejulou dostalo následnú liečbu PARPi 15,8 % pacientov v populácii s deficienciou HR a 11,7 % pacientov v celkovej populácii. c U pacientov s placebom dostalo následnú liečbu PARPi 48,4 % pacientov v populácii s deficienciou HR a 37,8 % pacientov v celkovej populácii. d Zrelosť údajov OS pre populáciu s deficienciou HR bola 49,6 % a pre celkovú populáciu bola 62,5 %. Estimated Survival Function (%) Graf 1: Prežívanie bez progresie ochorenia v populácii s deficienciou HR – PRIMA (ITT) Censored Observations Zejula Placebo HR (95 % CI) 0,43 (0,310; 0,588) Zejula Placebo Time since Randomization (Months) Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Censored Observations: Cenzúrované pozorovania. Estimated Survival Function (%) Graf 2: Prežívanie bez progresie ochorenia v celkovej populácii – PRIMA (ITT) Censored Observations Zejula Placebo HR (95 % CI) 0,62 (0,502; 0,755) Zejula Placebo Time since Randomization (Months) Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Censored Observations: Cenzúrované pozorovania. Analýzy PFS podskupín V rámci populácie s deficienciou HR bol v podskupine pacientok s karcinómom vaječníka s BRCA mutáciou (n = 223) pozorovaný pomer rizík PFS 0,40 (95 % CI: 0,27; 0,62). V podskupine pacientok s deficienciou HR bez mutácie BRCA (n = 150) bol pozorovaný pomer rizík 0,50 (95 % CI: 0,31; 0,83). V Medián PFS v populácii s proficienciou HR (n = 249) bol 8,1 mesiaca u pacientok randomizovaných na Zejulu, v porovnaní s 5,4 mesiaca u pacientok s placebom s pomerom rizík 0,68 (95 % CI: 0,49; 0,94). V exploračných analýzach podskupín bola u pacientok, ktorým bola podávaná 200 mg alebo 300 mg dávka Zejuly na základe východiskovej telesnej hmotnosti alebo východiskového počtu trombocytov, pozorovaná porovnateľná účinnosť (PFS hodnotené skúšajúcim) s pomerom rizík PFS 0,54 (95 % CI: 0,33; 0,91) v populácii s deficienciou HR a s pomerom rizík 0,68 (95 % CI: 0,49; 0,94) v celkovej populácii. V podskupine s proficienciou HR sa zdalo, že pri 200 mg dávke je efekt liečby nižší v porovnaní s 300 mg dávkou. Analýzy OS podskupín V podskupine pacientok s deficienciou HR s karcinómom vaječníka s mutáciou BRCA (n = 223) bol pozorovaný pomer rizík OS 0,94 (95 % CI: 0,63; 1,41). V podskupine pacientok s deficienciou HR bez mutácie BRCA (n = 149) bol pozorovaný pomer rizík 0,97 (95 % CI: 0,62;1,53). Medián OS v populácii s proficienciou HR (n = 249) bol 36,6 mesiaca u pacientok randomizovaných na Zejulu v porovnaní s 32,2 mesiacmi pri placebe s pomerom rizík 0,93 (95 % CI: 0,69; 1,26). Udržiavacia liečba recidivujúceho karcinómu vaječníka citlivého na platinu Bezpečnosť a účinnosť niraparibu ako udržiavacej liečby boli skúmané v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom medzinárodnom klinickom skúšaní fázy 3 (NOVA) u pacientok s recidivujúcim seróznym epitelovým karcinómom vaječníka, vajíčkovodu alebo primárnym peritoneálnym karcinómom, prevažne vysokého stupňa malignity (high-grade), ktoré boli senzitívne na platinu, čo bolo definované úplnou odpoveďou na liečbu (complete response, CR) alebo čiastočnou odpoveďou na liečbu (partial response, PR) pretrvávajúcou viac ako 6 mesiacov po predposlednej liečbe na báze platiny. Pacientky boli vhodné na liečbu niraparibom, ak u nich pretrvávala odpoveď na liečbu (CR alebo PR) po ukončení poslednej chemoterapie na báze platiny. Po ich poslednej liečbe na báze platiny mali mať hladiny CA-125 v referenčnom rozpätí (alebo o > 90 % nižšie v porovnaní s východiskovou hladinou) a stabilné počas najmenej 7 dní. Pacientky nemohli dostať predchádzajúcu liečbu PARPi vrátane Zejuly. Vhodné pacientky boli zaradené do jednej z dvoch kohort na základe výsledkov testu germinatívnych (zárodočných) mutácií génov BRCA (gBRCA). V rámci každej kohorty boli pacientky randomizované v pomere 2:1 na podávanie niraparibu a placeba. Pacientky boli zaradené do kohorty gBRCAmut na základe vzoriek krvi na analýzu gBRCA, ktoré boli odobraté pred randomizáciou. Testovanie na tumorovú BRCA (tBRCA) mutáciu a HRD sa vykonalo pomocou testu HRD na tumorovom tkanive získanom v čase iniciálnej diagnózy alebo v čase recidívy. Randomizácia v každej kohorte bola stratifikovaná podľa času do progresie ochorenia po predposlednej liečbe na báze platiny pred zaradením do štúdie (6 až < 12 mesiacov a ≥ 12 mesiacov); podľa použitia alebo nepoužitia bevacizumabu v kombinácii s predposledným alebo posledným režimom na báze platiny; a podľa najlepšej odpovede na liečbu dosiahnutej počas posledného režimu na báze platiny (úplná odpoveď a čiastočná odpoveď). Pacientky začali liečbu niraparibom 300 mg alebo zodpovedajúcim placebom v 1. cykle/1. deň (C1/D1) a užívali ich denne v rámci kontinuálnych 28-dňových cyklov. Pacientky sa dostavili na návštevu na klinike v každom cykle (každé 4 týždne ± 3 dni). V štúdii NOVA došlo u 48 % pacientok k prerušeniu podávania lieku v 1. cykle. U približne 47 % pacientok sa liek znovu začal podávať v zníženej dávke v 2. cykle. Najčastejšie používanou dávkou u pacientok liečených niraparibom v štúdii NOVA bolo 200 mg. Prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) sa posudzovalo pomocou RECIST („Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ - Kritériá hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, verzia 1.1) alebo pomocou klinických prejavov a príznakov a zvýšenej hladiny CA-125. PFS sa hodnotilo od času randomizácie (ktorá sa realizovala do 8 týždňov od ukončenia chemoterapeutického režimu) do progresie ochorenia alebo do smrti. Primárna analýza účinnosti z hľadiska PFS bola založená na zaslepenom centrálnom nezávislom hodnotení a bola prospektívne definovaná a vykonaná osobitne v kohorte gBRCAmut a v kohorte non-gBRCAmut. Analýzy celkového prežívania (overall survival, OS) boli sekundárnymi výslednými ukazovateľmi. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali interval bez chemoterapie (chemotherapy-free interval, CFI), čas do prvej nasledujúcej liečby (time to first subsequent therapy, TFST), PFS po prvej nasledujúcej liečbe (PFS2) a OS. Demografické údaje, východiskové charakteristiky ochorenia a predchádzajúce línie liečby boli vo všeobecnosti dobre vyvážené medzi skupinou s niraparibom a skupinou s placebom v kohorte gBRCAmut (n = 203) a kohorte non-gBRCAmut (n = 350). Medián veku bol v rozsahu od 57 do 63 rokov v liečebných skupinách a kohortách. Miestom primárneho nádoru bol u väčšiny pacientok (> 80 %) v každej kohorte vaječník; väčšina pacientok (> 84 %) mala nádory so seróznou histológiou. Vysoké percento pacientok v oboch liečebných skupinách, v oboch kohortách, dostalo 3 alebo viacej predchádzajúcich línií chemoterapie vrátane 49 % pacientok užívajúcich niraparib v kohorte gBRCAmut a 34 % pacientok užívajúcich niraparib v kohorte non-gBRCAmut. Väčšina pacientok bola vo veku 18 až 64 rokov (78 %), kaukazskej rasy (86 %) a mala výkonnostný status ECOG rovný 0 (68 %). V kohorte gBRCAmut bol medián počtu cyklov liečby v skupine s niraparibom vyšší ako v skupine s placebom (14 cyklov a 7 cyklov, v uvedenom poradí). Viac pacientok v skupine s niraparibom pokračovalo v liečbe dlhšie ako 12 mesiacov než v skupine s placebom (54,4 % a 16,9 %, v uvedenom poradí). V celkovej kohorte non-gBRCAmut bol medián počtu cyklov liečby v skupine s niraparibom vyšší ako v skupine s placebom (8 cyklov a 5 cyklov, v uvedenom poradí). Viac pacientok v skupine s niraparibom pokračovalo v liečbe dlhšie ako 12 mesiacov než v skupine s placebom (34,2 % a 21,1 %, v uvedenom poradí). Štúdia splnila svoj primárny cieľ, ktorým bolo štatisticky významné zlepšenie PFS pri udržiavacej liečbe niraparibom v monoterapii v porovnaní s placebom v kohorte gBRCAmut, ako aj v celkovej kohorte non-gBRCAmut. V tabuľke 6 a na grafoch 3 a 4 sú zobrazené výsledky týkajúce sa PFS, primárneho koncového ukazovateľa, v populácii pacientov pre primárnu analýzu účinnosti (kohorta gBRCAmut a celková kohorta non-gBRCAmut). Tabuľka 6: Zhrnutie primárnych objektívnych výsledkov štúdie NOVA Kohorta gBRCAmut Kohorta non-gBRCAmut Zejula (N = 138) Placebo (N = 65) Zejula (N = 234) Placebo (N = 116) PFS medián (95 % CI) 21,0(12,9; NE) 5,5(3,8; 7,2) 9,3(7,2; 11,2) 3,9(3,7; 5,5) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Pomer rizík(Zejula:placebo) (95 % CI) 0,27(0,173; 0,410) 0,45(0,338; 0,607) PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; CI = interval spoľahlivosti; NE = nehodnotiteľné. Graf 3: Prežívanie bez progresie ochorenia v kohorte gBRCAmut na základe hodnotenia Treatment A: Zejula B: Placebo HR (95 % CI) 0,27 (0,173; 0,410) Time since Randomization (Months) Estimated Survival Function IRC – NOVA (ITT) Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Treatment: Liečba. Graf 4: Prežívanie bez progresie ochorenia v celkovej kohorte non-gBRCAmut na základe Estimated Survival Function hodnotenia IRC – NOVA (ITT) Treatment A: Zejula B: Placebo HR (95 % CI) 0,45 (0,338; 0,607) Time since Randomization (Months) Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Treatment: Liečba. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti v NOVA Počas finálnej analýzy medián PFS2 v kohorte gBRCAmut bol 29,9 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní s 22,7 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 0,70; 95 % CI: 0,50, 0,97). Medián PFS2 v kohorte non-gBRCAmut bol 19,5 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní so 16,1 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 0,80; 95 % CI: 0,63, 1,02). Počas finálnej analýzy celkového prežívania bol medián OS v kohorte gBRCAmut (n = 203) 40,9 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní s 38,1 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 0,85; 95 % CI: 0,61, 1,2). Zrelosť kohorty v kohorte gBRCAmut bola 76 %. Medián OS v kohorte non-gBRCAmut (n = 350) bol 31,0 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní s 34,8 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 1,06; 95 % CI: 0,81, 1,37). Zrelosť kohorty v kohorte non-gBRCAmut bola 79 %. Pacientkami oznamované výsledky Pacientkami oznamované výsledky získané pomocou validovaných dotazníkov (FOSI a EQ5D) ukazujú, že u pacientok liečených niraparibom sa nezistil žiadny rozdiel oproti placebu v parametroch, ktoré sa spájajú s kvalitou života (quality of life, QoL). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zejulou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm vaječníkov, s výnimkou rabdomyosarkómu a nádorov zo zárodočných buniek (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom použití).