ZINPLAVA 25MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektiva pro systémovou aplikaci, antibakteriální monoklonální protilátky.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: J06BC03 Mechanismus účinku Bezlotoxumab je lidská monoklonální protilátka proti toxinu, která se s velkou afinitou váže na toxin B vytvářený bakterií C. difficile a neutralizuje jeho aktivitu. Bezlotoxumab brání rekurenci CDI tím, že poskytuje zesílenou pasivní imunitu proti toxinu produkovanému při přerůstání perzistentních nebo nově získaných spor bakterie C. difficile. Farmakodynamické účinky Mikrobiologie Aktivita in vitro a in vivo Epitop toxinu B, na který se váže bezlotoxumab, je u všech známých sekvencí toxinu konzervovaný, i když není identický. Klinické studie Účinnost přípravku ZINPLAVA (bezlotoxumab) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 (MODIFY I a MODIFY II), kde bylo 810 pacientů randomizováno do skupiny léčené bezlotoxumabem a 803 pacientů do skupiny léčené placebem. 781 pacientů ze skupiny, která dostávala přípravek ZINPLAVA, a 773 pacientů ze skupiny, která dostávala placebo, dokončilo studie a bylo zařazeno do plně analyzovaného souboru (FAS). Všichni pacienti současně dostávali standardní antibakteriální terapii CDI. Randomizace byla stratifikována podle antibakteriálního léčiva a hospitalizačního statusu (hospitalizovaný versus ambulantní pacient) v okamžiku zařazení do studie. Dospělí pacienti měli potvrzenou diagnózu CDI, která byla definována jako průjem (3 nebo více řídkých stolic, definovaných v Bristolské škále typů stolice jako typy 5 až 7 za 24 nebo méně hodin) a pozitivní test stolice na toxigenní C. difficile ze vzorku stolice získaného ne déle než 7 dní před zařazením do studie. Pacienti podstoupili 10denní až 14denní léčbu CDI perorálními antibakteriálními léky (metronidazol, vankomycin nebo fidaxomicin, podle rozhodnutí lékaře). Pacienti léčení perorálním vankomycinem nebo perorálním fidaxomicinem mohli rovněž dostávat i.v. metronidazol. Před dokončením antibakteriální léčby byla podána jedna infuze přípravku ZINPLAVA nebo placeba a pacienti byli po infuzi 12 týdnů sledováni. Den infuze přípravku ZINPLAVA nebo placeba se ve vztahu k zahájení antibakteriální léčby pohyboval od jednoho dne před zahájením antibakteriální léčby do 14. dne, přičemž medián byl 3 dny antibakteriální léčby. Výchozí charakteristiky 781 pacientů léčených přípravkem ZINPLAVA a 773 pacientů léčených placebem byly u všech léčených skupin podobné. Medián věku byl 65 let, 85 % byli běloši, 57 % byly ženy a 68 % pacientů bylo hospitalizovaných. Podobný podíl pacientů dostával jako antibakteriální léčbu CDI perorálně podávaný metronidazol (48 %) nebo perorálně podávaný vankomycin (48 %) a jen 4 % pacientů dostávala fidaxomicin. Míra rekurence CDI je uvedena v Tabulce 2. Tabulka 2: Míra rekurence CDI do 12 týdnů po infuzi (MODIFY I a MODIFY II, plně analyzovaný soubor * ) ZINPLAVA s SoC † Procento (n/N) Placebo s SoC † Procento (n/N) Upravený rozdíl (95% interval spolehlivosti) ‡ Hodnota p 16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) <0,0001 n = počet pacientů v analyzované populaci, kteří splňovali cílové parametry N = počet pacientů zařazených do analyzované populace * plně analyzovaný soubor = podsoubor všech randomizovaných pacientů, kam nebyli zařazeni pacienti, kteří: (i) nedostali infuzi hodnocené medikace, (ii) neměli pozitivní lokální test stolice na toxigenní C. difficile; (iii) nedostávali protokolem definovanou standardní léčbu v okénku 1 dne okolo infuze; (iv) nesplňovali zásady správné klinické praxe † SoC = standardní antibakteriální léčba (Standard of Care antibiotic) (metronidazol nebo vankomycin nebo fidaxomicin) ‡ Jednostranná hodnota p založená na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikovaná dle protokolu (MODIFY Ia MODIFY II), standardní antibakteriální léčbě (metronidazol vs. vankomycin vs. fidaxomicin) a statutu hospitalizace (hospitalizovaný versus ambulantní pacient) V Tabulce 3 jsou výsledky z prospektivně plánované kombinované analýzy dvou hodnoceních fáze 3 uvádějící míry rekurence CDI u předem specifikovaných podskupin pacientů s vysokým rizikem rekurence CDI. Celkem 51 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let, 29 % bylo ve věku ≥ 75 let a 39 % dostávalo jeden nebo více systémových antibakteriálních léků v průběhu 12 týdnů sledování. Osmadvacet % ze všech pacientů mělo v průběhu šesti měsíců před léčenou epizodou jednu nebo více epizod CDI (18 % pacientů mělo před léčenou epizodou jednu epizodu, 7 % mělo dvě epizody a několik pacientů mělo 3 nebo více předchozích epizod). Jedenadvacet % pacientů mělo oslabenou imunitu a 16 % mělo klinicky závažnou CDI. Z 976/1 554 (62 %) pacientů, kteří měli pozitivní výchozí kultivaci stolice na C. difficile, byl u 22 % (217 z 976 pacientů) izolován hypervirulentní kmen (ribotypy 027, 078 nebo 244), většina těchto kmenů (87 %, 189 z 217 kmenů) byla ribotypu 027. Tito pacienti měli rizikové faktory, které byly primárně, ale ne výlučně, spojeny s vyšším rizikem rekurence CDI. Data o účinnosti neukazují, že by přípravek ZINPLAVA byl prospěšný u pacientů bez známých rizikových faktorů CDI. Tabulka 3: Míra rekurence CDI podle podskupin podle rizikových faktorů (MODIFY I a MODIFY II, plně analyzovaný soubor * ) Charakteristika při zařazenído studie PřípravekZINPLAVAs SoC † Procento (n/N) Placebo s SoC † Procento (n/N) Rozdíl (95% interval spolehlivosti) ‡ Věk ≥ 65 let 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7; -10,2) Jedna nebo více epizod CDI za posledních 6 měsíců v anamnéze 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7; -7,3) Oslabená imunita § 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7; -4,1) Závažná CDI ¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1; -2,5) Infikovaní hypervirulentním kmenem # 21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1; 1,3) Infikovaní ribotypem 027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0; 2,6) n = počet pacientů v podskupině, kteří splňovali cílové parametry N = počet pacientů v podskupině * plně analyzovaný soubor = podsoubor všech randomizovaných pacientů, kam nebyli zařazeni pacienti, kteří: (i) nedostali infuzi hodnocené medikace, (ii) neměli pozitivní lokální test stolice na toxigenní C. difficile; (iii) nedostávali protokolem definovanou standardní léčbu v okénku 1 dne okolo infuze † SoC = standardní antibakteriální léčba (Standard of Care antibiotic) (metronidazol nebo vankomycin nebo fidaxomicin)‡ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody bez stratifikace§ Založeno na zdravotním stavu nebo podané medikaci, jež by mohly vést k imunosupresi ¶ Zarovo skóre ≥ 2# Hypervirulentní kmen zahrnoval následující: ribotypy 027, 078 nebo 244 V klinických studiích byl poměr klinické léčby nastalé epizody CDI v léčebných ramenech srovnatelný. Pediatrická populace Přípravek ZINPLAVA byl hodnocen v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném, multicentrickém klinickém hodnocení (MODIFY III) u pediatrických pacientů ve věku 1 až méně než 18 let. Zařazení pacienti měli diagnózu CDI a dostávali SoC (vankomycin, metronidazol nebo fidaxomicin) pro výchozí CDI. V tomto hodnocení bylo randomizováno a léčeno 143 pacientů, z nichž 107 dostalo jednu infuzi přípravku ZINPLAVA (10 mg/kg) a 36 infuzi placeba. Z těchto randomizovaných pacientů bylo 58 % ve věku 1 až < 12 let, 52 % byli muži, 80 % byli běloši a 7 % mělo multirasový původ. Většina (94 %) pacientů měla jeden nebo více rizikových faktorů pro recidivu CDI. Nejčastějšími rizikovými faktory byla imunokompromitace (72,7 %) a léčba 1 nebo více systémovými antibakteriálními látkami během léčby CDI při vstupu do studie (62,6 %). Primárními cíli v této studii bylo posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky bezlotoxumabu; účinnost byla sekundárním cílovým parametrem. Výsledky týkající se farmakokinetiky viz bod 5.2 . Po podání jedné infuze bezlotoxumabu nebo placeba bylo procento pacientů v mITT populaci s počáteční klinickou odpovědí, u kterých došlo během 12 týdnů k recidivě CDI a u nichž bylo vysoké riziko recidivy CDI, 12,1 % (11/91) u bezlotoxumabu a 15,2 % (5/33) u placeba. Imunogenita Imunogenita přípravku ZINPLAVA byla v hodnoceních MODIFY I, MODIFY II a MODIFY III hodnocena pomocí elektrochemiluminiscenčních (ECL) metod. Po léčbě přípravkem ZINPLAVA ve studiích MODIFY I a MODIFY II nebyl žádný ze 710 vyhodnotitelných pacientů pozitivně testován na protilátky proti bezlotoxumabu vzniklé během léčby. I když je přípravek ZINPLAVA určen k jednomu podání, byla u 29 zdravých subjektů hodnocena imunogenita bezlotoxumabu po druhém podání v dávce 10 mg/kg, a to 12 týdnů po první dávce. Žádné protilátky proti bezlotoxumabu po druhé dávce nebyly zjištěny. Po léčbě přípravkem ZINPLAVA v hodnocení MODIFY III měli 2 ze 100 hodnotitelných pediatrických pacientů pozitivní test na protilátky proti bezlotoxumabu; ani jeden neměl neutralizační protilátky. Ohledně opakovaného podání bezlotoxumabu pacientům s CDI nejsou k dispozici žádné údaje.