ZINPLAVA 25 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektíva na systémové použitie, antibakteriálne monoklonálne protilátky.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: J06BC03 Mechanizmus účinku Bezlotoxumab je humánna monoklonálna antitoxínová protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže na toxín B C. difficile a neutralizuje jeho účinok. Bezlotoxumab bráni rekurencii CDI tým, že poskytuje pasívnu imunitu voči toxínu produkovanému premnoženými prežívajúcimi alebo novo získanými spórami C. difficile. Farmakodynamické účinky Mikrobiológia Aktivita in vitro a in vivo Epitop toxínu B, na ktorý sa bezlotoxumab viaže, je konzervovaný, aj keď nie identický, v rámci všetkých známych sekvencií toxínu. Klinické skúšania Účinnosť ZINPLAVY (bezlotoxumab) sa skúmala v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 (MODIFY I a MODIFY II), v ktorých bolo 810 pacientov randomizovaných na podávanie bezlotoxumabu a 803 na podávanie placeba. Počet pacientov, ktorí dokončili štúdie a ktorí boli zahrnutí v celej analyzovanej skupine bol 781 v skupine so ZINPLAVOU oproti 773 v skupine s placebom. Všetci pacienti súbežne dostávali štandardnú antibakteriálnu liečbu proti CDI. Randomizácia bola stratifikovaná podľa antibiotika a stavu hospitalizácie (hospitalizovaní pacienti vs. ambulantne liečení pacienti) pri vstupe do štúdie. Dospelí pacienti mali potvrdenú diagnózu CDI, ktorá bola definovaná ako hnačka (3 alebo viacero riedkych stolíc typov 5 až 7 podľa definície Bristolskej škály foriem stolice v priebehu 24 hodín alebo menej) a pozitívny výsledok vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile vo vzorke stolice odobratej nie viac ako 7 dní pred vstupom do štúdie. Pacienti dostávali 10- až 14-dňovú perorálnu antibakteriálnu liečbu proti CDI (metronidazol, vankomycín alebo fidaxomicín, podľa voľby skúšajúceho). Pacienti užívajúci perorálny vankomycín alebo perorálny fidaxomicín tiež mohli dostávať i.v. metronidazol. Pred ukončením antibakteriálnej liečby sa podala jednorazová infúzia ZINPLAVY alebo infúzia s placebom a pacienti boli po infúzii sledovaní nasledujúcich 12 týždňov. Deň infúzie ZINPLAVY alebo infúzie s placebom sa pohyboval od dňa predchádzajúceho začiatku antibakteriálnej liečby až do 14. dňa liečby, s mediánom v 3. deň. Východiskové charakteristiky 781 pacientov dostávajúcich ZINPLAVU a 773 pacientov dostávajúcich placebo boli v rámci liečebných skupín vo všeobecnosti podobné. Medián veku bol 65 rokov, 85 % bolo bielej rasy, 57 % bolo žien a 68 % bolo hospitalizovaných pacientov. Podobný podiel pacientov dostával ako antibakteriálnu liečbu proti CDI perorálny metronidazol (48 %) alebo perorálny vankomycín (48 %), iba 4 % dostávali fidaxomicín. Miery rekurencie CDI sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2: Miera rekurencie CDI v priebehu 12 týždňov po infúzii (štúdia MODIFY I a MODIFY II, celá analyzovaná skupina*) ZINPLAVA soštandardnou liečbou † percentá (n/N) Placebo soštandardnou liečbou † percentá (n/N) Upravený rozdiel (95 % IS) ‡ Hodnota p 16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) < 0,0001 n = počet pacientov v analyzovanej populácii, ktorí spĺňali kritériá ukazovateľa N = počet pacientov zahrnutých v analyzovanej populácii * celá analyzovaná skupina = podskupina všetkých randomizovaných pacientov s výnimkou tých, ktorí: (i) nedostali infúziu skúšaného lieku; (ii) nemali pozitívny výsledok lokálneho vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile; (iii) nedostávali protokolom definovanú štandardnú liečbu v priebehu 1-dňového intervalu infúzie; (iv) nedodržaniesprávnej klinickej praxe † štandardná antibakteriálna liečba (metronidazol alebo vankomycín alebo fidaxomicín) ‡ jednostranná hodnota p založená na metóde podľa Miettinena a Nurminena stratifikovaná podľa protokolu (štúdiaMODIFY I a MODIFY II), štandardnej antibakteriálnej liečby (metronidazol vs. vankomycín vs. fidaxomicín) a stavuhospitalizácie (hospitalizovaní pacienti vs. ambulantne liečení pacienti) Tabuľka 3 uvádza výsledky prospektívne plánovanej kombinovanej analýzy mier rekurencie CDI vo vopred špecifikovaných podskupinách pacientov s vysokým rizikom rekurencie CDI v rámci týchto dvoch skúšaní fázy 3. Celkovo 51 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 29 % bolo vo veku ≥ 75 rokov a 39 % dostávalo jedno alebo viacero systémových antibiotík počas 12-týždňového obdobia sledovania. Celkovo 28 % malo jednu alebo viacero epizód CDI v priebehu šiestich mesiacov pred liečenou epizódou (18 % pacientov malo jednu epizódu, 7 % malo dve epizódy a niekoľko pacientov malo 3 alebo viac predošlých epizód). 21 % pacientov bolo imunokompromitovaných a 16 % malo prejavy klinicky ťažkej CDI. Spomedzi 976/1 554 (62 %) pacientov, ktorí mali východiskový pozitívny výsledok kultivácie C. difficile zo stolice, sa hypervirulentný kmeň (ribotypy 027, 078 alebo 244) izoloval u 22 % (217 z 976 pacientov), z ktorých väčšina (87 %, 189 z 217 kmeňov) bola ribotyp 027. Títo pacienti mali rizikové faktory primárne, avšak nie výlučne súvisiace s vyšším rizikom rekurencie CDI. Výsledky týkajúce sa účinnosti nepoukázali na prínos ZINPLAVY u pacientov bez žiadnych známych rizikových faktorov CDI. Tabuľka 3: Miera rekurencie CDI podľa podskupiny rizikového faktora (štúdia MODIFY I a MODIFY II, celá analyzovaná skupina*) Charakteristika privstupe do štúdie ZINPLAVA soštandardnou liečbou † percentá (n/m) Placebo soštandardnou liečbou † percentá (n/m) Rozdiel (95 % IS) ‡ Vek ≥ 65 rokov 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7; -10,2) Anamnéza jednej alebo viacerých epizód CDIv uplynulých 6 mesiacoch 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7; -7,3) Imunokompromitovaní § 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7; -4,1) Ťažká CDI ¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1; -2,5) Infikovaní hypervirulentnýmkmeňom # 21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1; 1,3) Infikovaní ribotypom 027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0; 2,6) n = počet pacientov v rámci podskupiny, ktorí spĺňali kritériá ukazovateľam = počet pacientov v rámci podskupiny * celá analyzovaná skupina = podskupina všetkých randomizovaných pacientov s výnimkou tých, ktorí: (i) nedostali infúziu skúšaného lieku; (ii) nemali pozitívny výsledok lokálneho vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile; (iii) nedostávali protokolom definovanú štandardnú liečbu v priebehu 1-dňového intervalu infúzie † štandardná antibakteriálna liečba (metronidazol alebo vankomycín alebo fidaxomicín)‡ založený na metóde podľa Miettinena a Nurminena bez stratifikácie§ založené na zdravotných stavoch alebo užívaných liekoch, ktoré môžu viesť k imunosupresii¶ skóre Zar ≥ 2# hypervirulentný kmeň zahŕňal nasledujúce ribotypy: 027, 078 alebo 244 Miery klinického vyliečenia súčasnej epizódy CDI boli v štúdiách medzi liečebnými skupinami porovnateľné. Pediatrická populácia ZINPLAVA sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní (MODIFY III) u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 18 rokov. Zaradení pacienti mali diagnózu CDI a dostávali štandardnú liečbu (vankomycín, metronidazol alebo fidaxomicín) pre východiskovú epizódu CDI. V tomto skúšaní bolo randomizovaných a liečených 143 pacientov, z ktorých 107 dostalo jednorazovú infúziu ZINPLAVY (10 mg/kg) a 36 dostalo infúziu s placebom. Z týchto randomizovaných pacientov bolo 58 % vo veku 1 až < 12 rokov, 52 % bolo mužov, 80 % bolo bielej rasy a 7 % bolo zmiešanej rasy. Väčšina (94 %) pacientov mala jeden alebo viacero rizikových faktorov pre rekurenciu CDI. Najčastejšími rizikovými faktormi boli imunokompromitovaný stav (72,7 %) a predchádzajúca liečba 1 alebo viacerými systémovými antibiotikami počas liečby CDI v rámci východiskovej epizódy (62,6 %). Primárnymi cieľmi tejto štúdie boli hodnotenia bezpečnosti a farmakokinetiky bezlotoxumabu; účinnosť bola sekundárnym deskriptívnym ukazovateľom. Výsledky týkajúce sa farmakokinetiky, pozri časť 5.2 . Po podaní jednorazovej infúzie bezlotoxumabu alebo placeba bolo percento pacientov v mITT populácii s úvodnou klinickou odpoveďou, u ktorých došlo k rekurencii CDI v priebehu 12 týždňov a ktorí mali vysoké riziko rekurencie CDI, 12,1 % (11/91) oproti 15,2 % (5/33), v uvedenom poradí. Imunogenicita Imunogenicita ZINPLAVY sa hodnotila použitím elektrochemiluminiscenčných (ECL) analýz v štúdiách MODIFY I, MODIFY II a MODIFY III. Po liečbe ZINPLAVOU v štúdiách MODIFY I a MODIFY II sa u žiadneho zo 710 hodnotiteľných pacientov neobjavil pozitívny výsledok vyšetrenia na protilátky proti bezlotoxumabu vyvolané liečbou. Napriek tomu, že ZINPLAVA je určená na podanie ako jednorazová dávka, u 29 zdravých osôb sa hodnotila imunogenicita bezlotoxumabu po druhom podaní dávky 10 mg/kg, 12 týždňov po prvej dávke. Po druhej dávke sa nezistili žiadne protilátky proti bezlotoxumabu. Po liečbe ZINPLAVOU v štúdii MODIFY III sa u 2 zo 100 hodnotiteľných pediatrických pacientov objavil pozitívny výsledok vyšetrenia na protilátky proti bezlotoxumabu; žiadny z pacientov nemal neutralizačné protilátky. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa opakovaného podávania bezlotoxumabu pacientom s CDI.