LIVMARLI 10MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění žlučových cest a jater, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX04 Mechanismus účinku Maralixibat je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT). Maralixibat působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a zvýšením clearance žlučových kyselin v tlustém střevě, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v séru. Klinická účinnost u ALGS Účinnost maralixibatu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období. Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem; 90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu (74,2 % pacientů dostávalo rifampicin a 80,6 % pacientů dostávalo kyselinu ursodeoxycholovou). Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace JAGGED1. Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci. Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená léčba maralixibatem 380 µg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibatem nebo k podávání odpovídajícího placeba (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) během 4týdenního dvojitě zaslepeného randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibat v dávce 380 µg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby. Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let (rozsah: 1 až 15 let) a 66 % z nich byli mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů (směrodatná odchylka [SD]) byly: hladiny žlučových kyselin v séru (sBA) 280 (213) µmol/l, aspartátaminotransferáza (AST) 158 (68) j/l, alaninaminotransferáza (ALT) 179 (112) j/l, gamaglutamyltransferáza (GGT) 498 (399) j/l a celkový bilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl. Žlučové kyseliny v séru (sBA) Statisticky významné průměrné (SD) snížení sBA oproti výchozímu stavu, a sice 88 (120) a 96 (166,6) μmol/l, bylo zjištěno v 18. týdnu a ve 48. týdnu u pacientů, jimž byl podáván maralixibat. Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky významný rozdíl průměru (SE) mezi maralixibatem a placebem ve změně sBA od 18. týdne do 22: týdne (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Když byla ve skupině s placebem na konci období s vysazením znovu zahájena léčba maralixibatem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při léčbě maralixibatem (viz obrázek 1). Vysazení kontrolované placebem Týden BL n Změna od výchozího stavu, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001 MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p = 0,0254 Průměrná (SE) změna hladin sBA od výchozího stavu (µmol/l) Obrázek 1: Průměrná (± SE) změna sBA z výchozího stavu do konce 48. týdne, všichni pacienti MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav Pruritus Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci (n = 31) pomocí skóre ItchRO[Obs] (Itch Reported Outcome Observer). Skóre ItchRO je validovaná stupnice 0–4 vyplňovaná pečovateli (0 = žádný až 4 = velmi závažný), kde změny ≥ 1,0 byly prokázány jako klinicky významné. Byly měřeny změny v závažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibatem a účastníky, jimž bylo v období s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do 48. týdne. Průměrné skóre ItchRO (Obs) ve výchozím stavu bylo 2,9. Pacienti, jimž byl podáván maralixibat, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné snížení ItchRO(Obs) o ‑1,7 a ‑1,6 bodů od výchozího stavu do 18., resp. do 48. týdne. Během placebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván maralixibat, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru (SE) mezi maralixibatem a placebem ve změně pruritu od 18. týdne do 22. týdne (‑1,5 [0,3]; 95% CI: ‑2,1 až ‑0,8; p < 0,0001; viz obrázek 2) zjištěný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibatu došlo u pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním maralixibatu vykazovali trvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů. Vysazení kontrolované placebem Týden BL n Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,0001 MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p < 0,0001 Průměrná (SE) změna skóre ItchRO(Obs) od výchozího stavu Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchRO(Obs) ranní závažnosti od výchozího stavu podle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne, všichni pacienti MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardní chyba; BL = výchozí stav Během léčby maralixibatem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého stupně. Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibatu při bránění zpětnému vychytávání žlučových kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než 12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do 10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale (kde 0 = žádné a 4 = krvácení z poškození kůže, zjevné krvácení a jizvení) a ve 13. týdnu byla průměrná hodnota (SD; medián; rozmezí) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 až 3,0) a průměr sBA (SD; medián; rozmezí) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 až 14,4). U dvou pacientů došlo ke zlepšení jak pruritu, tak sBA. Klinická účinnost u PFIC Účinnost maralixibatu byla hodnocena v 26týdenním randomizovaném, dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném hodnocení (MRX-502). Do hodnocení bylo zařazeno 93 pacientů s diagnózou PFIC ve věku > 12 měsíců až < 18 let na základě záznamu o intrahepatální cholestáze ve zdravotní dokumentaci, s perzistujícím pruritem a s výsledky funkčních jaterních testů mimo běžná rozmezí a/nebo průkazem progresivního jaterního onemocnění. Pacienti podstoupili genotypizaci k potvrzení typu PFIC. Perzistující pruritus byl definován jako > 6 měsíců s průměrným skóre pruritu na stupnici ItchRO[Obs] rovným nebo vyšším než 1,5 během 4 týdnů před zařazením do klinického hodnocení. Vyřazeni byli pacienti s dekompenzovanou cirhózou, anamnézou nebo přítomností jakéhokoli onemocnění, o němž je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiv, včetně metabolismu žlučových solí ve střevě, a pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 a užívali perorálně buď 570 μg/kg (n = 47), nebo placebo (n = 46) dvakrát denně po dobu 26 týdnů s počátečním 4-6týdenním obdobím zvyšování dávky, počínaje dávkou 142 μg/kg dvakrát denně. Toto 26týdenní období klinického hodnocení dokončilo 92,5 % pacientů (44 ze 47 užívajících maralixibat a 42 ze 46 užívajících placebo), přičemž 7 pacientů z klinického hodnocení odešlo předčasně (4 po odvolání souhlasu, 1 kvůli nežádoucímu účinku – mírný průjem, 1 kvůli transplantaci jater a 1 kvůli progresi onemocnění). Pacienti, kteří pivotní hodnocení dokončili, mohli být převáděni do otevřeného prodlouženého klinického hodnocení (MRX- 503). Cílové parametry účinnosti v hlavním klinickém hodnocení zahrnovaly změny závažnosti pruritu, hodnot žlučových kyselin v séru, výsledků jaterních testů a růstu. Cílové parametry účinnosti byly hodnoceny u pacientů s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Bylo mezi nimi více žen (53,1 %) a průměrný věk byl 4,6 roku s rozmezím od 1 do 15 let. Většina pacientů byla na počátku léčby léčena stabilní dávkou kyseliny ursodeoxycholovou (89,1 %) nebo rifampicinu (51,6 %). Výchozí střední hodnota (směrodatná odchylka [SD]) parametrů jaterních testů byla následující: hodnoty žlučových kyselin v séru 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l a TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Průměrná střední hodnota (SD) průměrného výchozího skóre závažnosti ranního pruritu ItchRO[Obs] byla 2,8 (0,87). Mezi skupinami léčby nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v základních charakteristikách ani v parametrech onemocnění. Žlučové kyseliny v séru (sBA) Rozdíl v průměrné změně celkové hodnoty žlučových kyselin v séru mezi skupinou léčenou maralixibatem a placebovou skupinou oproti výchozímu stavu do průměrné hodnoty v 18., 22. a 26. týdnu byl statisticky významný s průměrnou změnou střední hodnoty podle metody nejmenších čtverců oproti placebu −160 µmol/l (95% interval spolehlivosti: −220,8, −100,0) (obrázek 3). Maralixibat oproti placebu −160 (−220,8; −100,0) p < 0,0001 −157 (−200,3; −114,7) Maralixibat Týden VH T 2 T 6 T 10 Placebo T 14 T 18 T 22 T 26 Maralixibat Placebo +3 (−42,3; 48,1) Žlučové kyseliny v séru (μmol/l) Obrázek 3: Pozorované průměrné hodnoty žlučových kyselin v séru v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502) VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden odhad střední hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti. Účastníků se změnou hodnot žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu maralixibatem bylo 45,5 %, v případě placeba jich bylo 6,5 %, rozdíl (95% interval spolehlivosti): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Účastníci se změnou hodnoty žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu byli definováni jako účastníci s průměrnou hodnotou sBA < 102 µmol/l (platí pouze v případě, že výchozí hodnota sBA byla ≥ 102 µmol/l) NEBO se snížením o ≥ 75% oproti výchozí hodnotě. Pro účely stanovení odpovědi byly použity průměrné hodnoty sBA z 18., 22. a 26. týdne. Pruritus U maralixibatu byl prokázán rozdíl mezi skupinou léčenou maralixibatem a placebovou skupinou v průměrné změně skóre závažnosti ranního ItchRO(Obs) v 15. až 26. týdnu oproti výchozí hodnotě, přičemž průměrná změna střední hodnoty podle MNČ oproti placebu činila −1,200 (95% interval spolehlivosti: −1,727, −0,674; obrázek 4). −0,610 (−1,000; −0,221) Maralixibat oproti placebu −1,200 (−1,727; −0,647) p < 0,0001 −1,811 (−2,178; −1,444) Maralixibat Placebo Týden VH T 6 T 10 T 14 T 18 T 22 T 26 Maralixibat Placebo Pozorované skóre ItchRO(Obs) Obrázek 4: Pozorovaný týdenní průměr skóre ranního denního pruritu v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502) VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry za období 15. až 18. týdne, 19. až 22. týdne a 23. až 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden odhad střední hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti. V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky porovnání výsledků ItchRO(Obs) mezi maralixibatem a placebem. Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502) Typ účastníka s odpovědí Kategorie Maralixibat (n = 33) Placebo (n = 31) Účastníci s odpovědí na stupnici ItchRO(Obs); průměrné skóre ≤ 1 NEBO změna o ≤ −1,0 oproti výchozí hodnotě Účastník s odpovědí (%) 63,6 25,8 Rozdíl v hodnotě p oproti placebu (95% interval spolehlivosti) 0,0023 37.8 (11,3; 59,4) Hodnoty p porovnávající skupinu léčenou maralixibatem a placebovou skupinu jsou vypočítány pomocí Barnardova přesného testu. Přesné 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na statistice skóre. Explorativní analýzy ukázaly výraznější snížení (zlepšení) průměrného skóre poruch spánku ve skupině léčené maralixibatem ve srovnání s placebovou skupinou. Explorativní analýzy ukázaly zlepšení hodnot bilirubinu během léčby maralixibatem (tabulka 5). Hodnoty celkového bilirubinu mimo běžná rozmezí na počátku léčby se normalizovaly do 26. týdne u 40 % pacientů (10/25) užívajících maralixibat oproti 0 % pacientů (0/18) užívajících placebo. Ve skupině léčebné maralixibatem bylo také pozorováno výraznější zvýšení (zlepšení) z-skóre hmotnosti oproti placebové skupině (změna střední hodnoty podle MNČ oproti placebu 0,227 (95% interval spolehlivosti: 0,012; 0,442; tabulka 5)). Tabulka 5: Funkční jaterní testy a růstové parametry pro maralixibat oproti placebu během 26 týdnů léčby u účastníků s PFIC v pivotním hodnocení (explorativní analýzy MRX- 502). Cílový parametr účinnosti Placebo (n = 31) Maralixibat (n = 33) Alaninaminotransferáza (U/l) Výchozí hodnota (střední hodnota [SE]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77) Změna střední hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne −7,0 (11,13) 9,7 (10,36) Rozdíl střední hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti); 16,6 (−13,31; 46,60) Aspartátaminotransferáza (U/l) Výchozí hodnota (střední hodnota [SE]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57) Změna střední hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne −0,4 (14,91) 13,6 (14,05) Rozdíl střední hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti); 14,1 (−26,57; 54,69) Celkový bilirubin (µmol/l) Výchozí hodnota (střední hodnota [SE]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32) Změna střední hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne 15,9 (12,37) −18.3 (11,65) Rozdíl střední hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti); −34,3 (−68,06; −0,46) Přímý bilirubin (µmol/l) Výchozí hodnota (střední hodnota [SE]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40) Změna střední hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne 13,5 (9,52) −12,9 (8,97) Rozdíl střední hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti); −26,4 (−52,46, −0,26) z-skóre výšky Výchozí hodnota (střední hodnota [SE]) −2,06 (0,27) −2,08 (0,23) Změna střední hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne −0,13 (0,09) 0,08 (0,09) Rozdíl střední hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti); 0,21 (−0,04; 0,5) z-skóre tělesné hmotnosti Výchozí hodnota (střední hodnota [SE]) −1,28 (0,24) −1,75 (0,23) Změna střední hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne 0,12 (0,08) 0,35 (0,07) Rozdíl střední hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti); 0,23 (0,01; 0,4) SE = standardní chyba; MNČ = metoda nejmenších čtverců. Výchozí hodnoty jsou pozorované hodnoty. Střední hodnoty podle MNČ jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Ze 64 pacientů z pivotního hodnocení (MRX-502) s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC, bylo 57 pacientů zařazeno do průběžné analýzy v probíhajícím otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení (MRX-503). Medián délky léčby maralixibatem byl 47,3 týdne (rozmezí: 4,1 týdne – 119,4 týdne). Maralixibat vykazoval udržení účinku léčby na hodnoty žlučových kyselin a bilirubinu v séru i na pruritus. Z-skóre výšky a tělesné hmotnosti se ještě zlepšilo. V otevřeném jednoramenném klinickém hodnocení bezpečnosti (MRX-801) u 10 pacientů ve věku 1 až 11 měsíců s PFIC (bez požadavku na aktivní pruritus) byl u některých pacientů ve 13. týdnu pozorován pokles sBA, celkového bilirubinu a přímého bilirubinu. U dvou pacientů došlo také ke zlepšení pruritu. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.