Maralixibat

Os pacientes com síndrome de Alagille apresentam prurido potencialmente debilitante. O mecanismo exacto do prurido colestático na síndrome de Alagille não está bem definido, mas está correlacionado com concentrações séricas elevadas de ácidos biliares totais. A circulação entero-hepática envolve a síntese de ácido biliar a partir do colesterol no fígado, conjugação com glicina ou taurina, excreção no duodeno, reabsorção de 95% no íleo distal através do transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), retorno ao fígado pela veia porta, e absorção no fígado pelo peptídeo cotransportador de taurocolato dependente de sódio (NTCP). É importante notar que os ácidos biliares não conjugados podem se difundir livremente pela mucosa intestinal ou ser transportados por outros transportadores de aniões orgânicos. Maralixibat inibe reversivelmente o IBAT para diminuir a reabsorção de ácidos biliares no íleo, levando à diminuição da reabsorção de ácidos biliares no íleo distal, aumento da eliminação de ácidos biliares nas fezes e diminuição dos ácidos biliares séricos. O mecanismo de acção do maralixibat também leva ao aumento das taxas de diarreia em pacientes. Em condições normais, a ligação dos ácidos biliares ao receptor farnesóide X (FXR) no fígado por meio do pequeno heterodímero parceiro do receptor nuclear (SHP) ou no íleo via factor de crescimento de fibroblastos 19 (FGF19), desencadeia a cascata de sinal que inibe a bile mediada por CYP7A1 síntese ácida. A inibição do IBAT pelo maralixibat, inibe essas alças de feedback negativo, levando ao aumento da síntese de ácidos biliares e à redução do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade. Em um ensaio clínico (NCT02057692), nem todas as dosagens foram associadas a uma diferença clinicamente significativa entre maralixibat e placebo.