TRODELVY 200MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, konjugáty monoklonálních protilátek a léčiva, jiné monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX17. Mechanismus účinku Sacituzumab govitekan se váže na nádorové buňky exprimující protein Trop-2 a je internalizován následným uvolňováním SN-38 z hydrolyzovatelného linkeru. SN-38 interaguje s topoizomerázou I a brání opakované ligaci jednořetězcových zlomů vyvolaných topoizomerázou I. Výsledné poškození DNA vede k apoptóze a buněčné smrti. Klinická účinnost a bezpečnost Neresekovatelný nebo metastazující triple-negativní karcinom prsu (ASCENT) Účinnost a bezpečnost sacituzumabu govitekanu byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické, otevřené, randomizované studii 3. fáze ASCENT (IMMU-132-05) prováděné u 529 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple-negativním karcinomem prsu (mTNBC), u nichž došlo k recidivě po nejméně dvou předchozích chemoterapiích (bez horního limitu) karcinomu prsu. Dřívější adjuvantní nebo neodajuvantní terapie podávaná kvůli onemocnění s menším rozsahem byla kvalifikována jako jeden z vyžadovaných předchozích režimů, pokud došlo k rekurenci lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění do 12 měsíců od ukončení této chemoterapie. Všichni pacienti předtím podstoupili léčbu taxanem buď pro adjuvantní, neoadjuvantní nebo pokročilé stadium za předpokladu, že neměli kontraindikaci nebo se u nich neprokázala intolerance vůči taxanům. Jako jedna ze dvou předchozích chemoterapií u pacientů s dokumentovanou mutací zárodečné linie BRCA1/BRCA2 byly povoleny inhibitory poly-ADP ribóza-polymerázy (PARP). Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg jako intravenózní infuzi v den 1 a den 8 21denního léčebného cyklu, nebo léčbu dle výběru lékaře (Treatment Physician´s Choice, TPC), která byla dávkována na základě plochy povrchu těla a podle údajů o přípravku. TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících monoterapeutických režimů: eribulin (n = 139), kapecitabin (n = 33), gemcitabin (n = 38) nebo vinorelbin (kromě toho, kdy pacient měl neuropatii ≥ stupně 2, n = 52). Způsobilí byli pacienti se stabilními metastázami v mozku (předléčenými, neprogredujícími, bez léčivých přípravků proti epileptickým záchvatům a na stabilní dávce kortikosteroidu po dobu alespoň 2 týdnů). Magnetická rezonance (MRI) pro zjištění mozkových metastáz byla vyžadována pouze u pacientů s prokázanými mozkovými metastázami či s podezřením na ně. Byli vyloučeni pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou, pouze kostními metastázami, nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu nebo kongestivním srdečním selháním v anamnéze, aktivním chronickým zánětlivým střevním onemocněním nebo gastrointestinální perforací, infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekcí hepatitidou B nebo C, živou vakcínou podanou během posledních 30 dnů, nebo kteří dříve byli léčeni irinotekanem. Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) u pacientů bez mozkových metastáz ve výchozím stavu (tj. BMNeg) podle měření zaslepenou, nezávislou, centralizovanou kontrolní skupinou radiologů (BICR) využívajících Kritéria hodnocení onkologické odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS podle BICR pro celkovou populaci včetně všech pacientů s mozkovými metastázami a bez nich, celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi (ORR) a dobu trvání odpovědi (DOR). Primární analýza zahrnovala 235 BMNeg pacientů ve skupině se sacituzumabem govitekanem a 233 BMNeg pacientů ve skupině TPC. Analýza celkové populace zahrnovala 267 pacientů ve skupině se sacituzumabem govitekanem a 262 pacientů ve skupině TPC. Demografické a výchozí charakteristiky celkové populace (n = 529) byly: medián věku 54 let (rozmezí: 27–82 let) a 81 % < 65 let, 99,6 % ženy; 79 % běloši, 12 % černoši, medián počtu předchozích systémových terapií byl 4; 69 % již dříve absolvovalo 2 až 3 předchozí chemoterapie; 31 % již dříve podstoupilo >3 předchozí chemoterapie; 42 % mělo jaterní metastázy; 12 % v současnosti nebo v anamnéze mělo mozkové metastázy. Celkem 8 % bylo pozitivních na mutační stav BRCA1/BRCA2, stav BRCA byl zjištěn pro 339 pacientů. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti podle ECOG 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Medián doby od diagnózy stadia 4 do zařazení do studie byl 16,2 měsíců (rozmezí: -0,4 až 202,9 měsíců). Nejčastějšími předchozími chemoterapiemi byl cyklofosfamid (83 %), antracyklin (83 %) včetně doxorubicinu (53 %), paclitaxel (78 %), karboplatina (65 %), kapecitabin (67 %), gemcitabin (36 %), docetaxel (35 %) a eribulin (33 %). Předchozí terapii PD-1/PD-L1 absolvovalo celkem 29 % pacientů. Třináct procent pacientů ve skupině sacituzumabu govitekanu v celkové populaci podstoupilo pouze 1 předchozí linii systémové terapie při léčbě metastazujícího onemocnění. Výsledky účinnosti v populaci BMNeg prokázaly statisticky významné zlepšení u sacituzumabu govitekanu vůči TPC u PFS a OS s poměry rizik (HR) 0,41 (n=468; 95% CI: 0,32; 0,52; p-hodnota: < 0,0001), resp. 0,48 (n=468; 95% CI: 0,38; 0,59; p-hodnota: <0,0001). Medián PFS byl 5,6 měsíce oproti 1,7 měsíce; medián OS byl 12,1 měsíce oproti 6,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC. Výsledky účinnosti v celkové populaci byly ve shodě s populací BMNeg a jsou shrnuty v tabulce 4, v předem specifikované finální analýze (uzávěrka dat 11. března 2020). Tabulka 4: Cílové parametry účinnosti (celková populace) – předem specifikovaná finální analýza Předem specifikovaná finální analýza(uzávěrka dat 11. březen 2020) Sacituzumab govitekan n=267 Léčba dle výběru lékaře (TPC) n=262 Doba přežití bez progrese 1 Počet příhod (%) 190 (71,2) 171 (65,3) Medián PFS v měsících (95% CI) 4,8(4,1; 5,8) 1,7(1,5; 2,5) Poměr rizik (95% CI) 0,43 (0,35; 0,54) p-hodnota 2 <0,0001 Celkové přežití Počet úmrtí (%) 179 (67,0) 206 (78,6) Medián OS v měsících (95% CI) 11,8(10,5; 13,8) 6,9(5,9; 7,7) Poměr rizik (95% CI) 0,51 (0,41; 0,62) p-hodnota 2 <0,0001 Celková míra odpovědi (ORR) Počet respondérů (%) 83 (31) 11 (4) Poměr šancí (95% CI), 10,99 (5,66; 21,36) p-hodnota 3 <0,0001 Kompletní odpověď, n (%) 10 (4) 2 (1) Částečná odpověď, n (%) 73 (27) 9 (3) Trvání odpovědi (DOR) Medián DOR v měsících (95% CI) 6,3(5,5; 9,0) 3,6(2,8; neurčeno) PFS je definována jako doba ode dne randomizace do dne první radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane jako první. Stratifikovaný log-rank test upravený podle stratifikačních faktorů: počet předchozích chemoterapií, přítomnost prokázaných mozkových metastáz při zařazení do studie a region. Založeno na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu. CI = Interval spolehlivosti V aktualizované analýze účinnosti (konečné uzamčení databáze 25. února 2021) byly výsledky v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS podle BICR byl 4,8 měsíce oproti 1,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC (HR 0,41, 95% CI: 0,33; 0,52). Medián OS byl 11,8 měsíce oproti 6,9 měsíce (HR 0,51; 95% CI: 0,42; 0,63). Kaplan-Meierovy křivky pro aktualizované PFS podle BICR a OS jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2. Trodelvy TPC Cenzorováno Obrázek 1: Přežití bez progrese (celková populace; uzamčení databáze k 25. únoru 2021) podle BICR Pravděpodobnost PFS (%) Čas (měsíce) Počet ohrožených pacientů Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0 TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0 Trodelvy TPC Cenzorováno Obrázek 2: Celkové přežití (celková populace; uzamčení databáze k 25. únoru 2021) Pravděpodobnost OS (%) Čas (měsíce) Počet ohrožených pacientů Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0 Analýza podskupin V analýzách podskupin byla zlepšení PFS a OS u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem v porovnání s TPC konzistentní v podskupinách pacientů bez ohledu na věk, rasu, stav BRCA, celkový počet předchozích systémových terapií (2 a > 2, 2–3 a > 3) a při léčbě metastazujícího onemocnění (1 a > 1), předchozí léčbu antracyklinem nebo PDL1 expresi a jaterní metastázy. Mozkové metastázy Explorační analýza PFS a OS u pacientů s dříve léčenými, stabilními mozkovými metastázami prokázala stratifikovaný HR 0,65 (n = 61; 95% CI: 0,35; 1,22), resp. 0,87 (n = 61; 95% CI: 0,47; 1,63). Medián PFS byl 2,8 měsíce oproti 1,6 měsíce; medián OS byl 6,8 měsíců oproti 7,5 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC. Exprese Trop-2 Byly provedeny další analýzy podskupin s cílem vyhodnotit účinnost podle úrovně nádorové exprese Trop-2 a výsledky byly shodné v rámci různých použitých metod hodnocení. U pacientů s nízkými hladinami Trop-2 za využití membránového H-skóre podle kvartilů byl prokázán přínos sacituzumabu govitekanu vůči TPC jak u PFS (HR 0,64, 95% CI: 0,37; 1,11), tak OS (HR 0,71, 95% CI: 0,42; 1,21). Neresekovatelný nebo metastazující na hormonální receptory (HR) pozitivní/na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) negativní karcinom prsu (TROPiCS-02) Účinnost sacituzumabu govitekanu byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii TROPiCS-02 (IMMU-132-09) provedené u 543 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím HR-pozitivním, HER2-negativním (IHC 0, IHC 1 + nebo IHC 2+/ISH-) karcinomem prsu s progresí onemocnění po následujících léčebných režimech v jakékoli fázi onemocnění: inhibitor CDK 4/6, hormonální terapie a taxan; pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí chemoterapie pro metastazující onemocnění (z nichž jedna mohla být podána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, pokud došlo k progresi nebo recidivě během 12 měsíců po dokončení chemoterapie). Pacienti pouze s kostním onemocněním, aktivním chronickým zánětlivým onemocněním střev a známou anamnézou střevní obstrukce, se známou anamnézou nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu nebo městnavého srdečního selhání nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo C byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan 10 mg/kg jako intravenózní infuzi ve dnech 1 a 8 21denního cyklu (n = 272) nebo TPC (n = 271). TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících režimů s jedním přípravkem: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) nebo kapecitabin (n = 22). Randomizace byla stratifikována na základě předchozích chemoterapeutických režimů pro metastazující onemocnění (2 vs. 3–4), viscerálních metastáz (ano vs. ne) a hormonální terapie u metastatického onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců (ano vs. ne). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS, hodnoceno podle BICR dle RECIST v1.1. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly OS, ORR podle BICR a DOR podle BICR. Medián věku studované populace byl 56 let (rozmezí: 27–86 let) a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více. Téměř všichni pacienti byly ženy (99 %). Většina pacientů byli běloši (67 %); 4 % byli černoši, 3 % Asijci a u 26 % rasa nebyla známa. Pacienti byli léčeni v mediánu 7 (rozsah: 3 až 17) předchozích systémových režimů v jakékoli fázi onemocnění a 3 (rozsah: 0 až 8) předchozích režimů systémové chemoterapie pro metastatické onemocnění. Přibližně 42 % pacientů mělo 2 předchozí režimy chemoterapie pro metastatické onemocnění ve srovnání s 58 % pacientů, kteří měli 3 až 4 předchozí režimy chemoterapie. Většina pacientů dostávala hormonální terapii pro metastatické onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců (86 %). Pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0 (44 %) nebo 1 (56 %). Devadesát pět procent pacientů mělo viscerální metastázy; 4,6 % pacientů mělo stabilizované, předléčené mozkové metastázy. Sacituzumab govitekan prokázal statisticky významné zlepšení PFS podle BICR a OS oproti TPC. Zlepšení PFS podle BICR a OS bylo obecně konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5. Cílové parametry účinnosti – předem specifikovaná finální analýza Sacituzumab govitekan n = 272 TPC n = 271 Doba přežití bez progrese podle BICR 1 Počet příhod (%) 170 (62,5 %) 159 (58,7 %) Medián PFS v měsících (95% CI) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4) Poměr rizik (95% CI) 0,661 (0,529; 0,826) Hodnota p 2 0,0003 Míra PFS po 12 měsících, % (95% CI) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9) Celkové přežití 3 Počet příhod (%) 191 (70,2 %) 199 (73,4 %) Medián OS v měsících (95% CI) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7) Poměr rizik (95% CI) 0,789 (0,646; 0,964) Hodnota p 2 0,0200 Míra objektivní odpovědi podle BICR 3 Počet respondérů (%) 57 (21,0 %) 38 (14,0 %) Poměr šancí (95% CI) 1,625 (1,034; 2,555) Hodnota p 0,0348 1 PFS je definováno jako doba od data randomizace do data první radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve (ukončení sběru dat 3. ledna 2022). 2 Stratifikovaný log-rank test upravený podle stratifikačních faktorů: předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění (2 vs. 3–4), viscerální metastázy (ano vs. ne) a hormonální terapie u metastáz po dobu alespoň 6 měsíců (ano vs. ne). 3 Na základě druhé průběžné analýzy OS (ukončení sběru dat 1. července 2022). BICR = zaslepená nezávislá centralizovaná kontrolní skupina radiologů; CI = interval spolehlivosti V aktualizované analýze účinnosti s mediánem doby sledování 12,8 měsíce (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) byly výsledky v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS podle BICR byl 5,5 měsíce vs. 4,0 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem resp. TPC (HR 0,65; 95% CI: 0,53, 0,81). Medián OS byl 14,5 měsíce resp. 11,2 měsíce (HR 0,79; 95% CI: 0,65, 0,95). Kaplanovy-Meierovy křivky pro aktualizované PFS podle BICR a OS jsou uvedeny na obrázcích 3 a 4. Trodelvy TPC Cenzurováno Čas (měsíce) Počet pacientů v ohrožení Trodelvy TPC Pravděpodobnost přežití bez progrese (%) Obrázek 3: Přežití bez progrese podle BICR (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) Trodelvy TPC Cenzurováno Čas (měsíce) Počet pacientů v ohrožení Trodelvy TPC Pravděpodobnost celkového přežití (%) Obrázek 4: Celkové přežití (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sacituzumabem govitekanem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).