FABHALTA 200MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ08 Mechanismus účinku Iptakopan je inhibitor proximálního komplementu, který cílí na faktor B (FB), aby selektivně inhiboval alternativní dráhu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U PNH zabraňuje inhibice FB v alternativní dráze komplementové kaskády aktivaci C3 konvertázy a následné tvorbě C5 konvertázy pro kontrolu jak C3 zprostředkované extravaskulární hemolýzy (EVH), tak terminální intravaskulární hemolýzy zprostředkované komplementem (IVH). U C3G vede nadměrná aktivace alternativní dráhy komplementu k ukládání C3 v glomerulech, což vyvolává zánět, poškození glomerulů a fibrózu ledvin. Iptakopan selektivně blokuje nadměrnou aktivaci alternativní dráhy inhibicí aktivity C3 konvertázy související s alternativní dráhou, což vede ke snížení štěpení C3 a snížení ukládání C3 v ledvinách. Farmakodynamické účinky Nástup inhibice alternativní dráhy komplementu, měřený ex vivo pomocí testu alternativní dráhy, hladiny Bb (fragment b faktoru B) a plazmatické hladiny C5b-9, byl ≤ 2 hodiny po jednorázové dávce iptakopanu u zdravých dobrovolníků. Srovnatelný účinek iptakopanu byl pozorován u pacientů s PNH, kteří byli dříve vystaveni anti-C5 látkám, a u dosud neléčených pacientů. U dosud neléčených pacientů s PNH iptakopan v dávce 200 mg dvakrát denně snížil LDH po 12 týdnech o > 60 % ve srovnání s výchozí hodnotou a účinek přetrval až do konce studie. U pacientů s C3G se průměrná hladina C3 v séru zvýšila o 249 % ve srovnání s výchozí hodnotou ve 14. den léčby iptakopanem, což odráží inhibici patologického štěpení C3. Hodnoty C5b-9 rozpustné v plazmě a C5b-9 rozpustné v moči se snížily oproti výchozí hodnotě o 71,8 %, resp. 92,1 % při prvním pozorování 30. den léčby iptakopanem v dávce 200 mg dvakrát denně. Účinek přetrvával po dobu 12měsíčního pozorování. Snížení glomerulární depozice C3 po 6 měsících bylo také pozorováno na základě změny skóre depozita C3. Srdeční elektrofyziologie V klinické studii QTc u zdravých dobrovolníků nevykazovaly jednorázové supraterapeutické dávky iptakopanu až do 1 200 mg (které poskytovaly více než čtyřnásobnou expozici dávce 200 mg dvakrát denně) žádný účinek na srdeční repolarizaci nebo interval QT. Klinická účinnost a bezpečnost Paroxysmální noční hemoglobinurie Účinnost a bezpečnost iptakopanu u dospělých pacientů s PNH byly hodnoceny ve dvou multicentrických, otevřených, 24týdenních studiích fáze III: studie kontrolovaná aktivním komparátorem (APPLY-PNH) a jednoramenná studie (APPOINT-PNH). APPLY-PNH: pacienti s PNH se zkušeností s anti-C5 léčbou Do studie APPLY-PNH byli zařazeni dospělí pacienti s PNH (velikost klonu erytrocytů ≥ 10 %) s reziduální anemií (hemoglobin < 10 g/dl) navzdory předchozí léčbě stabilním režimem anti-C5 léčby (buď ekulizumab nebo ravulizumab) po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací. Pacienti (n=97) byli randomizováni v poměru 8:5 buď do skupiny léčené iptakopanem 200 mg perorálně dvakrát denně (n=62), nebo do skupiny léčené anti-C5 (ekulizumab n=23; nebo ravulizumab n=12) po celou dobu trvání 24týdenního randomizovaného kontrolovaného období (RCP). Randomizace byla stratifikována na základě předchozí anti-C5 léčby a transfuzní anamnézy během posledních 6 měsíců. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými skupinami obecně dobře vyvážené. Na začátku studie měli pacienti ve skupině s iptakopanem a anti-C5 průměrný (směrodatná odchylka [SD]) věk 51,7 (16,9) let (rozmezí 22-84) a 49,8 (16,7) let (rozmezí 20-82) a 69 % pacientů tvořily v obou skupinách ženy. Průměrná (SD) hodnota hemoglobinu byla 8,9 (0,7) g/dl ve skupině s iptakopanem a 8,9 (0,9) g/dl ve skupině s anti-C5. Padesát sedm procent (skupina s iptakopanem) a 60 % (skupina s anti-C5) pacientů dostalo alespoň jednu transfuzi během 6 měsíců před randomizací. Průměrný (SD) počet transfuzí byl 3,1 (2,6) ve skupině s iptakopanem a 4,0 (4,3) ve skupině s anti-C5. Průměrná (SD) hladina LDH byla 269,1 (70,1) U/l ve skupině s iptakopanem a 272,7 (84,8) U/l ve skupině s anti-C5. Průměrný (SD) absolutní počet retikulocytů byl 193,2 (83,6) 10 9 /l ve skupině s iptakopanem a 190,6 (80,9) 10 9 /l ve skupině s anti-C5. Průměrná (SD) celková velikost PNH RBC klonu (typ II + III) byla 64,6 % (27,5 %) ve skupině s iptakopanem a 57,4 % (29,7 %) ve skupině s anti-C5. Během RCP 1 pacientka ve skupině s iptakopanem ukončila léčbu z důvodu těhotenství; žádný pacient neukončil léčbu ve skupině s anti-C5. Účinnost byla založena na dvou primárních cílových parametrech, aby se prokázala superiorita iptakopanu oproti anti-C5 při dosažení hematologické odpovědi po 24 týdnech léčby bez nutnosti transfuze, a to hodnocením podílu pacientů, kteří vykazovali: 1) trvalé zvýšení hladin hemoglobinu o ≥ 2 g/dl oproti výchozí hodnotě (zlepšení hemoglobinu) a/nebo 2) trvalé hladiny hemoglobinu ≥ 12 g/dl. Iptakopan prokázal superioritu oproti anti-C5 léčbě ve dvou primárních cílových parametrech, stejně jako v několika sekundárních cílových parametrech, včetně absence potřeby transfuze, změn hladin hemoglobinu oproti výchozí hodnotě, skóre únavy podle funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění (FACIT-F), absolutního počtu retikulocytů (ARC) a roční míry klinické průlomové hemolýzy (viz tabulka 2). Léčebný účinek iptakopanu na hemoglobin byl pozorován již 7. den a přetrvával během studie (viz obrázek 1). Tabulka 2 Výsledky účinnosti pro 24týdenní randomizované léčebné období v APPLY-PNH Cílové parametry Iptakopan (n=62) Anti-C5 (n=35) Rozdíl (95% CI)p-hodnota Primární cílové parametry Počet pacientů, u nichž došlo ke zlepšení hemoglobinu (trvalé zvýšení hladin hemoglobinu o ≥ 2 g/dl oproti výchozí hodnotě a bez podání transfuze)Míra odpovědi c (%) 51/60 b 82,3 0/35 b 2,0 80,2(71,2; 87,6)<0,0001 Počet pacientů, kteří dosáhli trvalé hladiny 42/60 b 0/35 b hemoglobinu ≥ 12 g/dl a bez podání transfuze Míra odpovědi c (%) 68,8 1,8 67,0 (56,4; 76,9) <0,0001 Sekundární cílové parametry Počet pacientů bez potřeby transfuze d,e Míra absence potřeby transfuze c (%) 59/62 b 94,8 14/35 b 25,9 68,9(51,4; 83,9)<0,0001 Změna hladiny hemoglobinu oproti výchozíhodnotě (g/dl) (upravený průměr f ) 3,60 -0,06 3,66(3,20; 4,12)<0,0001 Změna skóre únavy FACIT-F od výchozí hodnoty (upravený průměr g ) 8,59 0,31 8,29(5,28; 11,29)<0,0001 Klinická průlomová hemolýza h,i , % (n/N)Roční míra klinické průlomové hemolýzy 3,2 (2/62)0,07 17,1 (6/35)0,67 RR=0,10 (0,02; 0,61)0,01 Změna absolutního počtu retikulocytů oprotivýchozí hodnotě (10 9 /l) (upravený průměr g ) -115,8 0,3 -116,2(-132,0; -100,3)<0,0001 Poměr LDH k výchozí hodnotě (upravený geometrický průměr g ) 0,96 0,98 Poměr=0,99 (0,89; 1,10)0,84 MAVE h % 1,6 0 (n/N) (1/62) Roční frekvence MAVE h 0,03 0 0,03 (-0,03; 0,10) 0,32 RR: poměr míry výskytu (rate ratio); LDH: laktátdehydrogenáza; MAVE: závažné nežádoucí cévní příhodya,d,h Hodnoceno mezi dny 126 a 168(a), 14 a 168(d), 1 a 168(h).b Na základě pozorovaných údajů mezi vyhodnotitelnými pacienty. (U 2 pacientů s částečně chybějícími centrálními údaji o hemoglobinu mezi 126. a 168. dnem nebylo možné jednoznačně stanovit hematologickou odpověď. Hematologická odpověď byla odvozena pomocí mnohonásobné imputace. Tito pacienti léčbu nepřerušili.)c Míra odpovědí odráží odhadovaný podíl modelu.e Absence potřeby transfuze je definována jako nepodání balených erytrocytů transfuzí mezi 14. a168. dnem nebo nesplnění kritérií pro transfuzi mezi 14. a 168. dnem.f,g Upravený průměr hodnocený mezi 126. a 168. dnem, hodnoty do 30 dnů po transfuzi byly z analýzyvyloučeny (f) / do analýzy zahrnuty (g) .i Klinická průlomová hemolýza je definována jako splnění klinických kritérií (buď snížení hladiny hemoglobinu ≥ 2 g/dl ve srovnání s posledním hodnocením nebo do 15 dnů, nebo známky nebo příznaky silné hemoglobinurie, bolestivé krize, dysfagie nebo jiných významných klinických známek a příznaků souvisejících s PNH) a laboratorních kritérií (LDH > 1,5x ULN a zvýšená ve srovnání s posledními2 hodnoceními). Obrázek 1 Průměrná hladina hemoglobinu* (g/dl) během 24týdenního randomizovaného 12 g/dl Anti-C5 Iptakopan Den 168 Den 154 Den 140 Den 126 Den 112 Den 84 Den 56 Den 42 Výchozí Den 7 Den 14 Den 28 hodnota Návštěva Průměrná hladina hemoglobinu (SD) g/dl léčebného období ve studii APPLY-PNH *Poznámka: Obrázek zahrnuje všechny údaje o hemoglobinu shromážděné ve studii, včetně hodnot do 30 dnů po transfuzi erytrocytů. Prodloužení léčby Celkem 95 pacientů ze studie APPLY-PNH vstoupilo do 24týdenního prodloužení léčby, během kterého všichni pacienti dostávali iptakopan, což vedlo k celkové expozici trvající až 48 týdnů. Výsledky účinnosti ve 48. týdnu byly konzistentní s výsledky ve 24. týdnu a prokázaly trvalou účinnost léčby iptakopanem. APPOINT-PNH: Studie u pacientů dosud neléčených inhibitory komplementu APPOINT-PNH byla jednoramenná studie u 40 dospělých pacientů s PNH (velikost klonu erytrocytů ≥ 10 %) s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl a LDH > 1,5 ULN, kteří nebyli dříve léčeni inhibitorem komplementu. Všech 40 pacientů dostávalo iptakopan v dávce 200 mg perorálně dvakrát denně během 24týdenního otevřeného základního léčebného období. Na začátku studie měli pacienti průměrný (SD) věk 42,1 (15,9) let (rozmezí 18-81) a 43 % tvořily ženy. Průměrná (SD) hodnota hemoglobinu byla 8,2 (1,1) g/dl. Sedmdesát procent pacientů dostalo alespoň jednu transfuzi během 6 měsíců před léčbou. Průměrný (SD) počet transfuzí mezi těmito pacienty byl 3,1 (2,1). Průměrná (SD) hladina LDH byla 1 698,8 (683,3) U/l a průměrný (SD) absolutní počet retikulocytů byl 154,3 (63,7) 10 9 /l. Průměrná (SD) celková velikost PNH RBC klonu (typ II + III) byla 42,7 % (21,2 %). Žádný pacient nepřerušil základní léčebné období studie. Účinnost byla založena na primárním cílovém parametru, který hodnotil účinek léčby iptakopanem na podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení hemoglobinu (trvalé zvýšení hladin hemoglobinu o ≥ 2 g/dl oproti výchozí hodnotě, bez nutnosti transfuze erytrocytů, po 24 týdnech). Podrobné výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 je znázorněna průměrná změna hladiny LDH během 24týdenního základního léčebného období. Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro 24týdenní základní léčebné období u APPOINT-PNH Cílové parametry Iptakopan (n=40)95% CI Primární cílový parametr Počet pacientů, u nichž došlo ke zlepšení hemoglobinu (trvalé zvýšení 31/33 b hladin hemoglobinu o ≥ 2 g/dl oproti výchozí hodnotě a bez podání transfuze) Míra odpovědi c (%) 92,2 (82,5; 100,0) d Sekundární cílové parametry Počet pacientů, kteří dosáhli trvalé hladiny hemoglobinu ≥ 12 g/dl a bez 19/33 b podání transfuze Míra odpovědi c (%) 62,8 (47,5; 77,5) Počet pacientů bez potřeby transfuze e,f 40/40 b Míra absence potřeby transfuze c (%) 97,6 (92,5; 100,0) Změna hladiny hemoglobinu oproti výchozí hodnotě (g/dl) +4,3 (upravený průměr g ) (3,9; 4,7) Klinická průlomová hemolýza i,j , % (n/N) 0/40 Roční míra klinické průlomové hemolýzy 0,0 (0,0; 0,2) Změna absolutního počtu retikulocytů oproti výchozí hodnotě (10 9 /l) -82,5 (upravený průměr h ) (-89,3; -75,6) Procentuální změna LDH od výchozí hodnoty -83,6 (upravený průměr h ) (-84,9; -82,1) Procento pacientů s MAVE j 0,0 a,e,j Hodnoceno mezi dny 126 a 168(a), 14 a 168(e), 1 a 168(j).b Na základě pozorovaných údajů mezi vyhodnotitelnými pacienty. (U 7 pacientů s částečně chybějícími centrálními údaji o hemoglobinu mezi 126. a 168. dnem nebylo možné jednoznačně stanovit hematologickou odpověď. Hematologická odpověď byla odvozena pomocí mnohonásobné imputace. Tito pacienti léčbu nepřerušili.)c Míra odpovědi odráží odhadovaný podíl modelu.d Práh pro prokázání přínosu byl 15 %, což představuje míru, která by se dala očekávat u anti-C5 léčby.f Absence potřeby transfuze je definována jako nepodání balených erytrocytů transfuzí mezi 14. a 168. dnemnebo nesplnění kritérií pro transfuzi mezi 14. a 168. dnem.g,h Upravený průměr hodnocený mezi 126. a 168. dnem, hodnoty do 30 dnů po transfuzi byly z analýzy vyloučeny(g) / do analýzy zahrnuty(h).i Klinická průlomová hemolýza je definována jako splnění klinických kritérií (buď snížení hladiny hemoglobinu ≥ 2 g/dl ve srovnání s nejnovějším hodnocením nebo do 15 dnů, nebo známky nebo příznaky silné hemoglobinurie, bolestivé krize, dysfagie nebo jiných významných klinických známek a příznaků souvisejících s PNH) a laboratorních kritérií (LDH > 1,5x ULN a zvýšená ve srovnání s posledními2 hodnoceními). Obrázek 2 Průměrná hladina LDH (U/l) během 24týdenního základního léčebného období ve studii APPOINT-PNH Průměrná hladina LDH (SD) U/l 375 U/l (1,5x ULN) Návštěva Léčba: iptakopan Prodloužení léčby Všech 40 pacientů ze studie APPOINT-PNH vstoupilo do 24týdenního prodloužení léčby, během kterého všichni pacienti pokračovali v léčbě iptakopanem, což vedlo k celkové expozici trvající až 48 týdnů. Výsledky účinnosti ve 48. týdnu byly konzistentní s výsledky ve 24. týdnu, což dokazuje trvalou účinnost léčby iptakopanem. Glomerulopatie C3 složky komplementu Účinnost a bezpečnost iptakopanu při léčbě C3G byly hodnoceny celkem u 101 pacientů s C3G v jedné pivotní studii fáze III (APPEAR-C3G, u pacientů s nativní ledvinou, n=74) a dvou podpůrných otevřených studiích (studie X2202 u pacientů s nativní ledvinou (n=16) a pacientů s recidivující C3G (n=11) a prodloužená roll-over studie). APPEAR-C3G Do multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie APPEAR-C3G bylo zařazeno 74 dospělých pacientů s biopsií potvrzenou C3G, UPCR ≥ 1 g/g a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . Pacienti byli randomizováni (1:1) buď do skupiny léčené iptakopanem 200 mg perorálně dvakrát denně (n=38) nebo placebem (n=36) po dobu 6 měsíců, po které následovalo 6měsíční otevřené léčebné období, ve kterém pacienti dostávali iptakopan 200 mg perorálně dvakrát denně. Všech 74 pacientů dokončilo dvojitě zaslepené období a 73 pacientů dokončilo otevřené léčebné období s iptakopanem. Pacienti byli léčeni stabilní maximální tolerovanou dávkou inhibitoru renin-angiotenzinového systému (RAS). Randomizace byla stratifikována podle toho, zda pacienti dostávali či nedostávali souběžnou imunosupresivní léčbu (tj. kortikosteroid a/nebo mofetil-mykofenolát/sodík [MMF/MPS]). Všechna uvedená léčiva (tj. inhibitory RAS, kortikosteroidy a MMF/MPS) musela být podávána ve stabilních dávkách 90 dní před randomizací a po celou dobu studie. Na začátku studie měli pacienti průměrný věk (směrodatná odchylka [SD]) 26,1 (10,4) let (rozmezí 18-52) ve skupině s iptakopanem a 29,8 (10,8) let (rozmezí 18-60) ve skupině s placebem. V době diagnózy C3G bylo 40 % (iptakopan) a 17 % (placebo) pacientů ve věku < 18 let. Z celkového počtu pacientů bylo 29 % (iptakopan) a 44 % (placebo) žen. Geometrický průměr UPCR byl 3,33 g/g ve skupině s iptakopanem a 2,58 g/g ve skupině s placebem. Průměrný modelovaný historický sklon eGFR před randomizací byl –10,75 ml/min/1,73 m 2 za rok ve skupině s iptakopanem a –7,64 ml/min/1,73 m 2 za rok ve skupině s placebem. Průměrná eGFR (SD) byla 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m 2 ve skupině s iptakopanem a 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m 2 ve skupině s placebem. Podtyp onemocnění C3 glomerulonefritidu (C3GN) mělo 68 % (iptakopan) a 89 % (placebo) pacientů, podtyp onemocnění nemoc denzních depozit (DDD) mělo 23,7 % (iptakopan) a 2,8 % (placebo) pacientů. Na stabilní dávce imunosupresivní léčby kortikosteroidem a/nebo MMF/MPS bylo 42 % (iptakopan) a 47 % (placebo) pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procentuální snížení 24hodinového UPCR ve srovnání s výchozí hodnotou po 6 měsících léčby. Iptakopan byl účinnější než placebo se statisticky významným 35,1% snížením (95% CI: 13,8 %, 51,1 %, jednostranná hodnota p=0,0014) 24hodinového UPCR oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem po 6 měsících léčby (–30,2 % pro iptakopan a +7,6 % pro placebo). Účinek iptakopanu na 24hodinový UPCR přetrvával až 12 měsíců (–40,0 % oproti výchozí hodnotě). Pacienti, kteří v 6měsíčním otevřeném léčebném období přešli z placeba na iptakopan, zaznamenali 31,0% snížení 24hodinového UPCR od 6. do 12. měsíce. Křivka UPCR z první ranní moče (FMV) je popsána na obrázku 3. V post-hoc analýze léčba iptakopanem snížila procento pacientů s proteinurií nefrotického rozsahu (definovanou jako UPCR ≥ 3 g/g) z výchozí hodnoty 55,3 % na 31,6 % v 6. měsíci a 36,8 % ve 12. měsíci. Procento pacientů s proteinurií v nefrotickém rozmezí randomizovaných do skupiny s placebem se zvýšilo z výchozích 30,6 % na 41,7 % v 6. měsíci, po převedení na léčbu iptakopanem se snížilo na 27,8 % ve 12. měsíci. Obrázek 3 Geometrický průměr procentuální změny od výchozí hodnoty u FMV UPCR do 12 měsíců (APPEAR-C3G) Procentuální změna (95% CI) Dvojitě zaslepené období Otevřené období Placebo Přechod na iptakopan Iptakopan VH Iptakopan Placebo - iptakopan Návštěva (den) Léčba iptakopanem po dobu 6 měsíců vedla k numerickému zlepšení eGFR o 2,2 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: –2,7; 7,1, jednostranná hodnota p=0,3241) oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem (1,3 a –0,9 ml/min/1,73 m 2 pro iptakopan, resp. placebo). Hodnota eGFR zůstala stabilní během 12měsíčního trvání studie v rameni s léčbou iptakopanem (+0,4 ml/min/1,73 m 2 oproti výchozí hodnotě). Léčba iptakopanem po dobu 6 měsíců vedla k průměrnému rozdílu v ukládání glomerulárního C3 o –1,9 (95% CI: –3,3; –0,5; nominální jednostranná hodnota p=0,0053) oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem. Změna oproti výchozí hodnotě u iptakopanu byla –0,78 (95% CI: –1,81; 0,25) ve srovnání se zvýšením o 1,09 (95% CI: 0,11; 2,08) u placeba. X2202 a prodloužená roll-over studie Účinnost iptakopanu u dospělých s C3G byla podpořena otevřenou studií X2202 fáze II u pacientů s C3G v nativní ledvině (n=16) a pacientů s recidivující C3G po transplantaci ledviny (n=11) po dobu 3 měsíců. Diagnóza recidivující C3G vyžadovala histologické posouzení intenzity barvení C3 v glomerulu při současné biopsii transplantované ledviny. Výchozí průměrný věk byl 35 let (rozmezí 18-70), geometrický průměr UPCR byl 0,32 g/g, průměrná eGFR (SD) byla 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m 2 a výchozí medián skóre C3 depozita byl 3 na stupnici 0-12. Všichni pacienti užívali MMF/MPS a/nebo kortikosteroidy spolu s inhibitory kalcineurinu. U pacientů s nativní ledvinou vedl iptakopan po 3 měsících ke statisticky významnému 45% (–162,6 g/mol) snížení 24hodinového UPCR (p=0,0003). U pacientů s recidivující C3G iptakopan po 3 měsících významně snížil histologické skóre C3 depozita o 2,50 (p=0,0313). Většina (n=26) pacientů ze studie přešlo na probíhající prodlouženou roll-over studii, aby dostávali iptakopan 200 mg dvakrát denně po dobu až 39 měsíců. Průměrné hodnoty UPCR a eGFR zůstaly po celou dobu studie stabilní u 16 pacientů s C3G v nativní ledvině. Z 10 subjektů s recidivující C3G po transplantaci odstoupili 2 pacienti z důvodu zhoršení renálních funkcí. U ostatních 8 subjektů zůstaly eGFR a UPCR v podstatě konstantní až do konce období pozorování (až 48 měsíců). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem FABHALTA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u PNH a C3G (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).