KOSELUGO 10MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE04 Mechanismus účinku Selumetinib je selektivní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy kinázy 1 a 2 (MEK 1/2).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Selumetinib blokuje aktivitu MEK a dráhu RAF-MEK-ERK. Proto může inhibice MEK blokovat proliferaci a přežití nádorových buněk, ve kterých je aktivována dráha RAF-MEK-ERK. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost selumetinibu u pediatrických a dospělých pacientů s NF1-PN byla hodnocena ve studiích popsaných níže. SPRINT Účinnost přípravku Koselugo byla hodnocena v otevřené multicentrické studii s jedním ramenem (SPRINT) fáze II stratum 1 u 50 pediatrických pacientů s NF1 s neoperabilním PN, které způsobovaly významnou morbiditu. Neoperabilní PN byl definován jako PN, který nemohl být chirurgicky zcela odstraněn bez rizika podstatné morbidity kvůli zapouzdření nebo těsné blízkosti životně důležitých struktur, invazivnosti nebo vysoké vaskularitě PN. Pacienti byli vyloučeni kvůli následující oční toxicitě: jakákoli současná nebo minulá anamnéza CSR, současná nebo minulá anamnéza RVO, známý nitrooční tlak > 21 mm Hg (nebo horní hranice normálu upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom. Pacienti dostávali 25 mg/m 2 (BSA) dvakrát denně po dobu 28 dnů (1 léčebný cyklus) v kontinuálním dávkovacím režimu. Léčba byla přerušena, pokud pacient již neměl klinický přínos, zaznamenal nepřijatelnou toxicitu nebo progresi PN, nebo dle uvážení zkoušejícího. Cílový PN, PN, který způsobil relevantní klinické příznaky nebo komplikace (morbidity související s PN), byl hodnocen výskytem odpovědi pomocí centrálně odečtené analýzy volumetrického zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u neurofibromatózy a schwannomatózy (REiNS – Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Odpověď nádoru byla hodnocena na začátku léčby a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. Pacienti měli cílová volumetrická hodnocení PN prostřednictvím MRI a hodnocením klinických výsledků, která zahrnovala funkční hodnocení a výsledky hlášené pacientem. V čase zařazení do studie byl medián věku pacientů 10,2 roku (rozmezí: 3,5 až 17,4 roku), 60 % byli muži a 84 % byli běloši. Medián cílového objemu PN na začátku byl 487,5 ml (rozmezí: 5,6–3820 ml). Morbidity související s PN, které byly přítomny u ≥ 20 % pacientů, zahrnovaly znetvoření, motorickou dysfunkci, bolest, dysfunkci dýchacích cest, poškození zraku a dysfunkci močového měchýře/střev. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (ORR), definovaný jako procento pacientů s úplnou odpovědí (definovaná jako vymizení cílového PN) nebo potvrzená částečná odpověď (definovaná jako ≥ 20% snížení objemu PN, potvrzené při následném hodnocení nádoru během 3–6 měsíců) na základě centralizovaného přezkumu Národního onkologického institutu (NCI). Bylo také hodnoceno trvání odpovědi (DoR). Výsledky účinnosti jsou uvedeny na základě konečného sběru dat z března 2021, pokud není uvedeno jinak. Tabulka 6. Výsledky účinnosti ze studie SPRINT fáze II stratum 1 Parametr účinnosti SPRINT (n = 50) Výskyt objektivní odpovědi a, b Výskyt objektivní odpovědi, n (%) (95% CI) 34 (68 %) (53,3 – 80,5) Kompletní odpověď 0 Potvrzená částečná odpověď, n (%)b 34 (68 %) Trvání odpovědi DoR ≥ 12 měsíců, n (%) 31 (91,2 %) DoR ≥ 24 měsíců, n (%) 26 (76,5 %) DoR ≥ 36 měsíců, n (%) 21 (61,8 %) CI interval spolehlivosti, DoR – trvání odpovědi a.Odpovědi vyžadovaly potvrzení nejméně 3 měsíce po splnění kritérií pro první částečnou odpověď. b.Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: snížení objemu cílového PN o ≥ 20 % v porovnání s původní hodnotou. Nezávislý centralizovaný přezkum odpovědi nádoru podle kritérií REiNS vedl k ORR 44 % (ukončení sběru dat červen 2018) (95% CI: 30,0; 58,7). Medián doby do nástupu odpovědi byl 7,2 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 3,2 roku). Medián (min–max) doby do maximálního zmenšení PN od výchozí hodnoty byl 15,1 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 5,2 roku). Medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen; v době uzavření dat byl medián doby sledování 41,3 měsíce. Medián od zahájení léčby do progrese onemocnění během léčby nebyl dosažen. V době uzavření dat nebo při posledním skenu pacientů na léčbě, zůstalo 25 (50 %) pacientů v potvrzené částečné odpovědi, 1 (2 %) měli nepotvrzené částečné odpovědi, 12 (24 %) mělo stabilní onemocnění a 10 (20 %) měli progresivní onemocnění. KOMET Účinnost přípravku Koselugo u dospělých pacientů byla hodnocena v mezinárodní multicentrické studii fáze III, která byla paralelní, randomizovaná v poměru 1:1, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, se dvěma rameny. Celkem 145 dospělých pacientů bylo randomizováno k podávání selumetinibu v dávce 25 mg/m 2 (BSA) nebo placeba dvakrát denně po dobu 12 cyklů (28denní cykly). Po skončení 12. cyklu přešli pacienti s placebem k otevřenému podávání selumetinibu nebo dříve, pokud byla nezávislým centrálním hodnocením (ICR) potvrzena progrese onemocnění. Léčba byla ukončena, pokud pacient již neměl klinický přínos, vyskytla se u něj nepřijatelná toxicita, z rozhodnutí pacienta, pokud došlo k progresi PN, nebo podle uvážení zkoušejícího. Do studie KOMET byli zařazeni dospělí pacienti a pacientky (≥ 18 let v době zařazení) s diagnózou NF1, kteří měli symptomatickou, neoperovatelnou formu onemocnění PN; alespoň jednu cílovou oblast PN měřitelnou pomocí volumetrické MRI analýzy; skóre chronické cílové bolesti PN dokumentované po minimální dobu (alespoň 4 dny ze 7 dnů po dobu alespoň 2 týdnů během screeningového období); stabilní užívání léků proti chronické bolesti PN v době zařazení do studie Cílový PN, klinicky nejvýznamnější PN, který byl měřitelný pomocí volumetrické MRI analýzy, a případně jeden další necílový PN byly hodnoceny z hlediska míry odpovědi pomocí centrálně snímané volumetrické MRI analýzy podle kritérií REiNS. Odpověď nádoru na léčbu byla hodnocena ve výchozím stavu a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. U pacientů bylo provedeno volumetrické hodnocení cílové a necílové léze PN pomocí MRI a hodnocení klinických výsledků. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly obecně dobře vyvážené mezi rameny léčenými selumetinibem a placebem. Výchozí demografické údaje ve skupinách se selumetinibem a placebem byly následující: medián věku při zařazení do studie byl 29 let (rozmezí: 18 až 60 let), muži (51,7 %), běloši (55,9 %) a Asijci (31 %). Medián objemu cílové PN byl 110,18 ml u skupiny se selumetinibem a 221,85 ml u skupiny s placebem. Nejčastějšími morbiditami souvisejícími s PN byly bolest, motorická dysfunkce a znetvoření, které postihovaly 23 % a více pacientů v obou skupinách. Méně časté byly morbidity související s dýchacími cestami, zrakem, střevy a močovým měchýřem, které postihovaly 4,2 % a méně pacientů v obou skupinách, jak se selumetinibem, tak s placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ORR pro selumetinib do konce 16. cyklu. ORR byla definována jako procento pacientů s potvrzenou kompletní odpovědí (vymizení cílové léze PN, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) nebo potvrzenou částečnou odpovědí (zmenšení objemu cílové PN ≥ 20 % ve srovnání s výchozím stavem, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) do konce cyklu 16, jak bylo stanoveno ICR podle kritérií REiNS. Při plánované primární analýze studie splnila svůj primární cílový parametr, který prokázal statisticky významnou hodnotu ORR v rameni se selumenitibem oproti rameni s placebem. V době konečného ukončení sběru údajů (DCO) činil medián celkové doby expozice 749 dní (přibližně 25 měsíců) u pacientů randomizovaných k léčbě selumetinibem; medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie KOMET Parametr účinnosti Selumetinib (n = 71) Placebo (n = 74) Míra objektivní odpovědi do konce 16. cyklu a, b, c ORR % (95% CI) 19,7 (11,2; 30,9) 5,4 (1,5; 13,3) p hodnota d 0,0112 Nejlepší objektivní odpověď do konce 16. cyklu, n (%) a, b, c, e Parametr účinnosti Selumetinib (n = 71) Placebo (n = 74) Potvrzená celková odpověď 0 0 Potvrzená částečná odpověď 14 (19,7 %) 4 (5,4 %) Čas do odpovědi a Medián (95% CI) měsíce 3,7 (3,61; 11,07) ND Trvání odpovědi f, g, h Medián (95% CI) měsíce NR (11,5; NE) ND Počet a procentuální zastoupení zůstávání v odpovědi ≥ 6 měsíců, n (%) 14 (100 %) ND ≥ 12 měsíců, n (%) 9 (64,3 %) ND CI - interval spolehlivosti, NE - nestanoveno, NR - nedosaženo, ND - nestanoveno pro rameno s placebem. a Výsledky vycházejí z plánované primární analýzy (DCO: 5. srpna 2024), která proběhla v době, kdy všichni pacienti měli možnost dokončit cyklus 16. b Každý léčebný cyklus ve studii trvá 28 kalendářních dnů (cyklus 16 odpovídá přibližně 15 měsícům). c Pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí nezávislým centrálním hodnocením (ICR) podle kritérií REiNS. Odpověď byla potvrzena následným zobrazovacím vyšetřením během 3 až 6 měsíců po první odpovědi, jak určil ICR podle kritérií REiNS. d Dvoustranná p-hodnota vypočtená pomocí Fisherovy exaktní metody (alfa 0,047) porovnáním selumetinibu s placebem. e Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: zmenšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu; stabilní onemocnění: nedostatečná změna objemu oproti výchozímu stavu, aby bylo možné kvalifikovat částečnou odpověď nebo progresivní onemocnění; progresivní onemocnění: zvětšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu nebo zdokumentované době nejlepší odpovědi. f Doba trvání odpovědi od data první dokumentované odpovědi (následně potvrzené) do data dokumentované progrese podle kritérií ICR REiNS. g Vypočítáno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. h Vypočítáno pro pacienty randomizované do ramene se selumetinibem, kteří dosáhli potvrzené částečné odpovědi (cPR) do konce cyklu 16 a včetně údajů do konečného ukončení sběru údajů - DCO (17. března 2025, kdy měli všichni pacienti možnost dokončit cyklus 24). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.