CALQUENCE 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EL02.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Akalabrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy (BTK). BTK je signální molekula B-buněčného antigenového receptoru (BCR) a drah cytokinových receptorů. Signalizace BTK v B-buňkách vede k jejich přežití a proliferaci a je nutná pro buněčnou adhezi, prostup a chemotaxi. Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit, ACP-5862, tvoří kovalentní vazbu s cysteinovým reziduem v aktivním místě BTK, což vede k ireverzibilní inaktivaci BTK s minimálními interakcemi mimo cílovou oblast. Farmakodynamické účinky U pacientů s malignitami B-buněk užívajících akalabrutinib v dávce 100 mg dvakrát denně byl medián obsazenosti BTK v ustáleném stavu ≥ 95 % v periferní krvi po dobu více než 12 hodin, což vedlo k inaktivaci BTK v průběhu doporučeného dávkovacího intervalu. Srdeční elektrofyziologie Účinek akalabrutinibu na interval QTc byl hodnocen u 46 zdravých mužů a žen v rámci randomizované dvojitě zaslepené podrobné studie intervalu QT kontrolované placebem a pozitivními kontrolami. V supraterapeutické dávce odpovídající 4násobku maximální doporučené dávky přípravek Calquence neprodlužoval interval QT/QTc v jakémkoliv klinicky relevantním rozsahu (např. ne větším nebo rovnajícím se 10 ms) (viz body 4.4 , 4.8 a 5.3). Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s dříve neléčenou CLL Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem u dříve neléčené CLL byly hodnoceny v randomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 (ELEVATE-TN) zahrnující 535 pacientů. Pacienti dostávali Calquence plus obinutuzumab, Calquence v monoterapii, nebo obinutuzumab plus chlorambucil. Pacienti ve věku 65 let a starší, nebo mezi 18 a 65 lety se současně přítomnými zdravotními potížemi byli zařazeni do ELEVATE-TN, 27,9 % pacientů mělo CrCl < 60 ml/min. Mezi pacienty do 65 let mělo 16,1 % střední hodnotu skóre CIRS-G rovnu 8. Studie umožňovala pacientům užívat antitrombotika. Pacienti, u kterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do 3 ramen, kde užívali Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): 100 mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně počínaje cyklem 1, dnem 1, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab byl podáván počínaje prvním dnem cyklu 2 maximálně po dobu 6 léčebných cyklů. Celkem 1 000 mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), osmý a patnáctý den cyklu 2, následně 1 000 mg v první den cyklů 3 až 7. Každý cyklus trval 28 dnů. Calquence v monoterapii: 100 mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): Obinutuzumab a chlorambucil byly podávány maximálně 6 léčebných cyklů. Celkem 1 000 mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), osmý a patnáctý den cyklu 1, následně 1 000 mg první den cyklů 2 až 6. Chlorambucil v dávce 0,5 mg/kg byl podán první a patnáctý den cyklů 1 až 6. Každý cyklus trval 28 dnů. Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p (přítomnost versus nepřítomnost), posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG (0 nebo 1 versus 2) a geografického regionu (Severní Amerika a západní Evropa versus ostatní). Po potvrzení progrese onemocnění bylo 45 pacientů randomizovaných v rameni GClb převedeno na monoterapii přípravkem Calquence. Tabulka 6 shrnuje výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění studijní populace. Tabulka 6. Základní charakteristiky pacientů s dříve neléčenou CLL (ELEVATE-TN) Charakteristika Calquence plus obinutuzumab n=179 Calquence monoterapie n=179 Obinutuzumab pluschlorambucil n=177 Věk, roky; medián (rozsah) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91) Muži; % 62 62 59,9 Běloši; % 91,6 95 93,2 Výkonnostní stav ECOG 0-1; % 94,4 92,2 94,4 Medián doby od diagnózy (měsíce) 30,5 24,4 30,7 Paket uzlin, včetně uzlin ≥ 5 cm; % 25,7 38 31,1 Cytogenetika/kategorie FISH; % 17p delece 9,5 8,9 9 11q delece 17,3 17,3 18,6 S mutací TP53 11,7 10,6 11,9 Bez mutace IGHV 57,5 66,5 65,5 Komplexní karyotyp (≥ 3 abnormality) 16,2 17,3 18,1 Stadium podle Raie; % 0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5 Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) v rameni Calquence+G versus rameno GClb, jak bylo zhodnoceno Nezávislým revizním výborem (Independent Review Committee, IRC) podle kritérií International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008 se zahrnutím objasnění lymfocytózy v důsledku prováděné léčby (Cheson 2012). S mediánem sledování po dobu 28,3 měsíců, PFS podle IRC ukázalo 90% statisticky významný pokles rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u dříve neléčených pacientů s CLL v rameni Calquence+G v porovnání s ramenem GClb. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (ELEVATE-TN) podle hodnocení IRC Calquence plus obinutuzumab n=179 Calquence monoterapie n=179 Obinutuzumab plus chlorambuciln=177 Přežití bez progrese * Počet příhod (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PD, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Úmrtí (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Medián (95% CI), měsíce NR NR (34,2; NR) 22,6 (20,2; 27,6) HR † (95% CI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) - Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 - 24měsíční odhad, % (95% CI) 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6) Celkové přežití a Úmrtí (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Poměr rizik (95% CI) † 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) - Nejlepší výskyt odpovědi celkově * (CR + CRi + nPR + PR) ORR, n (%) (95% CI) 168 (93,9)(89,3; 96,5) 153 (85,5)(79,6; 89,9) 139 (78,5)(71,9; 83,9) Hodnota p < 0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď s neúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; *Podle hodnocení IRC †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik a Medián OS nebyl dosažen u obou ramen. Výsledky PFS u přípravku Calquence s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu byly konzistentní napříč podskupinami, včetně vysoce rizikových. Ve vysoce rizikové populaci s CLL (delece 17p, delece 11q, mutace genu TP53 nebo nemutovaný gen IGHV), hodnoty HR pro PFS u přípravku Calquence s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu v porovnání s obinutuzumabem plus chlorambucilem byly 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)], resp. 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)]. Tabulka 8. Analýza PFS v podskupinách (studie ELEVATE-TN) Calquence v monoterapii Calquence+G n Poměr rizik 95% CI n Poměr rizik 95% CI Všechnysubjekty 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17) Del 17P AnoNe 19160 0,200,20 (0,06; 0,64)(0,12; 0,31) 21158 0,130,09 (0,04; 0,46)(0,05; 0,17) Mutace TP53Ano Ne 19160 0,150,20 (0,05; 0,46)(0,12; 0,32) 21158 0,040,11 (0,01; 0,22)(0,06; 0,20) Del 17P a/nebo mutace TP53Ano Ne 23156 0,230,19 (0,09; 0,61)(0,11; 0,31) 25154 0,100,10 (0,03; 043)(0,05; 0,18) Mutace IGHVS mutacíBez mutace 58119 0,690,11 (0,31; 1,56)(0,07; 0,19) 74103 0,150,08 (0,04; 0,52)(0,04; 0,16) Del 11q AnoNe 31148 0,070,26 (0,02; 0,22)(0,16; 0,41) 31148 0,090,10 (0,03; 0,26)(0,05; 0,20) Komplexní karyotyp AnoNe 31117 0,100,27 (0,03; 0,33)(0,16; 0,46) 29126 0,090,11 (0,03; 0,29)(0,05; 0,21) V dlouhodobém sledování byl medián sledování 58,2 měsíce pro rameno s přípravkem Calquence+G, 58,1 měsíce pro rameno s přípravkem Calquence a 58,2 měsíce pro rameno GClb. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS pro přípravek Calquence+G a monoterapii přípravkem Calquence nebyl dosažen; a byl 27,8 měsíce v rameni GClb. V době posledního ukončení sběru dat přešlo celkem 72 (40,7 %) pacientů původně randomizovaných do ramene GClb na monoterapii přípravkem Calquence. Medián celkového přežití nebyl dosažen v žádném rameni s celkovým počtem 76 úmrtí: 18 (10,1 %) v rameni s přípravkem Calquence+G, 30 (16,8 %) v rameni s monoterapií přípravkem Calquence a 28 (15,8 %) v rameni GClb. Tabulka 9. Výsledky účinnosti na hodnocení INV u (ELEVATE-TN) pacientů s CLL Calquence plus obinutuzumab n=179 Calquence monotherapie n=179 obinutuzumab plus chlorambucil n=177 Přežití bez progrese Počet příhod (%) 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) PD, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) Calquence plus obinutuzumab n=179 Calquence monotherapie n=179 obinutuzumab plus chlorambucil n=177 Úmrtí (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8) Medián (95% CI), měsíce * NR NR (66,5; NR) 27,8 (22,6; 33,2) HR † (95% CI) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) - Celkové přežití Úmrtí (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) Poměr rizik (95% CI) † 0,55 (0,30; 0,99) 0,98 (0,58; 1,64) - CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NR=nedosaženo * 95% interval spolehlivosti na základě Kaplanova-Meierova odhadu. †Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik (95% CI) stratifikovaný podle stavu delece 17p (ano vs. ne) Calquence+G Calquence GClb Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného INV u (ELEVATE-TN) pacientů s CLL (populace ITT) Přežití bez progrese (%) Měsíce od randomizace Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0 Pacienti s dříve neléčenou CLL - léčba s fixní dobou trvání Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu u pacientů s dříve neléčenou CLL byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 (AMPLIFY) u 867 pacientů. Pacienti dostávali přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem, přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem, nebo chemoimunoterapii podle volby zkoušejícího FCR (fludarabin plus cyklofosfamid plus rituximab) nebo BR (bendamustin plus rituximab). Studie AMPLIFY zahrnovala pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro CLL a byli bez del(17p) nebo mutace TP53 a byli ve věku 18 let a starší. Do studie mohli být zařazeni pacienti užívající antitrombotické přípravky s výjimkou warfarinu a jiných antagonistů vitaminu K. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do ramen, aby dostávali: Přípravek Calquence plus venetoklax (AV): Dávka 100 mg přípravku Calquence byla podávána dvakrát denně počínaje 1. dnem 1. cyklu celkem ve 14-ti cyklech nebo do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba venetoklaxem byla zahájena v 1. dni 3. cyklu. Podávání venetoklaxu bylo zahájeno v 5-ti týdenním schématu titrace dávky. Počáteční dávka venetoklaxu byla 20 mg a zvyšovala se týdně na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na finální dávku 400 mg jednou denně. Venetoklax byl podáván celkem ve 12-ti cyklech. Každý cyklus trval 28 dní. Přípravek Calquence plus venetoklax plus obinutuzumab (AVO): Dávka 100 mg Calquence byla podávána dvakrát denně počínaje 1. dnem 1. cyklu celkem ve 14-ti cyklech nebo do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba venetoklaxem byla zahájena v 1. dni 3. cyklu. Podávání venetoklaxu bylo zahájeno v 5-ti týdenním schématu titrace dávky. Počáteční dávka venetoklaxu byla 20 mg a zvyšovala se týdně na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na finální dávku 400 mg jednou denně. Venetoklax byl podáván celkem ve 12-ti cyklech. Léčba obinutuzumabem byla zahájena v 1. dni 2. cyklu nebo v 1. a 2. dni 2. cyklu v dávce 1 000 mg denně ( 100 mg 1. den a 900 mg 1. nebo 2.den cyklu), pokračovala 8. a 15. den 2.cyklu s následným podáním 1 000 mg v 1. den ve 3. -7. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Chemoimunoterapii podle volby zkoušejícího (FCR/BR): Fludarabin plus cyklofosfamid plus rituximab (FCR): Fludarabin (25 mg/m 2 ) a cyklofosfamid (250 mg/m 2 ) byly podávány v 1.-3. dni maximálně v 6-ti cyklech. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m 2 v 1. dni 1. cyklu a 500 mg/m 2 v 1. dni 2. - 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Bendamustin plus rituximab (BR): Bendamustin v dávce 90 mg/m 2 byl podáván v 1. a 2. dni až do maximálního počtu 6-ti cyklů. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m 2 v 1. dni 1. cyklu a 500 mg/m 2 v 1. dni 2. -6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti byli stratifikováni podle věku (>65 let nebo ≤ 65 let), mutačního stavu IGHV (mutovaný versus nemutovaný), stádia Rai (vysoké riziko [≥ 3] versus non-vysoké riziko) a geografické oblasti (Severní Amerika a západní Evropa versus ostatní). Tabulka 10 shrnuje základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění studované populace. Tabulka 10. Výchozí charakteristiky pacientů ve studii (AMPLIFY) u pacientů s dříve neléčenou CLL Charakteristika AVn=291 AVOn=286 FCR/BRn=290 Věk, roky; medián (rozmezí) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86) Muži; % 61,2 69,2 63,1 Běloši; % 91,1 86,7 86,9 ECOG výkonnostní status 0-1; % 90,0 95,1 90,3 Medián doby od diagnózy do randomizace (měsíce) 28,5 26,1 29,6 Paket uzlin, včetně uzlin ≥5 cm; % 38,8 35,0 42,8 Cytogenetika/kategorie FISH; % 11q delece 17,5 19,6 15,9 Komplexní karyotyp (≥ 3 abnormality) 15,5 16,1 14,5 Nemutované IGHV; % 57,4 59,1 59,3 stadium podle Raie; % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4 III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4 Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené ICR pro AV versus zkoušejícím zvolená léčba chemoimunoterapií (FCR/BR) hodnocené podle kritérií IWCLL 2018. Dalšími hodnocenými ukazateli účinnosti bylo PFS hodnocené ICR v AVO skupině proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR) a OS pro obě ramena AV proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR) a AVO proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Kaplanova-Meierova křivka pro IRC-PFS je znázorněna na obrázku 2. Tabulka 11. Výsledky účinnosti ve studii (AMPLIFY) u pacientů s dříve neléčenou CLL AVn=291 AVOn=286 FCR/BR a n=290 Přežití bez progrese onemocnění * Počet událostí (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Události úmrtí (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Medián (95 % CI), měsíce NC (51,1; NC) NC (NC; NC) 47,6 (43,3; NC) HR † (95 % CI) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - hodnota p 0,0038 <0,0001 - Celkové přežití b Události úmrtí (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR † (95 % CI) 0,42 (0,25; 0,70) c 0,75 (0,48; 1,16) - NC= Nelze stanovit. CI=Interval spolehlivosti, PD=Progresivní onemocnění *Podle hodnocení IRC. †Založeno na stratifikovaném modelu Cox-Proportional-Hazards. aVýběr podle zkoušejícího. Bylo plánováno, že 143 pacientů bude dostávat FCR a 147 pacientů bude dostávat BR. bOS po dalších 6 měsících sledování od průběžné analýzy PFS. chodnota p není signifikantní po úpravě pro multiplicitu. Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC ve studii (AMPLIFY) u pacientů s CLL (ITT populace) AV rameno Rameno AVO FCR/BR rameno Pacienti v riziku Měsíce od randomizace Přežití bez progrese (%) AV rameno Rameno AVO FCR/BR rameno Pacienti s CLL po alespoň jedné předchozí léčbě Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u recidivující nebo refrakterní CLL byly hodnoceny v randomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 (ASCEND) zahrnující 310 pacientů, kteří v minulosti podstoupili alespoň jeden typ léčby kromě léčby inhibitory BCL-2 nebo inhibitory receptorů B-buněk. Pacienti dostávali přípravek Calquence v monoterapii nebo kombinaci léčiv podle výběru zkoušejícího – buď idelalisib plus rituximab, nebo bendamustin plus rituximab. Studie umožňovala pacientům užívat antitromobotika. Pacienti, u kterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1 a užívali buď: 100 mg přípravku Calquence dvakrát denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo do neakceptovatelné toxicity, nebo Výběr zkoušejícího: 150 mg idelalisibu dvakrát denně v kombinaci s rituximabem v dávce 375 mg/m 2 i.v. v den 1 prvního cyklu, následně 500 mg/m 2 i.v. každé 2 týdny ve 4 dávkách, následně každé 4 týdny 3 dávky, celkem 8 infuzí. 70 mg/m 2 bendamustinu (den 1 a 2 každého 28denního cyklu) v kombinaci s rituximabem (375 mg/m 2 /500 mg/m 2 ) v den 1 každého 28denního cyklu po dobu až 6 cyklů Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p (přítomnost versus nepřítomnost), posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG (0 nebo 1 versus 2) a počtu předchozích terapií (1 až 3 versus ≥ 4). Po potvrzení progrese onemocnění přešlo 35 pacientů randomizovaných podle výběru zkoušejícího ze skupiny idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab na přípravek Calquence. Tabulka 12 shrnuje základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění u populace ve studii. Tabulka 12. Výchozí hodnoty charakteristik pacientů s CLL (ASCEND) Charakteristika Calquence v monoterapiin=155 Výběr zkoušejícího idelalisib + rituximab nebo bendamustin + rituximabn=155 Věk, roky; medián (rozmezí) 68 (32-89) 67 (34-90) Muži; % 69,7 64,5 Běloši; % 93,5 91,0 Výkonností stav ECOG; % 0 37,4 35,5 1 50,3 51,0 2 12,3 13,5 Medián času od diagnózy (měsíce) 85,3 79,0 Paket uzlin, včetně uzlin ≥ 5 cm; % 49,0 48,4 Medián počtu předchozích terapií CLL (rozmezí) 1 (1-8) 2 (1-10) Počet předchozích terapií CLL; % 1 52,9 43,2 2 25,8 29,7 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6 Cytogenetika/kategorie FISH; % Delece 17p 18,1 13,5 Delece 11q 25,2 28,4 Mutace TP53 25,2 21,9 Bez mutace IGHV 76,1 80,6 Komplexní karyotyp (≥ 3 abnormality) 32,3 29,7 Stadium podle Raie; % 0 1,3 2,6 I 25,2 20,6 II 31,6 34,8 III 13,5 11,6 IV 28,4 29,7 Primárním cílovým parametrem bylo PFS podle posouzení IRC podle kritérií IWCLL 2008 se zahrnutím objasnění lymfocytózy v důsledku prováděné léčby (Cheson 2012). Při mediánu sledování po dobu 16,1 měsíce bylo na podkladě PFS prokázáno 69% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese onemocnění ve skupině s přípravkem Calquence. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 3. Tabulka 13. Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (ASCEND) podle hodnocení IRC Calquence v monoterapii n=155 Výběr zkoušejícího idelalisib + rituximab nebo bendamustin + rituximabn=155 Přežití bez progrese Počet příhod (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Úmrtí (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Medián (95% CI), měsíce NR 16.5 (14,0; 17,1) HR † (95% CI) 0,31 (0,20; 0,49) Hodnota p < 0,0001 Odhad 15 měsíců, % (95% CI) 82,6 (75,0; 88,1) 54,9 (45,4; 63,5) Celkové přežití a Úmrtí (%) 15 (9,7) 18(11,6) Poměr rizik (95% CI) † 0,84 (0,42; 1,66) - Nejlepší výskyt odpovědi celkově * (CR + CRi + nPR + PR)** ORR, n (%) (95% CI) 126 (81,3)(74,4; 86,6) 117 (75,5)(68,1; 81,6) Hodnota p 0,2248 - CR, n (%) 0 2 (1,3) PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2) Trvání odpovědi (DoR) Medián (95% CI), měsíce NR 13,6 (11,9; NR) CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď s neúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; PD=progresivní onemocnění *Podle hodnocení IRC a Medián OS nebyl u obou ramen dosažen. p < 0,6089 pro OS. **CRi a nPR dosahují hodnot 0. †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. Calquence Volba zkoušejícího Přežití bez progrese (%) Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS hodnocené IRC u pacientů s CLL (ITT populace) (ASCEND) Čas od randomizace (měsíce) Poče t pacientů v v rizik u Měsíc 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 Volba zkoušejícího 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 Výsledky PFS pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně těch vysoce rizikových. U vysoce rizikové populace CLL (delece 17p, delece 11q, mutace TP53 a nemutovaný IGHV) bylo PFS HR 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)]. Tabulka 14. Analýza podskupin PFS hodnocených IRC (studie ASCEND) Přípravek Calquence v monoterapii n Poměr rizik 95% CI Všechny subjekty 155 0,30 (0,19; 0,48) Del 17P ano ne 28127 0,210,33 (0,07; 0,68) (0,21; 0,54) mutace TP53 anone 39113 0,240,33 (0,11; 0,56) (0,20; 0,57) Del 17P nebo mutace TP53 anone 45108 0,210,36 (0,09; 0,48) (0,21; 0,61) mutace IGHV mutovaný nemutovaný 33118 0,320,32 (0,11; 0,94) (0,19; 0,52) Del 11q ano ne 39116 0,280,31 (0,11; 0,70) (0,19; 0,53) komplexní karyotyp anone 5097 0,320,23 (0,16; 0,63) (0,12; 0,44) V konečné analýze s mediánem sledování 46,5 měsíce pro přípravek Calquence a 45,3 měsíce pro IR/BR, bylo pozorováno u pacientů v rameni s přípravkem Calquence 72% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí podle hodnocení zkoušejícího. U přípravku Calquence nebylo podle hodnocení zkoušejícího dosaženo mediánu PFS a u IR/BR byl medián 16,8 měsíce. Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejících (INV) jsou uvedeny v tabulce 15. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS hodnocené INV je znázorněna na obrázku 4. Tabulka 15. Výsledky účinnosti v konečné analýze u pacientů s CLL (ASCEND) podle hodnocení zkoušejících Calquence v monoterapii n=155 Výběr zkoušejícího idelalisib+ rituximab nebo bendamustine + rituximab n=155 Přežití bez progrese * Počet příhod (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Úmrtí (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Medián (95% CI), měsíce NR 16,8 (14,1; 22,5) HR † (95% CI) 0,28 (0,20; 0,38) Celkové přežití a Úmrtí (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Poměr rizik (95% CI) † 0,69 (0,46; 1,04) - CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo;PD=progresivní onemocnění *Podle hodnocení zkoušejícího a Medián OS nebyl u obou ramen dosažen. p =0.0783 pro OS. †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS - hodnocení INV při konečné analýze u pacientů s CLL (ASCEND) Calquence Volba zkoušejícího Přežití bez progrese (%) Čas od randomizace (měsíce) Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 Volba zkoušejícího 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 Zkoušejícím hodnocené výsledky PFS při konečné analýze pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně vysoce rizikových a byly konzistentní s primární analýzou. Pacienti s dříve neléčeným MCL Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u pacientů s dříve neléčeným MCL byly hodnoceny ve studii ECHO, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze 3. Studie ECHO zahrnovalo 598 pacientů ve věku 65 let a starších s potvrzeným MCL, který nebyl dříve léčen. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do 2 ramen, aby dostávali: Rameno s přípravkem Calquence plus bendamustin a rituximab (Calquence + BR) – přípravek Calquence 100 mg byl podáván dvakrát denně od 1. dne 1. cyklu nepřetržitě. Bendamustin, 90 mg/m 2 , byl podáván intravenózně přes 30 minut ve dnech 1 a 2 každého z šesti 28denních cyklů; a rituximab, 375 mg/m 2 , byl podáván intravenózně v den 1 každého z šesti 28denních cyklů. Přípravek Calquence + BR byl podáván maximálně 6 léčebných cyklů (indukční léčba). Rameno s placebem plus bendamustinem a rituximabem (Placebo + BR) – placebo bylo podáváno dvakrát denně od 1. dne 1. cyklu nepřetržitě. Bendamustin, 90 mg/m 2 , byl podáván intravenózně přes 30 minut ve dnech 1 a 2 každého ze šesti 28denních cyklů; a rituximab, 375 mg/m 2 , byl podáván intravenózně v den 1 každého cyklu z šesti 28denních cyklů. Placebo + BR bylo podáváno maximálně 6 léčebných cyklů (indukční léčba). Přípravek Calquence nebo placebo byly podávány nepřetržitě až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Po indukční léčbě dostávali pacienti, kteří dosahovali odpovědi (PR nebo CR), udržovací dávku rituximabu v dávce 375 mg/m 2 v den 1 každého dalšího cyklu po maximálně 12 dalších dávek až do cyklu 30. Pacienti randomizovaní do ramene placebo + BR, u kterých byla potvrzena PD, byli způsobilí přejít na monoterapii přípravku Calquence v dávce 100 mg dvakrát denně až do druhé progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace pacientů byla stratifikována podle geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus ostatní) a podle zjednodušeného skóre MIPI (Mezinárodní prognostický index pro lymfom z plášťových buněk) (0-3 versus 4-5 versus 6-11). Medián věku byl 71 let (65-86); 70,7 % mužů; 78,3 % bělochů; 93,1 % pacientů mělo výkonnostní stav ECOG 0-1. Zjednodušené skóre MIPI bylo nízké (0-3) u 33,1 % pacientů, střední (4-5) u 42,8 % pacientů a vysoké (6-11) u 24,1 % pacientů. Celkem 37,7 % pacientů mělo objem nádoru ≥ 5 cm a 86 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu IV podle klasifikace Ann Arbor. Agresivní varianty MCL, jako jsou blastoidní a pleomorfní formy, byly pozorovány u 7,7 %, resp. 5,5 % pacientů. Celkem 47,8 % pacientů mělo skóre Ki-67 ≥ 30 %. Základní charakteristiky byly pro obě ramena podobné. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou revizní komisí (IRC) podle Luganské klasifikace z roku 2014 pro nehodgkinské lymfomy (NHL) u subjektů s dříve neléčeným MCL. Kromě toho byla IRC hodnocena také celková míra odpovědi (ORR). PFS hodnocené IRC bylo hodnoceno při mediánu doby sledování 49,8 měsíce. Po dalších 6 měsících sledování od primární analýzy PFS a mediánu sledování 63,0 měsíců nebylo dosaženo mediánu celkového přežití v žádném z ramen. Celkem došlo k 218 úmrtím: 105 (35,1 %) v rameni s přípravkem Calquence + BR a 113 úmrtím (37,8 %) v rameni placebo + BR. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 5. Tabulka 16. Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným MCL ve studii ECHO Calquence + BR n=299 Placebo + BR n=299 IRC hodnocení PFS Medián (95% CI) 66,4 (55,1; NE) 49,6 (36,0; 64,1) HR (95% CI) (stratifikováno) * 0,73 (0,57; 0,94) p-value ‡ 0,0160 IRC hodnocení ORR CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95% CI 87,3;93,8 83,9; 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) hodnota p 0,2196 - HR = poměr rizik, CR = kompletrní odpověď, PR = částečná odpověď, NE = nehodnotitelné *Stratifikováno podle randomizačních stratifikačních faktorů: geografické oblasti (Severní Amerika, západní Evropa, ostatní) a zjednodušené skóre MIPI (nízké riziko [0 až 3], střední riziko [4 až 5], vysoké riziko [6 až 11]), jak bylo sesbíráno pomocí IXRS. Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik pro poměr rizik (95% CI). ‡ Odhad na základě stratifikovaného log-rank testu pro hodnotu p. Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC u pacientů s dříve neléčeným MCL (studie ECHO) Calquence + BR Přežití bez progrese (%) Placebo + BR Calquence + BR Placebo + BR Počet pacientů v riziku Měsíce Pacienti s lymfomem z plášťových buněk (MCL) po předchozí léčbě alespoň jedním léčebným režimem Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u MCL byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 2 (ACE-LY-004) zahrnující 124 pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu. Všichni pacienti dostávali přípravek Calquence 100 mg perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitory BTK nebo inhibitory BCL-2. Primárním cílovým parametrem studie byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zkoušejícími podle klasifikace Lugano pro nehodgkinské lymfomy (NHL). Dalším sledovaným parametrem bylo trvání odpovědi (DoR). Výsledky účinnosti při konečné analýze (54 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 17. Při konečné analýze byl medián věku 68 let (rozmezí 42 až 90), 79,8 % pacientů byli muži a 74,2 % pacientů byli běloši. Na začátku studie bylo 92,8 % pacientů ve výkonnostním stavu ECOG nebo 1. Medián doby od diagnózy byl 46,3 měsíce a medián počtu předchozích léčeb byl 2 (rozmezí až 5), včetně 17,7 % pacientů s předchozí transplantací kmenových buněk. Mezi nejčastější předchozí režimy patřily CHOP (51,6 %) a ARA-C (33,9 %). Na začátku studie mělo 37,1 % pacientů alespoň jeden tumor s nejdelším průměrem ≥ 5 cm a 72,6 % mělo extranodální onemocnění, včetně 50,8 % pacientů s postižením kostní dřeně. Zjednodušené skóre MIPI (které zahrnuje věk, skóre ECOG a základní hodnoty laktátdehydrogenázy a počet bílých krvinek) dosáhlo střední hodnoty u 43,5 % a vysoké hodnoty u 16,9 % pacientů. Tabulka 17. Hodnoty ORR a DoR u pacientů s MCL ve studii ACE-LY-004 při finální analýze (54 měsíců) Hodnocení zkoušejícím v 54 měsících n=124n (%) (95% CI * ) Míra objektivní odpovědi (ORR) Míra objektivní odpovědi 101 (81,5 %) (73,5; 87,9) Hodnocení zkoušejícím v 54 měsících n=124n (%) (95% CI * ) Celková odpověď 59 (47,6 %) (38,5; 56,7) Částečná odpověď 42 (33,9 %) (25,6; 42,9) Nehodnoceno † 3 (2,4 %) (0,5; 6,9) Doba trvání odpovědi (DoR) Medián (měsíce) 28,6 (17,5; 39,1) CI= Interval spolehlivosti*95% přesný binomický interval spolehlivosti†Zahrnuje pacienty bez adekvátního hodnocení onemocnění po vstupních záznamech. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Calquence u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu novotvarů ze zralých B-buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).