Calquence 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: L01EL02. Mechanizmus účinku Akalabrutinib je selektívny inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy (BTK). BTK je signálna molekula dráh receptora antigénu B-buniek (B-cell antigen receptor, BCR) a cytokínového receptora. V B-bunkách má signalizácia BTK za následok prežívanie a proliferáciu B-buniek a je potrebná pre bunkovú adhéziu, migráciu a chemotaxiu. Akalabrutinib a jeho aktívny metabolit, ACP-5862, tvoria kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom v aktívnom mieste BTK, čo vedie k ireverzibilnej inaktivácii BTK s minimálnymi necieľovými interakciami. Farmakodynamické účinky U pacientov s malignitami B-buniek, ktorí dostávali 100 mg akalabrutinibu dvakrát denne, sa medián obsadenosti BTK v periférnej krvi v rovnovážnom stave v hodnote ≥ 95 % zachoval počas 12 hodín, čo viedlo k inaktivácii BTK počas odporúčaného dávkovacieho intervalu. Elektrofyziológia srdca Účinok akalabrutinibu na QTc interval sa hodnotil u 46 zdravých osôb mužského a ženského pohlavia v randomizovanej, dvojito zaslepenej, detailnej QT štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolnými osobami. Pri supraterapeutickej dávke, 4-násobku maximálnej odporúčanej dávky, Calquence v žiadnom klinicky významnom rozsahu nepredlžoval QT/QTc interval (napr. nie viac ako o 10 ms alebo o 10 ms) (pozri časti 4.4 , 4.8 a 5.3). Klinická účinnosť a bezpečnosť Pacienti s CLL neliečenou v minulosti Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom pri CLL, ktorá nebola v minulosti liečená, sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (ELEVATE-TN) zahŕňajúcej 535 pacientov. Pacienti dostávali Calquence plus obinutuzumab, monoterapiu liekom Calquence alebo obinutuzumab plus chlorambucil. V štúdii ELEVATE-TN boli zahrnutí pacienti vo veku 65 rokov alebo starší alebo pacienti vo veku 18 až 65 rokov so súbežne existujúcimi zdravotnými stavmi, pričom 27,9 % pacientov malo CrCl < 60 ml/min. Spomedzi pacientov vo veku < 65 rokov malo 16,1 % medián skóre CIRS-G v hodnote 8. V štúdii mali pacienti povolené užívať antitrombotiká. Vylúčení boli pacienti, u ktorých sa vyžadovala antikoagulácia pomocou warfarínu alebo ekvivalentného antagonistu vitamínu K. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do 3 skupín na podávanie buď: Calquence plus obinutuzumab (Calquence + G): Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne so začiatkom v 1. deň 1. cyklu až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Obinutuzumab sa podával od 2. cyklu (maximálne počas 6 liečebných cyklov) a to 1. deň 100 mg, 2. deň 900 mg, 8. deň 1 000 mg, 15. deň 1 000 mg a následne počas 3.-7. cyklu sa podával vždy 1. deň cyklu v dávke 1 000 mg. Každý cyklus trval 28 dní. Monoterapiu liekom Calquence: Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): Obinutuzumab a chlorambucil sa podávali počas maximálne 6 liečebných cyklov. Obinutuzumab 1 000 mg sa podával od prvého cyklu a to 1. deň 100 mg, 2. deň 900 mg, 8. deň 1 000 mg, 15. deň 1 000 mg a následne počas 2.-6. cyklu sa podával vždy 1. deň cyklu v dávke 1 000 mg. Chlorambucil 0,5 mg/kg sa podával v 1. a 15. deň 1.-6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti boli stratifikovaní podľa stavu mutácie delécie 17p (prítomná delécia vs. bez delécie), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1 oproti 2) a geografickej oblasti (Severná Amerika a Západná Európa oproti inej oblasti). Po potvrdení progresie ochorenia prešlo 45 pacientov randomizovaných v skupine GClb do skupiny s monoterapiou liekom Calquence. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia populácie štúdie sú zhrnuté v tabuľke 6. Tabuľka 6: Východiskové pacientske charakteristiky (štúdia ELEVATE-TN) u pacientov s CLL neliečenou v minulosti Charakteristika Calquence plus obinutuzumab N = 179 Monoterapia CalquenceN = 179 Obinutuzumab plus chlorambucilN = 177 Vek, roky; medián (rozsah) 70 (41 – 88) 70 (44 – 87) 71 (46 – 91) Mužské pohlavie; % 62 62 59,9 Biela rasa; % 91,6 95 93,2 Výkonnostný stav podľa ECOG 0 – 1; % 94,4 92,2 94,4 Medián času od diagnózy (mesiace) 30,5 24,4 30,7 Masívne ochorenie s uzlinami o veľkosti≥ 5 cm; % 25,7 38 31,1 Cytogenetika/FISH kategória; % Delécia 17p 9,5 8,9 9 Delécia 11q 17,3 17,3 18,6 Mutácia TP53 11,7 10,6 11,9 Nezmutovaný IGHV 57,5 66,5 65,5 Komplexný karyotyp (≥ 3 abnormality) 16,2 17,3 18,1 Rai štádium; % 0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5 Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) v skupine s Calquence plus obinutuzumab (Calquence + G) oproti skupine s obinutuzumabom plus chlorambucil (GClb) na základe nezávislej hodnotiacej komisie (Independent Review Committee, IRC) podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre chronickú lymfocytovú leukémiu (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) z roku 2008 so zapracovaním vysvetlenia lymfocytózy súvisiacej s liečbou (Cheson 2012). S mediánom sledovania 28,3 mesiacov PFS podľa IRC dokázalo 90 % štatisticky významné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia z dôvodu CLL neliečenej v minulosti u pacientov v skupine s liekom Calquence + G v porovnaní so skupinou s GClb. Výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky týkajúce sa účinnosti podľa hodnotenia IRC (štúdia ELEVATE-TN) u pacientov s CLL Calquence plus obinutuzumab N = 179 Monoterapia CalquenceN = 179 Obinutuzumab plus chlorambucilN = 177 Prežívanie bez progresie * Počet udalostí (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PD, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Úmrtia (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Medián (95 % IS), mesiace NR NR (34,2; NR) 22,6 (20,2; 27,6) HR † (95 % IS) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) - Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 - 24-mesačný odhad, % (95 % IS) 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6) Celkové prežívanie a Úmrtia (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Pomer rizika (95 % IS) † 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) - Miera najlepšej celkovej odpovede * (CR + CRi + nPR + PR) ORR, n (%) (95 % IS) 168 (93,9)(89,3; 96,5) 153 (85,5)(79,6; 89,9) 139 (78,5)(71,9; 83,9) Hodnota p < 0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa; CR = úplná odpoveď; CRi = úplná odpoveď s neúplnou úpravou krvného obrazu; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď. *Podľa hodnotenia IRC. †Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. aMedián OS sa v oboch skupinách nedosiahol. Výsledky PFS pre Calquence s obinutuzumabom alebo bez neho boli konzistentné naprieč podskupinami, vrátane vysokorizikových charakteristík. Vo vysokorizikovej populácii s CLL (delécia 17p, delécia 11q, mutácia TP53 alebo nezmutovaný IGHV) bol HR pre PFS pri Calquence s obinutuzumabom alebo bez neho 0,08 [95 % IS (0,04; 0,15)] oproti obinutuzumabu plus chlorambucil 0,13 [95 % IS (0,08; 0,21)]. Tabuľka 8: Podskupinová analýza PFS (štúdia ELEVATE-TN) Monoterapia Calquence Calquence + G N Pomer rizika 95 % IS N Pomer rizika 95 % IS Všetky osoby 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17) Delécia 17p Áno 19 0,20 (0,06; 0,64) 21 0,13 (0,04; 0,46) Nie 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17) Mutácia TP53 Áno 19 0,15 (0,05; 0,46) 21 0,04 (0,01; 0,22) Nie 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20) Delécia 17p alebo/a mutácia TP53 Áno 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34) Nie 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18) Mutácia IGHV Zmutovaný 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52) Nezmutovaný 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16) Delécia 11q Áno 31 0,07 (0,02; 0,22) 31 0,09 (0,03; 0,26) Nie 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20) Komplexný karyotyp Áno 31 0,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29) Nie 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21) Na základe dlhodobých údajov bol medián sledovania 58,2 mesiacov v skupine Calquence+G, 58,1 mesiacov v skupine s Calquence a 58,2 mesiacov v skupine GClb. Medián PFS sa podľa hodnotenia skúšajúceho pre Calquence+G a monoterapiu s Calquence nedosiahol; a v skupine s GClb bol 27,8 mesiacov. V čase posledného dátumu ukončenia zberu údajov, celkovo 72 pacientov (40,7 %) pôvodne randomizovaných do skupiny s GClb prešlo na monoterapiu s Calquence. Medián celkového prežívania sa nedosiahol v žiadnej skupine s celkovým počtom 76 úmrtí: 18 (10,1 %) v skupine Calquence+G, 30 (16,8 %) v skupine s monoterapiou s Calquence a 28 (15,8 %) v skupine s GClb. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho (ELEVATE-TN) u pacientov s CLL Calquence plusobinutuzumab N=179 Monoterapias Calquence N=179 Obinutuzumab pluschlorambucil N=177 Prežívanie bez progresie Počet udalostí (%) 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) PD, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) Úmrtia (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8) Medián (95 % IS), mesiace * NR NR (66,5; NR) 27,8 (22,6; 33,2) HR † (95 % IS) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) - Celkové prežívanie Úmrtia (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) Pomer rizika (95 % IS) † 0,55 (0,30; 0,99) 0,98 (0,58; 1,64) - IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa *95 % interval spoľahlivosti na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu. † Odhad na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík pre pomer rizika (95 % IS) stratifikovaného podľa stavu mutácie delécie 17p (prítomná delécia vs. bez delécie). Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia skúšajúceho (ELEVATE-TN) u pacientov s CLL (populácia podľa liečebného zámeru [ITT]) Calquence+G Calquence GClb Prežívanie bez progresie (%) Čas od randomizácie (mesiace) Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0 Pacienti s v minulosti neliečenou CLL – Fixné trvanie liečby Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu s v minulosti neliečenou CLL sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (AMPLIFY) zahŕňajúcej 867 pacientov. Pacienti dostávali Calquence plus venetoklax, Calquence plus venetoklax a obinutuzumab alebo chemoimunoterapiu podľa výberu skúšajúceho, buď FCR (fludarabín plus cyklofosfamid plus rituximab) alebo BR (bendamustín plus rituximab). V štúdii AMPLIFY boli zahrnutí pacienti s CLL, ktorá nebola v minulosti liečená, bez del(17p) alebo mutácie TP53, ktorí boli vo veku 18 rokov alebo starší. V štúdii mali pacienti povolené užívať antitrombotiká, s výnimkou warfarínu a iných antagonistov vitamínu K. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do 3 skupín na podávanie buď: Calquence plus venetoklax (AV): Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne so začiatkom v 1. deň 1. cyklu celkovo počas 14 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. V 1. deň 3. cyklu začali pacienti titračnú fázu podávania venetoklaxu trvajúcu 5 týždňov, počnúc úvodnou dávkou 20 mg a zvyšovaním každý týždeň na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec 400 mg jedenkrát denne. Venetoklax sa podával celkovo počas 12 cyklov. Každý cyklus trval 28 dní. Calquence plus venetoklax plus obinutuzumab (AVO): Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne so začiatkom v 1. deň 1. cyklu celkovo počas 14 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. V 1. deň 3. cyklu začali pacienti titračnú fázu podávania venetoklaxu trvajúcu 5 týždňov, počnúc úvodnou dávkou 20 mg a zvyšovaním každý týždeň na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec 400 mg jedenkrát denne. Venetoklax sa podával celkovo počas 12 cyklov. Obinutuzumab v dávke 1 000 mg sa podával 1. alebo 1. a 2. deň (100 mg 1. deň a 900 mg 1. alebo 2. deň), 8. a 15. deň 2. cyklu a následne v dávke 1 000 mg 1. deň 3.-7. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Chemoimunoterapia podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR): Fludarabín plus cyklofosfamid plus rituximab (FCR): fludarabín (25 mg/m 2 ) a cyklofosfamid (250 mg/m 2 ) sa podávali 1. až 3. deň maximálne počas 6 cyklov. Rituximab sa podával v dávke 375 mg/m 2 1. deň 1. cyklu a v dávke 500 mg/m 2 1. deň 2. až 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Bendamustín plus rituximab (BR): bendamustín 90 mg/m 2 sa podával 1. a 2. deň počas maximálne 6 cyklov. Rituximab sa podával v dávke 375 mg/m 2 1. deň 1. cyklu a v dávke 500 mg/m 2 1. deň 2. až 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti boli stratifikovaní podľa veku (> 65 rokov alebo ≤ 65 rokov), stavu mutácie IGHV (mutovaný oproti nemutovanému), Rai štádia (vysoké riziko [≥ 3] oproti bez vysokého rizika) a geografickej oblasti (Severná Amerika a Západná Európa oproti inej oblasti). Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia skúmanej populácie sú zhrnuté v tabuľke 10. Tabuľka 10: Východiskové pacientske charakteristiky (štúdia AMPLIFY) u pacientov s CLL, ktorá nebola v minulosti liečená Charakteristika AV N=291 AVO N=286 FCR/BR N=290 Vek, roky; medián (rozsah) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86) Mužské pohlavie; % 61,2 69,2 63,1 Biela rasa; % 91,1 86,7 86,9 Výkonnostný stav podľa ECOG 0-1; % 90,0 95,1 90,3 Medián času od diagnózy do randomizácie (mesiace) 28,5 26,1 29,6 Masívne ochorenie s uzlinami o veľkosti≥ 5 cm; % 38,8 35,0 42,8 Cytogenetika/FISH kategória; % Delécia 11q 17,5 19,6 15,9 Komplexný karyotyp (≥ 3 abnormality) 15,5 16,1 14,5 Nezmutovaný IGHV; % 57,4 59,1 59,3 Rai štádium; % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4 III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4 Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS na základe hodnotenia IRC pre skupinu AV oproti skupine s chemoimunoterapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR) hodnotené podľa kritérií IWCLL z roku 2018. Ďalšími koncovými ukazovateľmi boli PFS na základe hodnotenia IRC pre skupinu AVO oproti skupine s terapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR) a OS pre obe skupiny, skupinu AV oproti skupine s terapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR) a pre skupinu AVO oproti skupine s terapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. Kaplanova-Meierova krivka IRC-PFS je zobrazená na obrázku 2. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti (AMPLIFY) u pacientov s CLL, ktorá nebola v minulosti liečená AVN=291 AVON=286 FCR/BR a N=290 Prežívanie bez progresie * Počet udalostí (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Úmrtia (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Medián (95 % IS), mesiace NC (51,1; NC) NC (NC, NC) 47,6 (43,3; NC) HR † (95 % IS) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - P-value 0,0038 < 0,0001 - Celkové prežívanie b Úmrtia (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR † (95 % IS) 0,42 (0,25; 0,70) c 0,75 (0,48; 1,16) - NC= nevypočítateľné, IS= interval spoľahlivosti, PD= progresívne ochorenie. * Podľa hodnotenia IRC. † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. a Podľa výberu skúšajúceho 143 pacientov malo dostávať FCR a 147 pacientov malo dostávať BR. b OS údaje po dodatočnom 6-mesačnom sledovaní od predbežnej analýzy PFS. c po úprave na multiplicitu p-hodnota nie je významná. Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC (AMPLIFY) u pacientov s CLL (populácia podľa liečebného zámeru [ITT]) AV skupina AVO skupina FCR/BR skupina Pacienti v riziku Čas od randomizácie (mesiace) AV skupina AVO skupina FCR/BR skupina Pacienti s CLL, ktorí v minulosti dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence pri rekurentnej alebo refraktérnej CLL sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (ASCEND) zahŕňajúcej 310 pacientov, ktorí v minulosti dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu nezahŕňajúcu inhibítory BCL-2 alebo inhibítory receptora B-buniek. Pacienti dostávali monoterapiu liekom Calquence alebo liečbu podľa výberu skúšajúceho zahŕňajúcu buď idelalisib plus rituximab alebo bendamustín plus rituximab. Pacienti mali v štúdii povolené užívanie antitrombotík. Vylúčení boli pacienti, u ktorých sa vyžadovala antikoagulácia pomocou warfarínu alebo ekvivalentného antagonistu vitamínu K. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď: Calquence 100 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity, alebo liečby podľa výberu skúšajúceho: idelalisib 150 mg dvakrát denne v kombinácii s rituximabom i.v. 375 mg/m 2 v 1. deň prvého cyklu, po ktorom nasleduje 500 mg/m 2 i.v. každé 2 týždne (4 dávky), potom každé 4 týždne (3 dávky), t.j. celkovo 8 infúzií. bendamustín 70 mg/m 2 (1. a 2. deň každého 28-dňového cyklu) v kombinácii s rituximabom (375 mg/m 2 /500 mg/m 2 ) v 1. deň každého 28-dňového cyklu počas až 6 cyklov. Pacienti boli stratifikovaní podľa stavu mutácie delécie 17p (prítomná delécia vs. bez delécie), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1 oproti 2) a počtu predchádzajúcich terapií (1 až 3 oproti ≥ 4). Po potvrdení progresie ochorenia prešlo 35 pacientov randomizovaných v skupine s liečbou podľa výberu skúšajúceho (buď idelalisib plus rituximab alebo bendamustín plus rituximab) do skupiny s liekom Calquence. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia populácie štúdie sú zhrnuté v tabuľke 12. Tabuľka 12: Východiskové pacientske charakteristiky (štúdia ASCEND) u pacientov s CLL Charakteristika Monoterapia CalquenceN = 155 Liečba podľa výberu skúšajúceho: idelalisib + rituximab alebo bendamustín + rituximabN = 155 Vek, roky; medián (rozsah) 68 (32 – 89) 67 (34 – 90) Mužské pohlavie; % 69,7 64,5 Biela rasa; % 93,5 91,0 Výkonnostný stav podľa ECOG; % 0 37,4 35,5 1 50,3 51,0 2 12,3 13,5 Medián času od diagnózy (mesiace) 85,3 79,0 Masívne ochorenie s uzlinami o veľkosti ≥ 5 cm; % 49,0 48,4 Medián počtu predchádzajúcich terapií pre CLL (rozsah) 1 (1 – 8) 2 (1 – 10) Počet predchádzajúcich terapií pre CLL; % 1 52,9 43,2 2 25,8 29,7 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6 Cytogenetika/FISH kategória; % Delécia 17p 18,1 13,5 Delécia 11q 25,2 28,4 Mutácia TP53 25,2 21,9 Nezmutovaný IGHV 76,1 80,6 Komplexný karyotyp (≥ 3 abnormality) 32,3 29,7 Rai štádium; % 0 1,3 2,6 I 25,2 20,6 II 31,6 34,8 III 13,5 11,6 IV 28,4 29,7 Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS na základe hodnotenia IRC podľa kritérií IWCLL z roku 2008 so zapracovaním vysvetlenia lymfocytózy súvisiacej s liečbou (Cheson 2012). S mediánom sledovania 16,1 mesiacov PFS dokázalo 69 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie ochorenia u pacientov v skupine s liekom Calquence. Výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 13. Kaplanova-Meierova krivka PFS je zobrazená na obrázku 3. Tabuľka 13: Výsledky týkajúce sa účinnosti podľa hodnotenia IRC (štúdia ASCEND) u pacientov s CLL Monoterapia Calquence N = 155 Liečba podľa výberu skúšajúceho: idelalisib + rituximab alebobendamustín + rituximab N = 155 Prežívanie bez progresie * Počet udalostí (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Úmrtia (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Medián (95 % IS), mesiace NR 16,5 (14,0; 17,1) HR † (95 % IS) 0,31 (0,20; 0,49) Hodnota p < 0,0001 15-mesačný odhad, % (95 % IS) 82,6 (75,0; 88,1) 54,9 (45,4; 63,5) Celkové prežívanie a Úmrtia (%) 15 (9,7) 18 (11,6) Pomer rizika (95 % IS) † 0,84 (0,42; 1,66) - Miera najlepšej celkovej odpovede * (CR + CRi + nPR + PR)** ORR, n (%) (95 % IS) 126 (81,3)(74,4; 86,6) 117 (75,5)(68,1; 81,6) Hodnota p 0,2248 - CR, n (%) 0 2 (1,3) PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2) Dĺžka trvania odpovede (duration of response, DoR) Medián (95 % IS), mesiace NR 13,6 (11,9; NR) IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa; CR = úplná odpoveď; CRi = úplná odpoveď s neúplnou úpravou krvného obrazu; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; PD = progresia ochorenia. *Podľa hodnotenia IRC. aMedián OS sa v oboch skupinách nedosiahol. P < 0,6089 pre OS. **CRi a nPR majú hodnotu 0. †Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Calquence Liečba podľa výberu skúšajúceho Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC (ASCEND) u pacientov s CLL (populácia podľa liečebného zámeru [ITT]) Čas od randomizácie (mesiace) Poč et pacien tov v r iziku Mesiac 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 Liečba podľa výberuskúšajúceho 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 Výsledky PFS pre Calquence boli konzistentné naprieč podskupinami, vrátane vysokorizikových charakteristík. Vo vysokorizikovej populácii s CLL (delécia 17p, delécia 11q, mutácia TP53 alebo nezmutovaný IGHV) bol HR pre PFS 0,25 [95 % IS (0,16; 0,38)]. Tabuľka 14: Podskupinová analýza PFS podľa hodnotenia IRC (štúdia ASCEND) Monoterapia Calquence N Pomer rizika 95 % IS Všetky osoby 155 0,30 (0,19; 0,48) Delécia 17p ÁnoNie 28127 0,210,33 (0,07; 0,68)(0,21; 0,54) Mutácia TP53 ÁnoNie 39113 0,240,33 (0,11; 0,56)(0,20; 0,57) Delécia 17p alebo mutácia TP53 ÁnoNie 45108 0,210,36 (0,09; 0,48)(0,21; 0,61) Mutácia IGHV Zmutovaný Nezmutovaný 33118 0,320,32 (0,11; 0,94)(0,19; 0,52) Delécia 11q Áno Nie 39116 0,280,31 (0,11; 0,70)(0,19; 0,53) Komplexný karyotyp ÁnoNie 5097 0,320,23 (0,16; 0,63)(0,12; 0,44) Vo finálnej analýze, s mediánom sledovania 46,5 mesiacov pre Calquence a 45,3 mesiacov pre IR/BR, sa pozorovalo 72 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia podľa hodnotenia skúšajúceho u pacientov v skupine s liekom Calquence. Medián PFS podľa hodnotenia skúšajúceho sa v skupine s liekom Calquence nedosiahol a v skupine s IR/BR bol 16,8 mesiacov. Výsledky týkajúce sa účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho sú uvedené v tabuľke 13. Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia skúšajúceho je zobrazená na obrázku 3. Tabuľka 15: Výsledky účinnosti vo finálnej analýze podľa hodnotenia skúšajúceho (štúdia ASCEND) u pacientov s CLL Monoterapia Calquence N = 155 Liečba podľa výberu skúšajúceho: idelalisib + rituximab alebo bendamustín + rituximabN = 155 Prežívanie bez progresie * Počet udalostí (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Úmrtia (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Medián (95 % IS), mesiace NR 16,8 (14,1; 22,5) HR † (95 % IS) 0,28 (0,20; 0,38) Celkové prežívanie a Úmrtia (%) 41 (26,5) 54 (34,8) Pomer rizika (95 % IS) † 0,69 (0,46; 1,04) - IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa; PD = progresia ochorenia. *Podľa hodnotenia skúšajúceho. aMedián OS sa v oboch skupinách nedosiahol P = 0,0783 pre OS. †Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia skúšajúceho vo finálnej analýze (ASCEND) u pacientov s CLL Calquence Liečba podľa výberu skúšajúceho Čas od randomizácie (mesiace) Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 Liečba podľa výberu skúšajúceho 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 Vo finálnej analýze boli výsledky PFS podľa hodnotenia skúšajúceho pre Calquence konzistentné naprieč podskupinami, vrátane vysokorizikových charakteristík a boli konzistentné s primárnou analýzou. Pacienti s MCL neliečeným v minulosti Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence u pacientov s MCL, ktorý nebol v minulosti liečený, sa hodnotili v štúdii ECHO, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy 3. Štúdia ECHO zahŕňala 598 pacientov vo veku 65 rokov a starších s potvrdeným MCL, ktorý nebol v minulosti liečený. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do 2 skupín: skupina s Calquence plus bendamustín a rituximab (Calquence + BR): Calquence 100 mg dvakrát denne sa kontinuálne podával od 1. dňa 1. cyklu. Bendamustín 90 mg/m 2 sa podával intravenózne počas 30 minút 1. a 2. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov; a rituximab 375 mg/m 2 sa podával intravenózne 1. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov. Calquence + BR sa podávali počas maximálne 6 liečebných cyklov (indukčná liečba). skupina s placebom plus bendamustín a rituximab (placebo + BR): placebo sa podávalo dvakrát denne kontinuálne od 1. dňa 1. cyklu. Bendamustín 90 mg/m 2 sa podával intravenózne počas 30 minút 1. a 2. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov; a rituximab 375 mg/m 2 sa podával intravenózne 1. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov. Placebo + BR sa podávali počas maximálne 6 liečebných cyklov (indukčná liečba). Calquence alebo placebo sa podávali kontinuálne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Po indukčnej liečbe dostávali pacienti, ktorí dosahovali odpoveď (PR alebo CR), udržiavaciu dávku rituximabu 375 mg/m 2 v 1. deň každého druhého cyklu, maximálne 12 dodatočných dávok, až do 30. cyklu. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny placebo + BR, u ktorých bola potvrdená PD, dostávali následne ako cross-over monoterapiu liekom Calquence v dávke 100 mg dvakrát denne až do ich druhej progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia pacientov bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Severná Amerika oproti Západnej Európe oproti inej oblasti) a zjednodušeného skóre MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) (0-3 oproti 4-5 oproti 6-11). Medián veku bol 71 rokov (65-86), 70,7 % boli muži, 78,3 % bielej rasy, 93,1 % malo výkonnostný stav ECOG 0-1. Zjednodušené skóre MIPI bolo nízke (0-3) u 33,1 %, stredné (4-5) u 42,8 % a vysoké (6-11) u 24,1 % pacientov. Celkovo 37,7 % pacientov malo veľkosť nádoru ≥ 5 cm a 86 % malo ochorenie podľa Ann Arbor klasifikácie štádium IV. Agresívne varianty MCL, ako sú blastoidné a pleomorfné formy, sa pozorovali u 7,7 % a 5,5 % pacientov, v uvedenom poradí. Celkovo 47,8 % pacientov malo skóre Ki-67 ≥ 30 %. Základné charakteristiky boli podobné pre obe skupiny. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) podľa Luganskej klasifikácie pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL) (2014) u osôb s predtým neliečeným MCL. Okrem toho bola komisiou IRC hodnotená aj celková miera odpovede (overall response rate, ORR). PFS hodnotené IRC sa hodnotilo pri mediáne sledovania 49,8 mesiacov. Po ďalších 6 mesiacoch sledovania od primárnej analýzy PFS a pri mediáne sledovania 63,0 mesiacov sa medián celkového prežívania nedosiahol ani v jednej sledovanej skupine. Celkovo bolo 218 úmrtí: 105 (35,1 %) v skupine Calquence + BR a 113 (37,8 %) v skupine placebo + BR. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 16. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS sú uvedené na obrázku 5. Tabuľka 16. Výsledky účinnosti v štúdii ECHO u pacientov s MCL, ktorý nebol v minulosti liečený Calquence + BR N=299 Placebo + BR N=299 PFS podľa hodnotenia IRC Medián (95 % IS) 66,4 (55,1; NE) 49,6 (36,0; 64,1) HR (95 % IS) (stratifikovaný) * 0,73 (0,57; 0,94) p-hodnota ‡ 0,0160 ORR podľa hodnotenia IRC CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95 % IS 87,3; 93,8 83,9; 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) p-hodnota 0,2196 - HR = pomer rizika; CR = úplná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď, NE = nehodnotiteľné. *Stratifikované podľa stratifikačných faktorov randomizácie: geografické oblasti (Severná Amerika, Západná Európa, Iné) a zjednodušené skóre MIPI (nízke riziko [0 až 3], stredné riziko [4 až 5], vysoké riziko [6 až 11]) zhromaždené prostredníctvom IXRS. Odhadované na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík pre pomer rizika (95 % IS). ‡ Odhadované na základe stratifikovaného log-rank testu pre p-hodnotu. Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC u pacientov s MCL, ktorý nebol v minulosti liečený (ECHO) Calquence + BR Prežívanie bez progresie (%) Placebo + BR Calquence + BR Placebo + BR Počet pacientov v riziku Mesiace Pacienti s MCL, ktorí v minulosti dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence pri MCL sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej, jednoramennej štúdii fázy 2 (ACE-LY-004) zahŕňajúcej 124 predtým liečených pacientov. Všetci pacienti dostávali Calquence 100 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Štúdia nezahŕňala pacientov, ktorí boli predtým liečení inhibítormi BTK alebo BCL-2. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (overall response rate, ORR) hodnotená skúšajúcim podľa Luganskej klasifikácie pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Dĺžka trvania odpovede (DoR) bola jedným z ďalších hodnotených parametrov. Výsledky účinnosti vo finálnej analýze (54 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 17. Vo finálnej analýze bol medián veku 68 rokov (rozmedzie 42 až 90), 79,8 % boli muži a 74,2 % bielej rasy. Na začiatku sledovania malo 92,8 % pacientov výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 46,3 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozmedzie 1 až 5), vrátane 17,7 % pacientov s predchádzajúcou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek. Najčastejšími predchádzajúcimi režimami boli CHOP (51,6 %) a ARA-C (33,9 %). Na začiatku malo 37,1 % pacientov aspoň jeden nádor s najdlhším priemerom ≥ 5 cm, 72,6 % malo extranodálne postihnutie, vrátane 50,8 % s postihnutím kostnej drene. Skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu MCL MIPI (zahŕňajúce vek, ECOG skóre a východiskovú hladinu laktátdehydrogenázy a počet bielych krviniek) bolo stredné u 43,5 % pacientov a vysoké u 16,9 % pacientov. Tabuľka 17: ORR a DOR (ACE-LY-004) vo finálnej analýze po 54 mesiacoch sledovania u pacientov s MCL Hodnotenie skúšajúceho po 54 mesiacoch N=124n (%) (95 % IS * ) Celková miera odpovede (ORR) Celková miera odpovede 101 (81,5 %) (73,5; 87,9) Úplná odpoveď 59 (47,6 %) (38,5; 56,7) Čiastočná odpoveď 42 (33,9 %) (25,6; 42,9) Nehodnotiteľné † 3 (2,4 %) (0,5; 6,9) Dĺžka trvania odpovede (DoR) Medián (mesiace) 28,6 (17,5; 39,1) IS= interval spoľahlivosti*95 % presný binomický interval spoľahlivosti†Zahŕňa jedincov bez akéhokoľvek adekvátneho hodnotenia ochorenia po vstupnom vyšetrení Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Calquence vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe novotvarov zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).