BRIUMVI 150MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AG14 Mechanismus účinku Ublituximab je chimérická monoklonální protilátka, která selektivně cílí na buňky exprimující CD20. CD20 je buněčný povrchový antigen nacházející se na pre‑B lymfocytech, zralých a paměťových B lymfocytech, není však exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Vazba ublituximabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B lymfocytů, a to především prostřednictvím buněčné toxicity závislé na protilátkách (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) a v menším rozsahu prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC). V důsledku specifického vzorce glykosylace svého Fc fragmentu vykazuje ublituximab zvýšenou afinitu k FcyRIIIa (CD16) a buněčnou cytolýzu závislou na protilátkách vůči B lymfocytům. Farmakodynamické účinky Předpokládaným farmakologickým účinkem léčby ublituximabem je skutečnost, že vede k rychlé depleci buněk CD19+ v krvi, a to už během prvního dne po nasazení léčby. Tento účinek přetrval po celé období léčby. Ke stanovení počtu B lymfocytů se používá CD19, protože přítomnost ublituximabu brání testu v rozpoznání CD20. Ve studiích fáze III vedla léčba ublituximabem od výchozího stavu do doby po první infuzi ke snížení počtu CD19+ B lymfocytů; medián snížení činil v obou studiích 97 %. Hodnota zůstala na této snížené úrovni po celou dobu podávání dávek. Ve studiích fáze III vykazovalo 5,5 % pacientů mezi jednotlivými dávkami ublituximabu repleci B lymfocytů (> dolní hranice normy (LLN) nebo výchozí stav) alespoň v jednom časovém bodě. Nejdelší doba následného sledování po poslední infuzi ublituximabu ve studiích fáze III naznačuje, že medián doby do replece B lymfocytů (návrat k výchozímu stavu/LLN, dle toho, která z možností nastane dříve) byl 70 týdnů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost ublituximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě matoucích, aktivním srovnávacím přípravkem kontrolovaných klinických hodnoceních (ULTIMATE I a ULTIMATE II) se stejným designem, provedených u pacientů s RRS (v souladu s McDonaldovými kritérii z roku 2010) a průkazem aktivity onemocnění (definované klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) během předchozích dvou let. Design studií a výchozí charakteristiky populace studií shrnuje tabulka 3. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyváženy. Pacienti měli dostávat: buď 1) ublituximab 450 mg plus placebo perorálně, nebo 2) teriflunomid 14 mg plus placebo infuzí. Perorálně aplikovaná léčba (aktivní nebo placebo) měla začít 1. den v 1. týdnu a pokračovat až do posledního dne 95. týdne. Infuze (aktivní nebo placebo) měly být zahájeny 1. den v 1. týdnu v dávce 150 mg, pak se 15. den ve 3. týdnu zvýšit na 450 mg a pokračovat 24. týden, 48. týden a 72. týden v dávce 450 mg. Tabulka 3: Design studie, demografické a výchozí charakteristiky Název studie Studie 1 (ULTIMATE I) (n = 545) Studie 2 (ULTIMATE II) (n = 544) Design studie Populace ve studii Pacienti s RRS Anamnéza onemocnění při screeningu Nejméně dva relapsy během předchozích dvou let, jeden relaps během předchozího roku nebo přítomnost T1 léze zvýrazněné gadoliniem (Gd) v předchozím roce; hodnota na EDSS* 0 až 5,5 včetně Délka studie 2 roky Léčebné skupiny Skupina A: Ublituximab 450 mg i.v. infuze + placebo perorálně Skupina B: Teriflunomid 14 mg perorálně + i.v. infuze placeba Výchozí charakteristiky Ublituximab 450 mg(n = 271) Teriflunomid 14 mg(n = 274) Ublituximab 450 mg(n = 272) Teriflunomid 14 mg(n = 272) Průměrný věk (roky) 36,2 37,0 34,5 36,2 Věkové rozmezí (roky) při zařazení 18-55 18-55 18-55 18-55 Pohlaví (% muži / % ženy) 38,7 / 61,3 34,7 / 65,3 34,6 / 65,4 35,3 / 64,7 Průměr/medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) 4,9 / 2,9 4,5 / 2,5 5,0 / 3,2 5,0 / 3,7 Pacienti, kteří nepodstoupilipředchozí léčbu modifikující onemocnění (%)** 59,8 59,1 50,7 57,0 Průměrný počet relapsů v uplynulém roce 1,3 1,4 1,3 1,2 Průměrná hodnota EDSS* 2,96 2,89 2,80 2,96 Podíl pacientů s T1 lézemi zvýrazněnými Gd 43,2 42,3 51,8 49,6 * Rozšířená stupnice stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale) ** Pacienti, kteří nebyli během 5 let před randomizací léčeni žádným přípravkem k léčbě RRS Hlavní výsledky klinické účinnosti a účinnosti ve vztahu k MR jsou uvedeny v tabulce 4. Výsledky těchto studií ukazují, že ublituximab ve srovnání s perorálně podávaným teriflunomidem v dávce 14 mg výrazně potlačil relapsy a subklinickou aktivitu onemocnění měřenou MR. Tabulka 4: Hlavní klinické a MR cílové parametry ve studiích ULTIMATE I a ULTIMATE II Studie 1(ULTIMATE I) Studie 2(ULTIMATE II) Cílové parametry Ublituximab 450 mg Teriflunomid 14 mg Ublituximab 450 mg Teriflunomid 14 mg Klinické cílové parametry 1 Roční výskyt relapsů (annualised relapse rate, ARR) (primární cílový parametr) 0,076 0,188 0,091 0,178 Relativní pokles 59 % (p < 0,0001) 49 % (p = 0,0022) Podíl pacientů bez relapsu v 96. týdnu 86 % 74 % 87 % 72 % Podíl pacientů s potvrzenou progresí disability po12 týdnech 2,3 5,2 % ublituximab vs. 5,9 % teriflunomid Snížení rizika (sdružená analýza) 4 16 % (p = 0,5099) Podíl pacientů bez známek aktivity onemocnění (NoEvidence of Disease Activity, NEDA) 45 % 15 % 43 % 11 % (p < 0,0001) 7 (p < 0,0001) 7 Cílové parametry ve vztahu k MR 5 Průměrný počet T1 lézí zvýrazněných Gd na jedensken MR 6 0,016 0,491 0,009 0,250 Relativní pokles 97 % (p < 0,0001) 97 % (p < 0,0001) Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících seT2 hyperintenzních lézí na jeden sken MR 6 0,213 2,789 0,282 2,831 Relativní pokles 92 % (p < 0,0001) 90 % (p < 0,0001) 1 Vychází z modifikované populace dle původního léčebného záměru (Modified Intent to Treat Population, mITT), definované jako všichni randomizovaní pacienti, jimž byla podána alespoň jedna infuze hodnoceného přípravku a kteří absolvovali jedno vyšetření účinnosti ve výchozím stavu a po uplynutí výchozího stavu. ULTIMATE I: ublituximab (n = 271), teriflunomid (n = 274). ULTIMATE II: ublituximab (n = 272), teriflunomid (n = 272). 2 Údaje prospektivně sdružené ze studie 1 a studie 2: ublituximab (n = 543), teriflunomid (n = 546). 3 Definováno jako zvýšení skóre na škále EDSS od výchozího stavu o 1,0 bod nebo více u pacientů s výchozím skóre 5,5 nebo méně, nebo zvýšení o 0,5 nebo více, je-li výchozí skóre vyšší než 5,5; odhad v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. 4 Vychází z poměru rizik. 5 Vychází z populace MR-mITT (pacienti populace mITT, kteří absolvovali MR ve výchozím stavu a po jeho uplynutí). ULTIMATE I: ublituximab (n = 265), teriflunomid (n = 270). ULTIMATE II: ublituximab (n = 272), teriflunomid (n = 267). 6 V 96. týdnu. 7 Nominální p-hodnota. Imunogenita Během léčebného období byly vzorky séra pacientů s RRS testovány na protilátky proti ublituximabu. V průběhu 96týdenního léčebného období v klinických hodnoceních účinnosti a bezpečnosti mělo v jednom nebo více časových bodech 81 % pacientů léčených ublituximabem pozitivní výsledky testu na protilátky proti léčivému přípravku (anti-drug antibodies, ADA). Výskyt ADA byl zpravidla přechodný (v 96. týdnu bylo na ADA pozitivních 18,5 % pacientů). Neutralizační aktivita byla zjištěna u 6,4 % pacientů léčených ublituximabem. Přítomnost ADA nebo neutralizačních protilátek neměla na bezpečnost nebo účinnost ublituximabu žádný zjistitelný vliv. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ublituximabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).