Briumvi 150 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AG14.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Ublituximab je chimérická monoklonálna protilátka, ktorá je selektívne cielená na bunky exprimujúce proteín CD20. CD20 je povrchový antigén nachádzajúci sa na prekurzoroch B-buniek, zrelých a pamäťových B-bunkách, avšak nie je exprimovaný na lymfoidných kmeňových bunkách a plazmatických bunkách. Väzba ublituximabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B-buniek primárne sprostredkovanú bunkovou cytotoxicitou závislou od protilátok (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) a v menšom rozsahu prostredníctvom cytotoxicity závislej od komplementu (Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC). Z dôvodu špecifického vzorca glykozylácie Fc časti vykazuje ublituximab zvýšenú afinitu pre FcγRIIIa (CD16) a bunkovú cytolýzu voči B-bunkám závislú od protilátok. Farmakodynamické účinky Ako očakávaný farmakologický účinok vedie liečba ublituximabom k rýchlemu vyčerpaniu CD19+ buniek v krvi prvý deň po liečbe. Tento účinok sa udržal počas celého liečebného obdobia. Pre počty B-buniek sa používa CD19, keďže prítomnosť ublituximabu interferuje s analytickým rozpoznávaním CD20. V štúdiách fázy III viedla liečba ublituximabom k mediánu zníženia počtu CD19+ B-buniek o 97 % od počiatočných hodnôt po prvej infúzii, a to v oboch štúdiách, a počty zostali na tejto úrovni počas celého trvania liečby. V štúdiách fázy III došlo u 5,5 % pacientov medzi každou dávkou ublituximabu k doplneniu počtu B-buniek (> dolná hranica normálu (LLN) alebo na počiatočnú hodnotu) najmenej v jednom časovom bode. Najdlhší čas sledovania po poslednej infúzii ublituximabu v štúdiách fázy III naznačuje, že medián času do doplnenia B-buniek (návrat k počiatočnej hodnote/LLN, podľa toho, k čomu dôjde skôr) bol 70 týždňov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť ublituximabu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito maskovaných („double-dummy“) klinických skúšaniach kontrolovaných aktívnym komparátorom (ULTIMATE I a ULTIMATE II) s identickým dizajnom u pacientov s RMS (podľa kritérií McDonald 2010) a dôkazom aktívneho ochorenia (definovaného klinickými príznakmi alebo zobrazovacími metódami) v priebehu posledných dvoch rokov. Dizajn štúdie a počiatočné charakteristiky študijnej populácie sú zhrnuté v tabuľke 3. Demografické a počiatočné charakteristiky boli medzi oboma liečebnými skupinami dobre vyvážené. Pacienti dostávali buď: (1) ublituximab 450 mg a perorálne placebo alebo (2) teriflunomid 14 mg a infúziu placeba. Perorálna liečba (aktívna alebo placebo) sa začala v 1. deň 1. týždňa a liečba pokračovala až do posledného dňa 95. týždňa. Infúzie (aktívne alebo placebo) sa začali v 1. deň 1. týždňa v dávke 150 mg, potom sa zvýšili na 450 mg v 15. deň 3. týždňa a pokračovali v dávke 450 mg 24. týždeň, 48. týždeň a 72. týždeň. Tabuľka 3: Dizajn štúdie, demografické a počiatočné charakteristiky Názov štúdie Štúdia 1 (ULTIMATE I) (n = 545) Štúdia 2 (ULTIMATE II) (n = 544) Dizajn štúdie Študijná populácia Pacienti s RMS Anamnéza ochorenia pri skríningu Najmenej dva relapsy v priebehu posledných dvoch rokov, jeden relaps v priebehu posledného roka alebo prítomnosť gadolíniom (Gd) zvýraznenej T1 lézie v priebehu posledného roka, EDSS* medzi 0 a 5,5, vrátane Trvanie štúdie 2 roky Liečebné skupiny Skupina A: ublituximab 450 mg i.v. infúzia + perorálne placebo Skupina B: teriflunomid 14 mg perorálne + i.v. infúzia placeba Počiatočné charakteristiky Ublituximab 450 mg(n = 271) Teriflunomid 14 mg(n = 274) Ublituximab 450 mg(n = 272) Teriflunomid 14 mg(n = 272) Medián veku (roky) 36,2 37,0 34,5 36,2 Vekový rozsah (roky) pri zaradení do štúdie 18-55 18-55 18-55 18-55 Rozdelenie pohlaví (% muži/% ženy) 38,7/61,3 34,7/65,3 34,6/65,4 35,3/64,7 Priemer/medián trvaniaochorenia od diagnózy (roky) 4,9/2,9 4,5/2,5 5,0/3,2 5,0/3,7 Pacienti predtým neliečení liečbou modifikujúcouochorenie (%)** 59,8 59,1 50,7 57,0 Priemerný počet relapsovv priebehu posledného roka 1,3 1,4 1,3 1,2 Priemerná hodnota EDSS* 2,96 2,89 2,80 2,96 Podiel pacientovs Gd-zvýraznenými T1 léziami 43,2 42,3 51,8 49,6 * Rozšírená stupnica stavu zdravotného postihnutia (Expanded Disability Status Scale) ** Pacienti, ktorí neboli liečení žiadnou liečbou RMS v priebehu posledných 5 rokov pred randomizáciou. Kľúčové klinické a MRI výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4. Výsledky týchto štúdií ukazujú, že ublituximab významne potlačil výskyt relapsov a subklinickú aktivitu ochorenia meranú pomocou MRI v porovnaní s perorálne podávaným teriflunomidom, 14 mg. Tabuľka 4: Kľúčové klinické a MRI koncové ukazovatele zo štúdií ULTIMATE I a ULTIMATE II Štúdia 1 (ULTIMATE I) Štúdia 2 (ULTIMATE II) Koncové ukazovatele Ublituximab 450 mg Teriflunomid 14 mg Ublituximab 450 mg Teriflunomid 14 mg Klinické koncové ukazovatele 1 Anualizovaná miera relapsov (Annualised Relapse Rate, ARR) (primárny koncový ukazovateľ) 0,076 0,188 0,091 0,178 Relatívne zníženie 59 % (p < 0,0001) 49 % (p = 0,0022) Podiel pacientov bez relapsu v 96. týždni 86 % 74 % 87 % 72 % Podiel pacientov s potvrdenou progresiou postihnutia v 12. týždni 2,3 5,2 % ublituximab oproti 5,9 % teriflunomid Zníženie rizika (združenáanalýza) 4 16 % (p = 0,5099) Podiel pacientov bez dôkazu aktivity ochorenia (No Evidenceof Disease Activity, NEDA) 45 % 15 % 43 % 11 % (p < 0,0001) 7 (p < 0,0001) 7 Koncové ukazovatele MRI 5 Priemerný početGd-zvýraznených T1 lézií na MRI sken 6 0,016 0,491 0,009 0,250 Relatívne zníženie 97 % (p < 0,0001) 97 % (p < 0,0001) Priemerný počet nových a/alebo zväčšujúcich sa T2 hyperintenzívnych lézií na MRI sken 6 0,213 2,789 0,282 2,831 Relatívne zníženie 92 % (p < 0,0001) 90 % (p < 0,0001) 1 Na základe modifikovanej randomizovanej populácie (Modified Intent to Treat (mITT) definovanej ako všetci randomizovaní pacienti, ktorí dostali aspoň jednu infúziu študovaného lieku a vykonalo sa u nich počiatočné hodnotenie účinnosti a hodnotenie účinnosti po začatí liečby. ULTIMATE I: ublituximab (N = 271), teriflunomid (N = 274). ULTIMATE II ublituximab (N = 272), teriflunomid (N = 272). 2 Prospektívne združené údaje zo štúdie 1 a štúdie 2: ublituximab (N = 543), teriflunomid (N = 546). 3 Definovaný ako zvýšenie o 1,0 bodu alebo viac od počiatočného skóre EDSS pre pacientov s počiatočným skóre 5,5 alebo menej, alebo o 0,5 bodu alebo viac, keď bolo počiatočné skóre vyššie ako 5,5, Kaplanove-Meierove odhady v 96. týždni. 4 Na základe pomeru rizík. 5 Na základe populácie MRI-mITT (mITT pacienti, u ktorých sa vykonalo počiatočné MRI a MRI po začatí liečby). ULTIMATE I: ublituximab (N = 265), teriflunomid (N = 270). ULTIMATE II ublituximab (N = 272), teriflunomid (N = 267). 6 V 96. týždni. 7 Nominálna hodnota p. Imunogenita Počas liečebného obdobia sa sérové vzorky pacientov s RMS testovali na protilátky proti ublituximabu. V skúšaniach klinickej účinnosti a bezpečnosti malo 81 % pacientov liečených ublituximabom pozitívne výsledky testovania protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA) v jednom alebo viacerých časových bodoch počas 96-týždňového obdobia liečby. Prítomnosť ADA bola väčšinou prechodná (v 96. týždni bolo na ADA pozitívnych 18,5 % pacientov). Neutralizačná aktivita sa detegovala u 6,4 % pacientov liečených ublituximabom. Prítomnosť ADA alebo neutralizačných protilátok nemala žiadny pozorovateľný vplyv na bezpečnosť ani účinnosť ublituximabu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ublituximabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe roztrúsenej sklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).