PAZOPANIB ACCORD 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, jiné inhibitory proteinkináz.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: L01EX03 Mechanismus účinku Pazopanib je perorálně podávaný, silný inhibitor tyrosinkinázy, působící na více cílových místech (tyrosine kinase inhibitor, TKI), na receptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptors) VEGFR-1, -2 a -3, jako inhibitor destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor) PDGFR-α a -β a receptoru pro SCF (stem cell factor) (c-KIT) s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84, respektive 74 nmol. V preklinických hodnoceních inhiboval pazopanib (v závislosti na dávce) ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR-2, c-Kit a PDGFR- β v buňkách. In vivo inhibuje pazopanib fosforylaci VEGFR-2 indukovanou VEGF v plicích u myší, angiogenezi u různých zvířecích modelů a růst mnohočetných lidských nádorových xenograftů u myší. Farmakogenomika Ve farmakogenetické metaanalýze údajů z 31 klinických studií, ve kterých byl podáván pazopanib buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léčivy, se vyskytla zvýšená hladina ALT > 5 × ULN (NCI CTC stupeň 3) u 19 % nositelů alely HLA-B*57:01 a u 10 % pacientů bez této alely. V tomto souboru bylo 133 z 2235 (6 %) pacientů nositelem alely HLA-B*57:01(viz bod 4.4 ). Klinické studie Karcinom ledviny (RCC) Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii. Pacienti (n = 435) s lokálně pokročilým a/nebo metastazujícím RCC byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo s placebem. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde o přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), a hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (overall survival, OS). Další cílové parametry hodnotily celkovou míru odpovědi a trvání odpovědi. Z celkového počtu 435 pacientů v této studii bylo 233 pacientů dříve neléčených a 202 pacientů bylo v druhé linii léčby, kteří již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INFα. Výkonnostní stav (performance status dle ECOG) byl mezi skupinou s pazopanibem a placebem podobný (ECOG 0: 42 % vs. 41 %, ECOG 1: 58 % vs. 59 %). Většina pacientů byla ve skupině s nízkým rizikem (39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / prognostických faktorů podle Motzera. Všichni pacienti měli nádor histologicky tvořený světlými buňkami (clear cell) nebo s převahou světlých buněk. Přibližně polovina ze všech pacientů měla onemocněním postižené 3 nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby metastatická ložiska v plicích (74 %) a/nebo lymfatických uzlinách (54 %). V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny (53 % a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebem). V podskupině již dříve léčené cytokiny podstoupila většina pacientů (75 %) předchozí léčbu interferony. V obou ramenech byl podobný poměr pacientů s předchozí nefrektomií (89 % v ramenu s pazopanibem a 88 % v ramenu s placebem) a/nebo s předchozí radioterapií (22 % v ramenu s pazopanibem a 15 % v ramenu s placebem). Primární analýza primárního cílového parametru PFS je založena na hodnocení onemocnění nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci (dosud neléčení pacienti a pacienti dříve léčení cytokiny). Tabulka 4 Celkové výsledky účinnosti při RCC na základě nezávislého hodnocení (VEG105192) Cílové parametry/Studijnípopulace Pazopanib Placebo HR (95% IS) Hodnota p(jednostranná) PFSCelková* ITT Medián (měsíce) n = 2909,2 n = 1454,2 0,46 (0,34; 0,62) < 0,0000001 Míra odpovědi% (95% IS) n = 29030 (25,1;35,6) n = 1453 (0,5; 6,4) – < 0,001 HR = relativní riziko (hazard ratio); ITT = populace se záměrem léčit (intent to treat); PFS = přežití bezprogrese (progression-free survival). Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové populace (populace dosud neléčená a již dříve léčená cytokiny) (VEG105192) Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib (n = 290) Medián 9,2 měsíce; Placebo (n = 145) Medián 4,2 měsíce; Relativní riziko = 0,46, 95% interval spolehlivosti (0,34; 0,62), P < 0,0000001. Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u populace dříve neléčených pacientů (VEG105192) Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib (n = 155) Medián 11,1 měsíce; Placebo (n = 78) Medián 2,8 měsíce; Relativní riziko = 0,40, 95% interval spolehlivosti (0,27; 0,60), P < 0,0000001. Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u populace dříve léčené cytokiny (VEG105192) Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib (n = 135) Medián 7,4 měsíce; Placebo (n = 67) Medián 4,2 měsíce; Poměr rizik = 0,54, 95% interval spolehlivosti (0,35, 0,84), P < 0,001. Podle nezávislého hodnocení byl u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, medián doby k dosažení odpovědi 11,9 týdnů a medián trvání odpovědi 58,7 týdnů (VEG105192). Medián celkového přežití (overall survival, OS), stanovený analýzou finálního přežití specifikovanou v protokolu, byl 22,9 měsíce u pacientů randomizovaných do ramene s pazopanibem a 20,5 měsíce u pacientů randomizovaných do ramene s placebem [HR = 0,91 (95% IS: 0,71; 1,16; p = 0,224)]. Výsledky OS mohou být zkreslené, protože 54 % pacientů zařazených do ramene s placebem dostalo rovněž pazopanib v pokračovací fázi této studie po progresi onemocnění. Šedesát šest procent pacientů zařazených do ramene s placebem oproti 30 % pacientů zařazených do ramene s pazopanibem, dostalo po ukončení studie další léčbu. V dotaznících kvality života (EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D) nebyl mezi léčebnými skupinami pozorován žádný statisticky významný rozdíl. Podle nezávislého hodnocení byla ve fázi II této studie zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím nebo metastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk (clear cell CRR) objektivní míra odpovědi 35 % a medián trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíce. Bezpečnost, účinnost a kvalita života při podávání pazopanibu versus při podávání sunitinibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III s paralelními skupinami k prokázání noninferiority (VEG108844). Ve studii VEG108844 byli pacienti (n = 1110) s lokálně pokročilým a/nebo metastazujícím RCC, kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu, randomizováni buď do ramene, ve kterém dostávali pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém dostávali sunitinib v dávce 50 mg jednou denně v 6týdenních cyklech sestávajících ze 4 týdnů léčby následovaných 2 týdny bez léčby. Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem oproti pacientům léčeným sunitinibem. Demografické charakteristiky byly v obou ramenech obdobné. Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami (clear cell) a onemocnění stupně IV. Ve studii VEG108844 bylo dosaženo cílového primárního parametru ve vztahu k PFS a studie prokázala, že pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% IS relativního rizika (HR) byla nižší než hranice noninferiority 1,25 stanovená v protokolu. Celkové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5 Celkové výsledky účinnosti (VEG108844) Cíl Pazopanib n = 557 Sunitinib n = 553 HR (95% IS) PFS Celkový 8,4(8,3; 10,9) 9,5(8,3; 11,0) 1,047(0,898; 1,220) Medián (měsíce) (95% IS) Celkové přežití 28,3 29,1 0,915 a Medián (měsíce) (95% IS) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) HR = relativní riziko (hazard ratio); PFS = přežití bez progrese (progression-free survival); Phodnota = 0,245 (2stranná) Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové populace (VEG108844) Osa x; Doba od randomizace (měsíce) Analýza podskupin u PFS byla provedena pro 20 demografických a prognostických faktorů. 95% interval spolehlivosti pro všechny podskupiny zahrnoval relativní riziko (HR) 1. Ve třech nejmenších z těchto 20 podskupin byl odhad relativního rizika vyšší než 1,25, a to u pacientů bez předchozí nefrektomie (n = 186, HR = 1,403, 95% IS [0,955; 2,061]), s výchozí hodnotou LDH > 1,5 × ULN [n = 68, HR = 1,72, 95% IS (0,943; 3,139)] a se špatnou prognózou podle MSKCC (n = 119, HR = 1,472, 95% IS [0,937; 2,313]). Sarkom měkkých tkání (STS) Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byly hodnoceny v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III (VEG110727). Pacienti v celkovém počtu 369 s pokročilým STS byli randomizováni do skupin, kterým byl podáván buď pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nebo placebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými histologickými subtypy STS, proto mohou být účinnost a bezpečnost pazopanibu považovány za potvrzené jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy. Následující typy nádorů splňovaly kritéria pro zařazení do studie: Fibroblastické (fibrosarkom u dospělých, myxofibrosarkom, sklerotizující epiteloidní fibrosarkom, maligní solitární fibrózní tumory), tzv. fibrohistiocytární (pleomorfní maligní fibrózní histiocytom [MFH], MFH s obřími buňkami, zánětlivý MFH), leiomyosarkom, maligní glomus tumory, sarkomy kosterního svalstva (pleomorfní a alveolární rhabdomyosarkom), vaskulární (epiteloidní hemangioendoteliom, angiosarkom), neurčité diferenciace (synoviální, epiteloidní, alveolární sarkom měkkých tkání, světlobuněčný, desmoplastický tumor z malých kulatých buněk, extrarenální rhabdoidní tumor, maligní mesenchymom, PECom, intimální sarkom), maligní nádor z pochvy periferního nervu, nediferencované sarkomy měkkých tkání dále nespecifikované (not otherwise specified, NOS) a jiné typy sarkomů (neuvedené mezi typy nesplňujícími kritéria pro zařazení do studie). Následující typy nádorů nesplňovaly kritéria pro zařazení do studie: Sarkom tukových buněk (všechny subtypy), všechny rhabdomyosarkomy, které nebyly alveolární nebo pleomorfní, chondrosarkom, osteosarkom, Ewingovy sarkomy/primitivní neuroektodermální tumory (PNET), GIST, dermatofibrosarkoma protuberans, inflamatorní myofibroblastický tumor, maligní mezoteliom a smíšené mezodermální nádory dělohy. Poznámka - pacienti se sarkomy tukových buněk byli vyřazeni z pivotní studie fáze III, protože v předchozí studii fáze II (VEG20002) pozorovaná účinnost pazopanibu (PFS ve 12. týdnu) nedosáhla u sarkomu tukových buněk předem stanoveného poměru, který by dovoloval další klinické zkoušení. Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly: histologicky prokázaná přítomnost STS vysokého nebo středního stupně malignity a progrese onemocnění během 6 měsíců léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat onemocnění během 12 měsíců (neo)adjuvantní terapie. Devadesáti osmy procentům pacientů byl předtím podáván doxorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % pacientů byla před zařazením do studie podávána nejméně tři chemoterapeutika nebo více. Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu (WHO performance status, WHO PS) (0 nebo 1) ve výchozím stavu a podle počtu linií předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (0 nebo 1 vs. 2+). V každé léčebné skupině bylo mírně vyšší procentuální zastoupení pacientů se 2+ liniemi předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (58 % ve skupině s placebem a 55 % ve skupině s pazopanibem) proti pacientům s 0 nebo 1 linií předchozí systémové terapie (42 % ve skupině s placebem a 45 % ve skupině s pazopanibem). Medián trvání sledování pacientů (definovaného jako doba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtí) byl podobný pro obě léčebné skupiny (9,36 měsíců pro skupinu s placebem [rozsah 0,69 až 23,0 měsíců] a 10,04 měsíců pro skupinu s pazopanibem [rozsah 0,2 až 24,3 měsíců]). Primárním cílem studie byl interval bez progrese (PFS, hodnocený v rámci nezávislého radiologického posouzení), sekundární cílový parametr zahrnoval celkové přežití (OS), celkovou míru odpovědi na léčbu (overall response rate) a dobu trvání odpovědi. Tabulka 6 Celkové výsledky účinnosti při STS na základě nezávislého hodnocení (VEG110727) Cíl/studijní populace Pazopanib Placebo HR (95 % IS) p hodnota (oboustranná) PFS n = 246 n = 123 Celková ITT Medián (týdny) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001 Leiomyosarkom n = 109 n = 49 Medián (týdny) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001 Podskupiny synoviálního n = 25 n = 13 sarkomu Medián (týdny) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005 Podskupiny „jiných STS“ n = 112 n = 61 Medián (týdny) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001 OS Celková ITT n = 246 n = 123 Medián (měsíce) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256 Leiomyosarkom* n = 109 n = 49 Medián (měsíce) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363 Podskupiny synoviálního n = 25 n = 13 sarkomu* Medián (měsíce) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115 Podskupiny „jiných“ STS* n = 112 n = 61 Medián (měsíce) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325 Míra odpovědi (RR = 0 (0,0; 3,0) CR+PR) % (95% IS) 4 (2,3; 7,9) Trvání odpovědi Medián (týdny) (95% IS) 38,9 (16,7; 40,0) HR = relativní riziko (hazard ratio); ITT = populace se záměrem léčit (intent to treat); PFS =přežití bez progrese (progression-free survival); CR = plná odpověď (complete response); PR= parciální odpověď (partial response). OS = celkové přežití (overall survival)* Celkové přežití u konkrétních histologických podskupin STS (leiomyosarkom, synoviálnísarkom a „jiné“ STS) je třeba interpretovat s opatrností, z důvodu malého počtu pacientů aširokých intervalů spolehlivosti. Při hodnocení zkoušejícími bylo pozorováno srovnatelné zlepšení PFS ve prospěch pazopanibu (v celkové ITT populaci HR: 0,39; 95% IS 0,30 až 0,52, p < 0,001). Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u STS podle nezávislého hodnocení u celkové populace (VEG110727) Osa x; Doba od randomizace (týdny), osa y; Odhadovaná hodnota funkce přežití, Rizikové subjekty. Poznámka: pro každou léčbu jsou znázorněna pásma 95% intervalu spolehlivosti. V konečné analýze OS provedené po dosažení 76 % případů (280/369) nebyl mezi oběma léčebnými rameny pozorován významný rozdíl v OS (HR 0,87; 95% IS 0,67; 1,12 p = 0,256). Pediatrická populace Studie fáze I (ADVL0815) pazopanibu byla provedena u 44 pediatrických pacientů s různými recidivujícími nebo refrakterními solidními tumory. Primárním cílem bylo zjistit maximální tolerovanou dávku (MTD), bezpečnostní profil a farmakokinetické vlastnosti pazopanibu u dětí. Medián expozice v této studii byl 3 měsíce (1 – 23 měsíců). Studie fáze II (PZP034X2203) pazopanibu byla provedena u 57 pediatrických pacientů s refrakterními solidními tumory včetně rhabdomyosarkomu (n = 12), non-rhabdomyosarkomu měkkých tkání (n = 11), Ewingova sarkomu/pPNET (n = 10), osteosarkomu (n = 10), neuroblastomu (n = 8) a hepatoblastomu (n = 6). Studie byla monoterapií, nekontrolovanou, otevřenou studií ke stanovení terapeutické aktivity pazopanibu u dětí a dospívajících ve věku od 1 do < 18 let. Pazopanib byl podáván denně ve formě tablet v dávce 450 mg/m 2 /dávka nebo formou perorální suspenze v dávce 225 mg/m 2 /dávka. Maximální povolená denní dávka byla 800 mg pro tablety a 400 mg pro perorální suspenzi. Medián doby expozice byl 1,8 měsíce (1 den – 29 měsíců). Výsledky této studie neprokázaly žádnou významnou protinádorovou aktivitu u příslušné dětské populace. Pazopanib se proto k léčbě těchto nádorů u pediatrické populace nedoporučuje (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pazopanib Accord u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledvin a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastom, nefroblastomatózu, světlobuněčný sarkom, mesoblastický nefrom, renální medulární karcinom a rhabdoidní nádor ledvin) (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).