Pazopanib Accord 200 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, iné inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX03 Mechanizmus účinku Pazopanib je perorálne podávaný, silne účinný, mnohocieľový tyrozínkinázový inhibítor (TKI) receptorov 1, 2 a 3 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR), receptorov α a β trombocytového rastového faktora (PDGFR) a receptora faktora kmeňových buniek (c-KIT) s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84 a 74 nmol v tomto poradí.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V predklinických experimentoch pazopanib v závislosti od dávky inhiboval v bunkách ligandom indukovanú autofosforyláciu receptora VEGFR-2, receptora c-Kit a receptora PDGFR- . V podmienkach in vivo pazopanib inhiboval VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora VEGFR-2 v myších pľúcach, angiogenézu pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenograftov viacerých typov ľudských nádorov u myší. Farmakogenomika Vo farmakogenetickej meta-analýze údajov z 31 klinických skúšaní s pazopanibom, podávaným buď v monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi, sa zvýšenie ALT > 5 x ULN (NCI CTC 3. stupeň) vyskytlo u 19 % nositeľov alely HLA-B*57:01 a u 10 % pacientov bez tejto alely. V uvedenom súbore údajov bolo 133 z 2235 (6 %) pacientov nositeľmi alely HLA-B*57:01 (pozri časť 4.4 ). Klinické štúdie Karcinóm z obličkových buniek (RCC) Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne alebo bolo podávané placebo. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny s ohľadom na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) a hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Ďalšie ciele boli vyhodnotiť výskyt celkovej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu. Z celkového počtu 435 pacientov v tejto štúdii bolo 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2 alebo INF . Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom podobný (ECOG 0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď priaznivé (39 %) alebo intermediárne (54 %) prognostické faktory podľa MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm alebo prevažne svetlobunkový karcinóm. Približne polovica všetkých pacientov mala ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím liečby metastázy ochorenia lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %). V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 % v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %) podstúpila liečbu založenú na interferóne. V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom). Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi). Tabuľka 4 Výsledky celkovej účinnosti pri RCC podľa nezávislého hodnotenia (VEG105192) Ciele/Sledovaná populácia Pazopanib Placebo HR (95 % IS) P-hodnota(jednostranný test) PFSCelková* ITT populácia N = 290 N = 145 Medián (mesiace) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) <0,0000001 Miera odpovede na liečbu N = 290 N = 145 % (95% Interval 30 (25,1;35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001 spoľahlivosti, IS) HR = pomer rizík (hazard ratio); ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov; PFS = prežívaniebez príznakov progresie ochorenia. * - pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej Graf 1 Kaplanova-Meirova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy celej sledovanej populácie (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi) (VEG105192) os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 290) Medián 9,2 mesiaca; Placebo (N = 145) Medián 4,2 mesiaca; pomer rizík = 0,46, 95% IS (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Graf 2 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy pacientov bez predchádzajúcej liečby (VEG105192) os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 155) Medián 11,1 mesiaca; Placebo (N = 78) Medián 2,8 mesiaca; pomer rizík = 0,40, 95% IS (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Graf 3 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (VEG105192) os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 135) Medián 7,4 mesiaca; Placebo (N = 67) Medián 4,2 mesiaca; pomer rizík = 0,54, 95 % IS (0,35; 0,84), P < 0,001 U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol podľa nezávislej analýzy medián času do odpovede na liečbu 11,9 týždňa a medián trvania odpovede na liečbu bol 58,7 týždňa (VEG105192). V konečnej analýze prežívania špecifikovanej protokolom boli údaje o mediáne celkového prežívania (OS) 22,9 mesiaca pri pacientoch náhodne zaradených do skupiny s pazopanibom a 20,5 mesiaca pri pacientoch náhodne zaradených do skupiny s placebom [HR = 0,91 (95% IS: 0,71, 1,16; p = 0,224)]. Výsledky OS podliehajú možnému skresleniu, keďže 54 % pacientov zo skupiny s placebom bolo v predĺžení tejto štúdie po progresii ochorenia liečených aj pazopanibom. Šesťdesiatim šiestim percentám pacientov zo skupiny s placebom bola po skončení štúdie podávaná liečba, v porovnaní s 30 % pacientov zo skupiny s pazopanibom. Medzi liečebnými skupinami sa nezistili žiadne štatistické rozdiely pri hodnotení celkovej kvality života s použitím dotazníkov EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D. V štúdii fázy II s 225 pacientmi s lokálne recidivujúcim alebo metastatickým svetlobunkovým karcinómom obličky sa podľa nezávislej analýzy vyskytla objektívna odpoveď na liečbu u 35 % pacientov a medián trvania odpovede na liečbu bol 68 týždňov. Medián PFS bol 11,9 mesiaca. Bezpečnosť, účinnosť a kvalita života pri liečbe pazopanibom vs. sunitinibom sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III s paralelným usporiadaním skupín overujúcej noninferioritu (VEG108844). V štúdii VEG108844 bola pacientom (N = 1 110) s lokálne pokročilým a/alebo metastatickým RCC, ktorí v predchádzajúcom období nepodstúpili systémovú liečbu, náhodne pridelená buď liečba pazopanibom v dávke 800 mg pravidelne jedenkrát denne alebo liečba sunitinibom v dávke 50 mg jedenkrát denne v 6-týždňových cykloch s podávaním liečby počas 4 týždňov, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť a porovnať PFS u pacientov liečených pazopanibom oproti pacientom liečeným sunitinibom. Demografické charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Charakteristiky ochorenia pri prvotnej diagnóze a pri skríningu boli medzi liečebnými skupinami vyvážené, pričom väčšina pacientov mala histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm a ochorenie v štádiu IV. Štúdia VEG108844 dosiahla svoj primárny cieľ, ktorým bolo PFS a preukázala, že pazopanib je noninferiórny oproti sunitinibu, keďže horná hranica 95 % IS pre pomer rizík bola nižšia ako protokolom špecifikovaná hraničná hodnota noninferiority 1,25. Výsledky celkovej účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5 Výsledky celkovej účinnosti (VEG108844) Cieľ Pazopanib N = 557 Sunitinib N = 553 HR (95 % IS) PFS Celkové Medián (mesiace) 8,4 9,5 1,047 (95% IS) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220) Celkové prežívanie Medián (mesiace) 28,3 29,1 0,915 a (95% IS) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) Graf 4 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy celej populácie pacientov (VEG108844) Čas od randomizácie (mesiace) (Time since Randomisation (months)) Analýzy PFS v podskupinách sa vykonali pre 20 demografických a prognostických faktorov. 95% intervaly spoľahlivosti pre všetky podskupiny zahŕňajú pomer rizík v hodnote 1. V troch najmenších z týchto 20 podskupín prekročil bodový odhad pomeru rizík 1,25; t.j. u jedincov, ktorí v predchádzajúcom období nepodstúpili nefrektómiu (n = 186, HR = 1,403, 95% IS (0,955; 2,061)), s východiskovou hodnotou LDH > 1,5 x ULN (n = 68, HR = 1,72, 95% IS (0,943; 3,139)) a s nízkym rizikom MSKCC (n = 119, HR = 1,472, 95% IS (0,937; 2,313)). Sarkóm mäkkých tkanív (STS) Účinnosť a bezpečnosť pazopanibu pri STS sa hodnotila v kľúčovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní fázy III (VEG110727). Celkovo 369 pacientom s pokročilým STS bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne alebo bolo podávané placebo. Dôležité je, že na štúdii sa mohli zúčastniť iba pacienti s vybranými histologickými podtypmi STS, a preto sa účinnosť a bezpečnosť pazopanibu môže považovať za stanovenú iba pri týchto podtypoch STS a liečba pazopanibom sa má obmedziť na takéto podtypy STS. Nasledujúce typy tumorov boli vhodné pre štúdiu: Fibroblastické tumory (adultný fibrosarkóm, myxofibrosarkóm, sklerotizujúci epiteloidný fibrosarkóm, malígne solitárne fibrózne tumory), takzvané fibrohistiocytárne tumory (pleomorfný malígny fibrózny histiocytóm [MFH], obrovskobunkový MFH, inflamatórny MFH), leiomyosarkóm, malígne glomusové tumory, tumory kostrových svalov (pleomorfný a alveolárny rabdomyosarkóm), tumory cievnej sústavy (epiteloidný hemangioendotelióm, angiosarkóm), neurčito diferencované tumory (synoviálny sarkóm, epiteloidný sarkóm, alveolárny sarkóm mäkkých častí, jasnobunkový sarkóm, dezmoplastický sarkóm z malých okrúhlych buniek, rabdoidný tumor (okrem obličky), malígny mezenchymóm, myomelanocytárny tumor z jasných buniek (PECóm), intimálny sarkóm), malígne tumory z buniek obalov periférnych nervov, nešpecifikované (NOS) nediferencované sarkómy mäkkých tkanív a iné typy sarkómu (neuvedené ako nevhodné pre štúdiu). Nasledujúce typy tumorov boli nevhodné pre štúdiu: Adipocytický sarkóm (všetky podtypy), všetky rabdomyosarkómy, ktoré neboli alveolárne ani pleomorfné, chondrosarkóm, osteosarkóm, Ewingove tumory/primitívne neuroektodermálne tumory (PNET), GIST, dermatofibrosarcoma protuberans, inflamatórny myofibroblastický sarkóm, malígny mezotelióm a zmiešané mezodermálne tumory maternice. Treba poznamenať, že pacienti s adipocytickým sarkómom boli z kľúčovej štúdie fázy III vylúčení, keďže v prípravnej štúdii fázy II (VEG20002) účinnosť (PFS v 12. týždni) pozorovaná pri pazopanibe podávanom pri adipocytickom sarkóme nedosiahla vopred stanovenú mieru umožňujúcu ďalšie klinické testovanie. Ďalšie kľúčové kritériá vhodnosti pre zaradenie do štúdie VEG110727 boli: histologicky potvrdený malígny STS vysokého alebo intermediárneho stupňa a progresia ochorenia v priebehu 6 mesiacov od liečby metastatického ochorenia alebo recidíva ochorenia v priebehu 12 mesiacov od (neo)-/adjuvantnej liečby. Deväťdesiatosem percent (98 %) jedincov bolo predtým liečených doxorubicínom, 70 % bolo predtým liečených ifosfamidom a 65 % jedincov bolo pred zaradením do štúdie liečených minimálne troma alebo viacerými chemoterapeutikami. Pacienti boli stratifikovaní podľa faktorov výkonnostného stavu podľa WHO (WHO PS - performance status) (0 alebo 1) pred začatím liečby a podľa počtu línií predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia (0 alebo 1 oproti 2+). V každej liečebnej skupine bolo mierne vyššie percento jedincov s 2+ líniami predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia (58 % v liečebnej skupine s placebom a 55 % v liečebnej skupine s pazopanibom) v porovnaní s 0 alebo 1 líniou predchádzajúcej systémovej liečby (42 % v liečebnej skupine s placebom a 45 % v liečebnej skupine s pazopanibom). Medián trvania sledovania jedincov (definovaného ako doba od dátumu randomizácie po posledný kontakt alebo úmrtie) bol podobný v oboch liečebných skupinách (9,36 mesiaca pri placebe [rozmedzie 0,69 až 23,0 mesiacov] a 10,04 mesiaca pri pazopanibe [rozmedzie 0,2 až 24,3 mesiaca]. Primárnym cieľom skúšania bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS hodnotené nezávislou rádiologickou analýzou); sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), výskyt celkovej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu. Tabuľka 6 Výsledky celkovej účinnosti pri STS podľa nezávislého hodnotenia (VEG110727) Ukazovatele/Sledovaná populácia Pazopanib Placebo HR (95% IS) P-hodnota(dvojstranný test) PFS N = 246 N = 123 Celková ITT populácia Medián (týždne) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001 Leiomyosarkóm N = 109 N = 49 Medián (týždne) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001 Podtypy synoviálneho N = 25 N = 13 sarkómu Medián (týždne) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005 „Iné podtypy“ STS N = 112 N = 61 Medián (týždne) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001 OS Celková ITT populácia N = 246 N = 123 Medián (mesiace) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256 Leiomyosarkóm* N = 109 N = 49 Medián (mesiace) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363 Podtypy synoviálneho N = 25 N = 13 sarkómu* Medián (mesiace) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115 „Iné podtypy“ STS* N = 112 N = 61 Medián (mesiace) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325 Odpoveď na liečbu 0 (0,0, 3,0) (CR+PR) % (95% IS) 4 (2,3, 7,9) Trvanie odpovede na liečbu Medián (týždne) (95% IS) 38,9 (16,7, 40,0) HR = pomer rizík; ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov; PFS = prežívanie bez príznakov progresie ochorenia; CR = úplná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď. OS = celkové prežívanie* Celkové prežívanie pre konkrétne histologické podtypy STS (leiomyosarkóm, synoviálny sarkóm a„iné“ STS) treba interpretovať obozretne vzhľadom na malý počet jedincov a široké intervaly spoľahlivosti Podobné zlepšenie PFS vyplývajúce z hodnotení vykonaných skúšajúcimi lekármi sa pozorovalo v skupine s pazopanibom v porovnaní so skupinou s placebom (v celkovej ITT populácii HR: 0,39; 95% IS, 0,30 až 0,52, p < 0,001). Graf 5 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia pri STS podľa nezávislej analýzy celej populácie pacientov (VEG110727) Predpokladaná funkcia prežívania (Estimated Survival Function), Čas od randomizácie (týždne) (Time since Randomisation (Weeks), Rizikoví jedinci (Subjects At Risk), Poznámka: Pri každej liečebnej skupine je znázornené rozmedzie 95% intervalu spoľahlivosti (Note: 95% confidence interval bands are shown for each treatment) V konečnej analýze OS vykonanej po objavení sa 76 % (280/369) udalostí sa medzi dvoma liečebnými skupinami nepozoroval významný rozdiel v OS (HR 0,87, 95% IS 0,67; 1,12 p = 0,256). Pediatrická populácia Štúdia fázy I (ADVL0815) s pazopanibom sa uskutočnila u 44 pediatrických pacientov s rôznymi rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi. Primárnym cieľom bolo preskúmať maximálnu tolerovanú dávku (MTD), bezpečnostný profil a farmakokinetické vlastnosti pazopanibu u detí. Medián trvania expozície v tejto štúdii bol 3 mesiace (1-23 mesiacov). Štúdia fázy II (PZP034X2203) s pazopanibom sa uskutočnila u 57 pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane rabdomyosarkómu (N=12), sarkómu mäkkých tkanív bez rabdomyosarkómu (N=11), Ewingovho sarkómu/pPNET (N=10), osteosarkómu (N=10), neuroblastómu (N=8) a hepatoblastómu (N=6). Štúdia bola nekontrolovaným otvoreným skúšaním monoterapie na stanovenie terapeutickej aktivity pazopanibu u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do <18 rokov. Pazopanib sa podával denne ako tableta v dávke 450 mg/m 2 /dávka alebo ako perorálna suspenzia v dávke 225 mg/m 2 /dávka. Maximálna povolená denná dávka bola 800 mg pre tabletu a 400 mg pre perorálnu suspenziu. Medián trvania expozície bol 1,8 mesiaca (1 deň – 29 mesiacov). Výsledky tejto štúdie nepreukázali žiadnu významnú protinádorovú aktivitu v príslušnej pediatrickej populácii. Pazopanib sa preto neodporúča na liečbu týchto nádorov v pediatrickej populácii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Pazopanib Accord vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu obličky a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, jasnobunkového sarkómu, mezoblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličky a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).