INVOKANA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, antidiabetika kromě inzulinů, ATC kód: A10BK02.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Přenašeč SGLT2 exprimovaný v proximálních ledvinných tubulech je odpovědný za většinu reabsorpce filtrované glukózy z nitra tubulů. U pacientů s diabetem se ukázala zvýšená renální reabsorpce glukózy, což může přispívat k trvale zvýšeným koncentracím glukózy v krvi. Kanagliflozin je perorálně účinný inhibitor SGLT2. Inhibicí SGLT2 snižuje kanagliflozin reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh pro glukózu (RTG) a tím u pacientů s diabetem typu 2 zvyšuje mechanismem nezávislým na inzulinu UGE a snižuje zvýšené koncentrace glukózy v plazmě. Zvýšení UGE způsobené inhibicí SGLT2 vede také k osmotické diuréze s diuretickým účinkem vedoucím ke snížení systolického tlaku krve; výsledkem zvýšení UGE je úbytek kalorií a tím snížení tělesné hmotnosti, což bylo prokázáno ve studiích u pacientů s diabetem typu 2. Účinek kanagliflozinu zvyšovat UGE přímým snížením hladiny glukózy v plazmě je nezávislý na inzulinu. V klinických studiích s kanagliflozinem bylo pozorováno zlepšení posouzení homeostatického modelu pro funkci beta-buněk (HOMA beta-cell) a zlepšení sekrece inzulinu beta-buňkami po zátěži smíšenou potravou. Ve studiích fáze 3 vedlo podání kanagliflozinu 300 mg před jídlem k většímu snížení postprandiální glukózy, než bylo pozorováno u dávky 100 mg. Tento účinek 300mg dávky kanagliflozinu může být částečně způsoben lokální inhibicí střevního SGLT1 (důležitý transportér glukózy ve střevě) spojenou s přechodně vyšší koncentrací kanagliflozinu uvnitř střeva před absorpcí léčivého přípravku (kanagliflozin je slabě účinným inhibitorem přenašeče SGLT1). Studie neprokázaly malabsorpci glukózy způsobenou kanagliflozinem. Kanagliflozin zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu blokádou reabsorpce glukózy a sodíku závislé na SGLT2 a zvyšuje tedy tubuloglomerulární zpětnou vazbu, která je v preklinických modelech diabetu a v klinických studiích spojená se snížením intraglomerulárního tlaku a se snížením hyperfiltrace. Farmakodynamické účinky Po jednotlivé dávce i opakovaných perorálních dávkách kanagliflozinu dospělým pacientům s diabetem typu 2 byla pozorována na dávce závislá snížení RTG a zvýšení UGE. Od výchozí hodnoty RTG přibližně 13 mmol/l byla u dávky 300 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 pozorována ve studiích fáze 1 maximální suprese průměrné 24hodinového RTG na přibližně 4 mmol/l až 5 mmol/l, což ukazuje na nízké riziko u hypoglykemie navozené léčbou. U pacientů s diabetem typu 2, kterým bylo ve studiích fáze 1 podáváno 100 nebo 300 mg,vedlo snížení RTG ke zvýšení UGE v rozsahu 77 g/den až 119 g/den; pozorované UGE odpovídá úbytku 308 kcal/den až 476 kcal/den. Snížení RTG a zvýšení UGE byla u pacientů s diabetem typu 2 trvalá během 26týdenního období podávání. Bylo pozorováno střední zvýšení (většinou < 400 ml až 500 ml) denního objemu moči, které se zmírnilo během několika dní podávání. Vylučování kyseliny močové močí bylo při podávání kanagliflozinu přechodně zvýšeno (zvýšení o 19 % ve srovnání s počátečním stavem 1. den a pokles na 6 % ve 2. dni a na 1 % ve 13. dni). To bylo provázeno trvalým snížením koncentrací kyseliny močové v séru o přibližně 20 %. V klinických studiích s jednou dávkou u dospělých pacientů s diabetem typu 2 zpomalila léčba 300 mg před příjmem smíšené potravy absorpci glukózy a snížila postprandiální glukózu jak renálním tak i mimorenálním mechanismem. Klinická účinnost a bezpečnost Nedílnou součástí léčby diabetu typu 2 je zlepšení kontroly glykemie a snížení kardiovaskulární a renální morbidity a mortality. Glykemická účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů Celkem 10 501 dospělých pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo deseti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studií účinnosti a bezpečnosti provedených k vyhodnocení účinků přípravku Invokana na kontrolu glykemie. Rozdělení podle rasy bylo 72 % bělochů, 16 % Asiatů, 5 % černochů a 8 % ostatní skupiny. 17 % pacientů byli Hispánci. 58 % pacientů byli muži. Průměrný věk pacientů byl 59,5 let (rozpětí 21 let až 96 let); 3 135 pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 513 pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. 58 % pacientů mělo body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . V klinickém vývojovém programu bylo hodnoceno 1 085 pacientů s výchozí eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Placebem kontrolované studie Kanagliflozin byl hodnocen jako monoterapie, ve dvojkombinaci s metforminem, ve dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey, v trojkombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey, v trojkombinaci s metforminem a pioglitazonem a jako přídatná léčba s inzulinem (tabulka 4). Celkově poskytl kanagliflozin klinicky a statisticky významné (p < 0,001) výsledky ve srovnání s placebem v kontrole glykemie, včetně HbA1c, v procentu pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 %, ve změně hladiny glukózy v plazmě na lačno (FPG) a ve 2hodinové postprandiální glukóze (PPG). Dále byla ve srovnání s placebem pozorována snížení tělesné hmotnosti a systolického tlaku krve. Dále byl kanagliflozin studován v trojkombinaci s metforminem a sitagliptinem a dávkován pomocí titračního režimu se zahajovací dávkou 100 mg a titrací na 300 mg již v 6. týdnu u pacientů vyžadujících další kontrolu glykemie, kteří měli odpovídající eGFR a snášeli kanagliflozin 100 mg (tabulka 4). Kanagliflozin dávkovaný pomocí titračního režimu vedl při kontrole glykemie v porovnání s placebem ke klinicky a statisticky významným (p < 0,001) výsledkům, včetně HbA1c a změny od výchozích hodnot plazmatické glukózy nalačno (FPG), a ke statisticky významnému (p < 0,01) zlepšení procenta pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 %. Navíc byla v porovnání s placebem pozorována snížení tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku. Tabulka 4: Výsledky účinnosti oproti placebu – kontrolované klinické studie a Monoterapie (26 týdnů) Kanagliflozin Placebo (n = 192) 100 mg(n = 195) 300 mg(n = 197) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,06 8,01 7,97 Změna od počátku (upravený průměr) -0,77 -1,03 0,14 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,91 b (-1,09; -0,73) -1,16 b (-1,34; -0,98) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 44,5 b 62,4 b 20,6 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 85,9 86,9 87,5 Změna od počátku v % (upravený průměr) -2,8 -3,9 -0,6 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -2,2 b (-2,9; -1,6) -3,3 b (-4,0; -2,6) N/A c Dvojkombinace s metforminem (26 týdnů) Kanagliflozin + metformin Placebo +metformin (n = 183) 100 mg(n = 368) 300 mg(n = 367) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 7,94 7,95 7,96 Změna od počátku (upravený průměr) -0,79 -0,94 -0,17 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,62 b (-0,76; -0,48) -0,77 b (-0,91; -0,64) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 45,5 b 57,8 b 29,8 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 88,7 85,4 86,7 Změna od počátku v % (upravený průměr) -3,7 -4,2 -1,2 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -2,5 b (-3,1; -1,9) -2,9 b (-3,5; -2,3) N/A c Trojkombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey (26 týdnů) Kanagliflozin + metformin a derivát sulfonylurey Placebo + metformin a derivát sulfonylurey(n = 156) 100 mg(n = 157) 300 mg(n = 156) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,13 8,13 8,12 Změna od počátku (upravený průměr) -0,85 -1,06 -0,13 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,71 b (-0,90;-0,52) -0,92 b (-1,11;-0,73) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 43,2 b 56,6 b 18,0 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 93,5 93,5 90,8 Změna od počátku v % (upravený průměr) -2,1 -2,6 -0,7 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -1,4 b (-2,1;-0,7) -2,0 b (-2,7;-1,3) N/A c Doplňková léčba s inzulinem d (18 týdnů) Kanagliflozin + inzulin Placebo +inzulin (n = 565) 100 mg(n = 566) 300 mg(n = 587) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,33 8,27 8,20 Změna od počátku (upravený průměr) -0,63 -0,72 0,01 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,65 b (-0,73; -0,56) -0,73 b (-0,82; -0,65) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 19,8 b 24,7 b 7,7 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 96,9 96,7 97,7 Změna od počátku v % (upravený průměr) -1,8 -2,3 0,1 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -1,9 b (-2,2; -1,5) -2,4 b (-2,8; -2,0) N/A c Trojkombinace s metforminem a sitagliptinem e (26 týdnů) Kanagliflozin + metformin a sitagliptin g (n = 107) Placebo + metformin a sitagliptin(n = 106) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,53 8,38 Změna od počátku (upravený průměr) -0,91 -0,01 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,89 b (-1,19; -0,59) Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 32 f 12 Hladina plazmatické glukózy nalačno (mg/dl) Počáteční (průměr) 186 180 Změna od počátku (upravený průměr) -30 -3 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -27 b (-40; -14) Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 93,8 89,9 Změna od počátku v % (upravený průměr) -3,4 -1,6 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -1,8 b (-2,7; -0,9) Intent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii před podáním záchranné glykemické léčby. p < 0,001 ve srovnání s placebem. Neaplikovatelné. Kanagliflozin jako přídatná léčba k inzulinu (s dalším antidiabetikem nebo bez něj). Kanagliflozin 100 mg v dávce zvyšované na 300 mg p < 0,01 v porovnání s placebem 90,7 % subjektů ve skupině léčené kanagliflozinem bylo titrováno na 300 mg Navíc ke studiím popsaným výše byly výsledky glykemické účinnosti v 18týdenní substudii s dvojkombinací s derivátem sulfonylurey a v 26týdenní studii s trojkombinací s metforminem a pioglitazonem v podstatě srovnatelné s výsledky dosaženými v dalších studiích. Aktivní látkou kontrolované studie Kanagliflozin byl srovnáván s glimepiridem jako součást dvojkombinace s metforminem a porovnáván se sitagliptinem jako součást trojkombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey (tabulka 5). Kanagliflozin 100 mg ve dvojkombinaci s metforminem poskytl podobné snížení HbA1c od počátečních hodnot a 300 mg poskytlo vyšší snížení (p < 0,05) HbA1c ve srovnání s glimepiridem, takže byla prokázána noninferiorita. U menšího podílu dospělých pacientů léčených kanagliflozinem 100 mg (5,6 %) a kanagliflozinem 300 mg (4,9 %) se během 52 týdnů léčby vyskytla alespoň jedna epizoda/příhoda hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (34,2 %). Ve studii srovnávající kanagliflozin 300 mg se sitagliptinem 100 mg v trojkombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey se u kanagliflozinu prokázala noninferiorita (p < 0,05) a vyšší (p < 0,05) snížení HbA1c ve srovnání se sitagliptinem. Výskyt epizod/příhod hypoglykemie u kanagliflozinu 300 mg byl 40,7 % a u sitagliptinu 100 mg 43,2 %. Byla pozorována významná zlepšení tělesné hmotnosti a snížení systolického tlaku krve ve srovnání jak s glimepiridem tak i sitagliptinem. Tabulka 5: Výsledky účinnosti z aktivní látkou kontrolovaných klinických studií a Srovnání s glimepiridem v dvojkombinaci s metforminem (52 týdnů) Kanagliflozin + metformin Glimepirid (titrovaný) + metformin(n = 482) 100 mg(n = 483) 300 mg(n = 485) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 7,78 7,79 7,83 Změna od počátku (upravený průměr) -0,82 -0,93 -0,81 Rozdíl proti glimepiridu (upravený průměr) (95% CI) -0,01 b (−0,11; 0,09) -0,12 b (−0,22; −0,02) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 53,6 60,1 55,8 Tělesná hmotnosti Počáteční (průměr) v kg 86,8 86,6 86,6 Změna od počátku v % (upravený průměr) -4,2 -4,7 1,0 Rozdíl proti glimepiridu (upravenýprůměr) (95% CI) -5,2 b (−5,7; −4,7) -5,7 b (−6,2; −5,1) N/A c Srovnání se sitagliptinem v trojkombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (52 týdnů) Kanagliflozin 300 mg + metformin a derivát sulfonylurey(n = 377) Sitagliptin 100 mg + metformin a derivát sulfonylurey(n = 378) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,12 8,13 Změna od počátku v % (upravený průměr) -1,03 -0,66 Rozdíl proti sitagliptinu (upravenýprůměr) (95% CI) -0,37 b (-0,50; -0,25) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 47,6 35,3 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 87,6 89,6 Změna od počátku v % (upravený průměr) -2,5 0,3 Rozdíl proti sitagliptinu (upravenýprůměr) (95% CI) -2,8 d (-3,3; -2,2) N/A c Intent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii před podáním záchranné glykemické léčby. p < 0,05. Neaplikovatelné. p < 0,001. Kanagliflozin jako zahajovací kombinační léčba s metforminem Kanagliflozin byl hodnocen v kombinaci s metforminem jako zahajovací kombinační léčba u dospělých pacientů s diabetem typu 2, u kterých dieta a cvičení nevedly k úspěchu. Kanagliflozin 100 mg a kanagliflozin 300 mg v kombinaci s metforminem XR vedly v porovnání s příslušnými dávkami kanagliflozinu (100 mg a 300 mg) samotného nebo metforminu XR samotného ke statisticky významně většímu zlepšení HbA1C (tabulka 6). Tabulka 6: výsledky 26 týdnů trvající, aktivním komparátorem kontrolované klinické studie kanagliflozinu jako zahajovací kombinační léčby s metforminem* Parametr účinnosti Metformin XR(n = 237) Kanagliflozin 100 mg(n = 237) Kanagliflozin 300 mg(n = 238) Kanagliflozin 100 mg + metformin XR(n = 237) Kanagliflozin 300 mg + metformin XR(n = 237) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Změna od počátku (upravenýprůměr) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Rozdíl proti kanagliflozinu 100 mg (upravený průměr)(95% CI) † -0,40 ‡ (-0,59; -0,21) Rozdíl proti kanagliflozinu 300 mg (upravený průměr)(95% CI) † -0,36 ‡ (-0,56; -0,17) Rozdíl proti metforminu XR (upravený průměr)(95% CI) † -0,06 ‡ (-0,26; 0,13) -0,11 ‡ (-0,31; 0,08) -0,46 ‡ (-0,66; -0,27) -0,48 ‡ (-0,67; -0,28) Procento pacientů, kteří dosáhli HbA 1C< 7 % 43 39 43 50§§ 57§§ Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % změny počáteční hodnoty (upravenýprůměr) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Rozdíl proti metforminu XR (upravený průměr)(95% CI) † -0,9 §§ (-1,6; -0,2) -1,8 § (-2,6; -1,1) -1,4 ‡ (-2,1; -0,6) -2,1 ‡ (-2,9; -1,4) * Intent-to-treat populace † Průměr získaný metodou nejmenších čtverců upravený na kovariáty včetně výchozí hodnoty a stratifikačního faktoru ‡ Upravená hodnota p = 0,001 § Upravená hodnota p < 0,01 §§ Upravená hodnota p < 0,05 Zvláštní populace Ve třech studiích provedených u zvláštních populací (starší pacienti, pacienti s eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 50 ml/min/1,73 m 2 a pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění) byl kanagliflozin přidán k současné antidiabetické léčbě (dieta, monoterapie nebo kombinovaná léčba). Starší osoby Celkem 714 pacientů ve věku ≥ 55 let až ≤ 80 let (227 pacientů ve věku 65 let až < 75 let a 46 pacientů ve věku 75 let až ≤ 80 let) s nedostatečnou kontrolou glykemie při současné léčbě diabetu (antidiabetika a/nebo dieta a cvičení) se účastnilo dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie trvající 26 týdnů. Ve srovnání s placebem byly pozorovány statisticky významné (p < 0,001) změny od počátečního HbA1c u 100 mg -0,57 % a u 300 mg -0,70 % (viz body 4.2 a 4.8 ). Dospělí pacienti s eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 V souhrnné analýze dospělých pacientů s počátečním eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 (n = 721) bylo pozorováno klinicky významné snížení HbA1c, ve srovnání s placebem -0,47 % u kanagliflozinu 100 mg a -0,52 % u kanagliflozinu 300 mg. U pacientů s počátečním eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 se projevila ve srovnání s placebem zlepšení tělesné hmotnosti -1,8 % u kanagliflozinu 100 mg a -2,0% u kanagliflozinu 300 mg. V souhrnné analýze dospělých pacientů (n = 348) s počátečním eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 kanaglifozin poskytl mírné snížení HbA 1c v porovnání s placebem s -0,23 % pro kanagliflozin 100 mg a -0,39 % pro kanagliflozin 300 mg. Většina pacientů s počátečním eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 byla na inzulinu a/nebo na derivátu sulfonylurey. V souladu s očekávaným vzestupem hypoglykemie, pokud je látka nespojovaná s epizodou/příhodou hypoglykemie přidána k inzulinu a/nebo derivátu sulfonylurey, byl tento vzestup pozorován, byl-li kanagliflozin přidán k inzulinu a/nebo derivátu sulfonylurey (viz bod 4.8 ). Glukóza v plazmě nalačno Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých vedla léčba kanagliflozinem v monoterapii nebo jako přídatná léčba k jednomu nebo dvěma antidiabetikům k průměrné změně od výchozího stavu oproti placebu u FPG od -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l u kanagliflozinu 100 mg a od-1,9 mmol/l do -2,4 mmol/l u kanagliflozinu 300 mg. Toto snížení trvalo po dobu léčby a po prvním dni léčby dosáhlo téměř maxima. Postprandiální glukóza Při požití smíšené potravy kanagliflozin v monoterapii nebo jako přídatná léčba k jednomu nebo dvěma perorálním antidiabetikům snížil postprandiální glukózu (PPG) od výchozího stavu ve srovnání s placebem o -1,5 mmol/l až -2,7 mmol/l u kanagliflozinu 100 mg a o -2,1 mmol/l až -3,5 mmol/l u kanagliflozinu 300 mg vzhledem ke snížení koncentrace glukózy před jídlem a snížení výchylky postprandiální glukózy. Tělesná hmotnost Kanagliflozin 100 mg a 300 mg v monoterapii nebo jako doplňková léčba ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci vedl po 26 týdnech ve srovnání s placebem ke statisticky významným snížením procenta tělesné hmotnosti. Ve dvou 52týdenních aktivní látkou kontrolovaných studiích u dospělých srovnávajících kanagliflozin s glimepiridem a sitagliptinem se udržovala statisticky významná průměrná snížení procenta tělesné hmotnosti u kanagliflozinu 100 mg jako přídatné léčby k metforminu -4,2 % a u kanagliflozinu 300 mg -4,7 % ve srovnání s kombinací s glimepiridem a metforminem (1,0 %) a -2,5 % u kanagliflozinu 300 mg v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey srovnávanou se sitagliptinem v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (0,3 %). U podskupiny dospělých pacientů (n = 208) z aktivní látkou kontrolované studie s dvojkombinací s metforminem, která podstoupila denzitometrické vyšetření (DXA) a počítačovou tomografii (CT) břicha k vyhodnocení tělesné kompozice, se prokázalo, že přibližně dvě třetiny ztráty tělesné hmotnosti při podávání kanagliflozinu byly způsobeny úbytkem tuku s podobnými ztrátami viscerálního a podkožního tuku. Dvě stě jedenáct (211) pacientů z klinické studie u starších pacientů se účastnilo podstudie, která hodnotila tělesnou kompozici za pomoci DXA analýzy. Prokázalo se, že přibližně dvě třetiny ztráty tělesné hmotnosti spojované s podáváním kanagliflozinu byly ve srovnání s placebem způsobeny úbytkem tuku. V kostní denzitě trabekulárních a kortikálních oblastí nedošlo k významným změnám. Krevní tlak V placebem kontrolovaných studiích u dospělých vedla léčba kanagliflozinem v dávce 100 mg a 300 mg ke středním hodnotám poklesu systolického krevního tlaku o 3,9 mmHg, respektive o 5,3 mmHg v porovnání s placebem (pokles o 0,1 mmHg) a k menšímu vlivu na diastolický krevní tlak se střední hodnotou změny u kanagliflozinu 100 mg a 300 mg -2,1 mmHg, respektive -2,5 mmHg v porovnání s placebem (-0.3 mmHg). Nebyla zaznamenána žádná výrazná změna srdeční frekvence. Pacienti s výchozí hodnotou HbA1c > 10 až ≤ 12 % Podstudie provedená u dospělých pacientů s výchozí hodnotou HbA1c > 10 až ≤ 12% s kanagliflozinem v monoterapii vedla ke snížením výchozích hodnot HbA1c (neupraveno pro placebo) o 2,13 % u kanagliflozinu 100 mg a o 2,56 % u kanagliflozinu 300 mg. Kardiovaskulární výsledky v programu CANVAS Vliv kanagliflozinu na kardiovaskulární příhody u dospělých s diabetem typu 2 s prokázanou kardiovaskulární chorobou nebo kardiovaskulární chorobou ohrožených (dva nebo více kardiovaskulárních rizikových faktorů) byl hodnocen v programu CANVAS (integrovaná analýza studií CANVAS a CANVAS-R). Tyto studie byly multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené s paralelní skupinou s podobnými kritérii pro zařazení a nezařazení a populacemi pacientů. Program CANVAS porovnával riziko velké nežádoucí kardiovaskulární příhody definované jako množina sestávající z kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu a nefatální mrtvice u kanagliflozinu a u placeba na pozadí standardních způsobů léčby diabetu a aterosklerotické kardiovaskulární choroby. Ve studii CANVAS byly subjekty náhodně zařazeny v poměru 1:1:1 do skupiny léčené kanagliflozinem 100 mg, kanagliflozinem 300 mg nebo odpovídajícím placebem. Ve studii CANVAS-R byly subjekty náhodně zařazeny v poměru 1:1 do skupiny léčené kanagliflozinem 100 mg nebo odpovídajícím placebem, přičemž po 13. týdnu byla povolena titrace na 300 mg (na základě snášenlivosti a glykemických potřeb). Současné antidiabetické a aterosklerotické terapie mohly být upraveny podle standardů léčby těchto chorob. Bylo léčeno celkem 10 134 dospělých pacientů (4 327 ve studii CANVAS a 5 807 ve studii CANVAS-R; celkem bylo 4 344 náhodně zařazeno do skupin léčených placebem a 5 790 do skupin léčených kanagliflozinem), přičemž střední doba expozice byla 149 týdnů (223 týdnů ve studii CANVAS a 94 týdnů ve studii CANVAS-R). Přežití na léčbě bylo v rámci obou studií dosaženo u 99,6 % subjektů. Střední hodnota věku byla 63 let, přičemž 64 % byli muži. Šedesát šest procent subjektů mělo v anamnéze prokázanou kardiovaskulární chorobu, přičemž 56 % mělo v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, 19 % cerebrovaskulární chorobu a 21 % periferní cévní chorobu; 14 % mělo v anamnéze srdeční selhání. Výchozí střední hodnota HbA1c byla 8,2 % a střední hodnota doby trvání diabetu byla 13,5 roku. U pacientů byl požadována hodnota eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 při vstupu do studie. Výchozí renální funkce byly normální nebo mírně zhoršené u 80 % pacientů a středně zhoršené u 20 % pacientů (střední hodnota eGFR 77 ml/min/1,73 m 2 ). Při zařazení byli pacienti léčeni jedním nebo více antidiabetickými léčivými přípravky včetně metforminu (77 %), inzulinu (50 %) a derivátem sulfonylurey (43 %). Primárním kritériem hodnocení v programu CANVAS byla doba do prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody. Sekundárními kritérii hodnocení v rámci sekvenčního testování podmíněné hypotézy byla mortalita ze všech příčin a kardiovaskulární mortalita. Pacienti v souhrnných skupinách léčených kanagliflozinem (souhrnná analýza kanagliflozinu 100 mg, kanagliflozinu 300 mg a kanagliflozinu titrovaného ze 100 mg na 300 mg) měli v porovnání s placebem nižší míru velké nežádoucí kardiovaskulární příhody: 2,69 versus 3,15 pacientů na 100 pacientoroků (poměr rizik v souhrnné analýze: 0,86; 95% interval spolehlivosti (0,75, 0,97). Na základě Kaplan-Meierovy křivky průběhu prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody, která je uvedena dále, bylo snížení velké nežádoucí kardiovaskulární příhody ve skupině léčené kanagliflozinem pozorováno již ve 26. týdnu a po zbytek studie se udrželo (viz obrázek 1). kana vs. placebo HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97) placebo kana subjekty placebo kana doba (týdny) % subjekty w/ příhody Obrázek 1: doba do prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody 2 011 dospělých pacientů mělo eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Zjištění ohledně velké nežádoucí kardiovaskulární příhody u podskupin 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 byla konzistentní s celkovými zjištěními. Každá složka velké nežádoucí kardiovaskulární příhody pozitivně přispívala k celkové množině, jak je ukázáno na obrázku 2. Výsledky ohledně 100mg a 300mg dávek kanagliflozinu byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanou dávkou. Placebo Kanagliflozin (n=4347) (n=5795) subjektů na subjektů na 100 100 pacientoroků pacientoroků poměr rizik (95% CI) Kompozitní cíl kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu, 1 nefatální mozková příhoda (doba do prvního výskytu; soubor intent-to-treat analýzy) Kardiovaskulární smrt Nefatální infarkt myokardu Nefatální mozková příhoda pr pro kanagliflozi placebo Obrázek 2: vliv léčby na primární složené kritérium hodnocení a jeho složky o n 1 Hodnota P pro superioritu (dvoustranná) = 0,0158. Mortalita ze všech příčin v programu CANVAS V kombinované skupině léčené kanagliflozinem byl poměr rizik u mortality ze všech příčin v porovnání s placebem 0,87; 95% CI (0,74, 1,01). Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci v programu CANVAS Kanagliflozin v porovnání s placebem snižoval riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (poměr rizik: 0,67; 95% interval spolehlivosti (0,52, 0,87)). Renální cílové hodnoty v programu CANVAS V době do výskytu první přisouzené nefropatické příhody (zdvojnásobení sérového kreatininu, potřeba renální substituční terapie a renální smrt) byl poměr rizik 0,53 (95:CI 0,33; 0,84) pro kanagliflozin (0,15 příhod na 100 pacientoroků) oproti placebu (0,28 příhod na 100 pacientoroků). U pacientů s výchozí normoalbuminurií nebo mikroalbuminurií snížil kanagliflozin progresi albuminurie o 25,8 % oproti 29,2 % u placeba (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79). Výsledky renálních funkcí ve studii CREDENCE Vliv kanagliflozinu 100 mg na renální příhody u dospělých s diabetem typu 2 a diabetickou nefropatií (DKD) s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 30 až < 90 ml/min/1,73 m 2 a s albuminurií (> 300 až 5000 mg/g kreatininu) byl hodnocen v klinickém hodnocení Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial (CREDENCE). To byla multicentrická mezinárodní randomizovaná a dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami typu event-driven. Ve studii CREDENCE bylo porovnáváno riziko výskytu DKD definované jako kombinace onemocnění ledvin v terminálním stadiu, dvojnásobného zvýšení kreatininu v séru a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin u kanagliflozinu 100 mg v provnání s placebem při standardní léčbě DKD zahrnující inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátor angiotenzinových receptorů (ARB). Kanagliflozin 300 mg nebyl v této studii zkoumán. Ve studii CREDENCE byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1 k podávání kanagliflozinu 100 mg nebo placeba a ve screeningu byli stratifikováni do skupin s eGFR 30 až <45, 45 až <60, 60 až <90 ml/min/1,73 m 2 . V léčbě kanagliflozinem 100 mg se u pacientů pokračovalo až do zahájení léčby dialýzou nebo do transplantace ledviny. Léčeno bylo celkem 4 397 dospělých subjektů s expozicí trvající v průměru 115 týdnů. Průměrný věk byl 63 let a 66 % účastníků byli muži. Průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,3 % a medián výchozí hodnoty poměru albumin/kreatinin v moči byl 927 mg/g. Antidiabetické přípravky (AHA) nejčastěji používané ve výchozím stavu byly inzulin (65,5 %), biguanidy (57,8 %) a deriváty sulfonylurey (28,8 %). Téměř všichni pacienti (99,9 %) užívali v době randomizace ACEi nebo ARB. Přibližně 92 % pacientů bylo ve výchozím stavu léčeno přípravky na kardiovaskulární onemocnění (nezahrnujícími ACEi/ARB) a přibližně 60 % pacientů bylo léčeno antitrombotickými přípravky (včetně kyseliny acetylsalicylové) a 69 % statiny. Průměrná výchozí hodnota eGFR byla 56,2 ml/min/1,73 m 2 a přibližně 60 % hodnocené populace mělo výchozí hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Podíl pacientů s předchozím KV onemocněním byl 50,4 %; 14,8 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primární složený cíl hodnocení ve studii CREDENCE byla doba do prvního výskytu ESKD (definovaného jako eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 , zahájení chronické dialýzy nebo transplantace ledviny), zvýšení hodnoty kreatininu v séru na dvojnásobek a úmrtí z renálních nebo KV příčin. Kanagliflozin 100 mg významně snižoval v primárním složeném cíli riziko prvního výskytu ESKD, zvýšení hodnoty kreatininu v séru na dvojnásobek a úmrtí z renálních nebo KV příčin [p<0,0001; HR: 0,70; 95% CI: 0,57, 0,84] (viz obrázek 4). Účinek léčby byl shodný ve všech podskupinách včetně všech tří skupin podle eGFR a u subjektů s KV onemocněním v anaméze nebo bez něj. Na základě Kaplan-Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cíle hodnocení uvedeného níže byl účinek léčby zjevný počínaje 52. týdnem podávání kanagliflozinu 100 mg a byl zachován až do konce studie (viz obrázek 3). Kanagliflozin 100 mg významně snižoval riziko kardiovaskulárních sekundárních cílů hodnocení, jak je znázorněno na obrázku 4. Obrázek 3: CREDENCE: Doba do prvního výskytu primárního složeného cíle Kana vs. placebo HR (95% CI)* 0.70 (0.57, 0.84) Placebo Kana Doba (týdny) Subjekty s rizikem Placebo Kana % subjektů s příhodami (Studie 28431754-DNE3001: Soubor pro analýzu podle léčebného záměru) * 95% RCI (interval spolehlivosti při opakovaných měřeních) primárního cíle hodnocení s výskytem chyby typu I FW (family-wise) kontrolovaný na 2stranné hladině významnosti 0,05. Obrázek 4: Účinek léčby na primární složený cíl hodnocení a jeho složky a na sekundární cíle hodnocení Placebo Kanagliflozin Cíle hodnocení n/N (%) Výskyt příhod na 100 pacientoroků n/N (%) Výskyt příhod na 100 0.69 (0.57, 0.83) 0,0001 0,80 (0,67, 0,95) 0,0121 0,61 (0,47, 0,80) 0,0003 pacientoroků Poměr rizik (95% CI) Hodnota Kombinace úmrtí z KV příčin /hospitalizace pro srdeční selhání 253/2199 (11,5) 4,54 179/2202 (8,1) 3,15 Úmrtí z KV příčin, nefatální IM a nefatální mozková příhoda 269/2199 (12,2) 4,87 217/2202 (9,9) 3,87 Hospitalizace pro srdeční selhání 141/2199 (6,4) 2,53 89/2202 (4,0) 1,57 P Primární složený cíl hodnocení 340/2199 (15,5) 6,12 245/2202 (11,1) 4,32 0,70 (0,57,0,84)* <0,0001 ESKD 165/2199 (7,5) 2,94 116/2202 (5,3) 2,04 0,68 (0,54, 0,86) 0,0015 Zvýšení sérového kreatininu na dvojnásobek 188/2199 (8,5) 3,38 118/2202 (5,4) 2,07 0,60 (0,48, 0,76) <0,0001 Úmrtí z renálních příčin 5/2199 (0,2) 0,09 2/2202 (0,1) 0,03 – – Úmrtí z KV příčin † 140/2199 (6,4) 2,44 11/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS Kombinace zvýšení sérového kreatininu na dvojnásobek, ESKD a úmrtí z renálních příčin 224/2199 (10,2) 4,04 153/2202 (6,9) 2,70 0,66 (0,53, 0,81) <0,0001 Úmrtí z KV příčin † 140/2199 (6,4) 2,44 110/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS Mortalita ze všech příčin 201/2199 (9,1) 3,50 168/2202 (7,6) 2,90 0,83 (0,68, 1,02) NS Kombinace úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální mozková příhoda, hospitalizace pro srdeční selhání a hospitalizace pro nestabilní 361/2199 (16,4) 6,69 273/2202 (12,4) 4,94 0,74 (0,63, 0,86) NS anginu 0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 ve prospěch kanagliflozinu ve prospěch placeba CI, interval spolehlivosti; ESKD konečné stadium onemocnění ledvin; KV, kardiovaskulární; NS, nevýznamné; IM, infarkt myokardu. *95% RCI (interval spolehlivosti při opakovaném měření) primárního složeného cíle hodnocení s výskytem chyby typu I FW (family-wise) kontrolovaný na 2stranné hladině významnosti 0,05. Testování primárního a sekundárních cílů hodnocení bylo provedeno s použitím 2stranné hladiny alfa 0,022, resp. 0,38. †Úmrtí z KV příčin je prezentováno jako složka primárního složeného cíle hodnocení i jako sekundární cíl hodnocení, které prošlo formálním testováním hypotézy. Jak je ukázáno na obrázku 5, vykazovala eGFR u pacientů, jimž bylo podáváno placebo, progresivní lineární pokles v čase; naproti tomu skupina s kanagliflozinem vykazovala náhlý pokles ve 3. týdnu, po kterém následoval pozvolný pokles v čase; po 52. týdnu byl průměrný pokles LS u eGFR ve skupině s kanagliflozinem menší než ve skupině s placebem a účinek léčby byl zachován až do konce léčby. eGFR (ml/min/1,73m 2 ): průměrná změna LS +/- SE Obrázek 5: Průměrná změna LS u eGFR od výchozího stavu v čase (analytický soubor léčených pacientů) Počet subjektů Placebo Kana Doba (týdny) Placebo Kana Ve studii CREDENCE byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami nižší ve skupině s kanagliflozinem 100 mg v porovnání se skupinou s placebem (5,71, resp. 7,91 na 100 pacientoroků u kanagliflozinu 100 mg a placeba). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kanagliflozinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u diabetu typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Glykemická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 10 let a starších Studie DIA3018 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dvouramenná, multicentrická studie s paralelními skupinami v délce 52 týdnů s 26týdenním základním dvojitě zaslepeným léčebným obdobím, po kterém následovalo 26týdenní dvojitě zaslepené prodloužení doby léčby. Do studie byly zařazeny děti ve věku 10 let a starší s diabetem mellitem typu 2 a nedostatečnou glykemickou kontrolou (HbA1c ≥ 6,5 % až ≤ 11,0 %), které před screeningem dodržovaly pouze dietu a cvičení, nebo užívaly jako doplněk k dietě a cvičení stabilní dávku metforminu (s inzulínem nebo bez něj), nebo byly na stabilní monoterapii inzulínem. Celkem 171 pacientů bylo randomizováno do 2 léčebných skupin (Invokana 100 mg nebo placebo). Průměrný věk pacientů byl 14,3 let, přičemž 47,4 % z nich bylo mladších 15 let. Z 84 pacientů, kteří dostávali přípravek Invokana, bylo 33 pacientů, kteří měli HbA1c ≥ 7,0 % a eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 v týdnu 12, znovu randomizováno v týdnu 13, přičemž 16 pokračovalo s dávkou 100 mg a u 17 byla dávka titrována na 300 mg. Na začátku byl průměrný HbA1C 8,0 % (8,3 % ve skupině s placebem a 7,8 % ve skupině s kanagliflozinem). Rozdíl v upravené průměrné změně HbA1c ve 26. týdnu mezi kanagliflozinem (N=77) a placebem (N=80) o -0,76 % byl klinicky a statisticky významný (95% CI -1,25, -0,27; p=0,002).