Invokana 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi s výnimkou inzulínov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: A10BK02. Mechanizmus účinku Transportér SGLT2 vylučovaný v proximálnych renálnych tubuloch, je zodpovedný za väčšinu reabsorpcie filtrovanej glukózy zvnútra tubulov. U pacientov s diabetom sa ukázala zvýšená reabsorpcia renálnej glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcim zvýšeným koncentráciám glukózy v krvi. Kanagliflozín je perorálne účinný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2, kanagliflozín znižuje reabsorpciu filtrovanej glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (RTG) a tým u pacientov s diabetom typu 2 zvyšuje mechanizmom nezávislým na inzulíne vylučovanie glukózy močom (UGE) a znižuje zvýšené koncentrácie glukózy v plazme. Zvýšenie glykozúrie inhibíciou SGLT2 vedie tiež k osmotickej diuréze s diuretickým účinkom vedúcim k zníženiu systolického tlaku krvi; zvýšenie glykozúrie má za následok stratu kalórií a tým zníženie telesnej hmotnosti, čo sa preukázalo v štúdiách na pacientoch s diabetom 2. typu. Účinok kanagliflozínu na zvýšenie glykozúrie priamym znížením glukózy v plazme nie je závislý na inzulíne. V klinických štúdiách s kanagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie hodnotenia homeostatického modelu pre funkciu beta-buniek (HOMA beta-cell) a zlepšenie sekrécie inzulínu beta-bunkami po záťaži zmiešanou potravou. V štúdiách fázy 3 viedlo podávanie kanagliflozínu 300 mg pred jedlom k väčšiemu zníženiu postprandiálnej glukózy, aké bolo pozorované so 100 mg dávkou. Tento účinok 300 mg dávky kanagliflozínu môže byť čiastočne spôsobený lokálnou inhibíciou črevného SGLT1 (dôležitý transportér glukózy v čreve) súvisiacou s prechodne vysokými koncentráciami kanagliflozínu vo vnútri čreva pred absorpciou lieku (kanagliflozín je nízko účinným inhibítorom transportéra SGLT1). Štúdie nepreukázali malabsorpciu glukózy spôsobenú kanagliflozínom. Kanagliflozín zvyšuje prívod sodíka v distálnom tubule blokovaním SGLT2-dependentnej spätnej absorpcie glukózy a sodíka, čím zvyšuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu, ktorá je v predklinických modeloch diabetu a klinických štúdiách spojená so znížením intraglomerulárneho tlaku a s poklesom hyperfiltrácie. Farmakodynamické účinky Po jednorázovej a opakovaných dávkach kanagliflozínu dospelým pacientom s diabetom 2. typu boli pozorované od dávky závislé zníženie renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie. Od východiskovej hodnoty renálneho prahu pre glukózu približne 13 mmol/l, bola pri dávke 300 mg denne u pacientov s diabetom 2. typu pozorovaná v štúdiách fázy 1 maximálna supresia priemerného 24-hodinového renálneho prahu pre glukózu približne 4 až 5 mmol/l, čo naznačuje nízke riziko pre hypoglykémiu spôsobenú liečbou. V štúdiách fázy 1 na pacientoch s diabetom 2. typu liečených buď 100 mg alebo 300 mg kanagliflozínu v rozsahu 77 až 119 g/deň viedlo zníženie renálneho prahu pre glukózu k zvýšeniu glykozúrie; pozorovaná glykozúria znamená úbytok 308 až 476 kcal/deň. Zníženie renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie bolo u pacientov s diabetom typu 2 nepretržité počas 26-týždňového obdobia podávania. Boli pozorované mierne zvýšenia (spravidla < 400 - 500 ml) denného objemu moču, ktoré sa zmenšili počas niekoľkých dní podávania. Vylučovanie kyseliny močovej bolo prechodne zvýšené kanagliflozínom (zvýšenie o 19 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v 1. deň, potom zníženie na 6 % na 2. deň a na 1 % na 3. deň). Bolo to sprevádzané trvalým znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére o približne 20 %. V štúdii s jednorazovou dávkou u dospelých pacientov s diabetom 2. typu, liečba 300 mg dávkou pred príjmom zmiešanej potravy oddialila absorpciu črevnej glukózy a znížila postprandiálnu glukózu ako renálnym, tak aj mimorenálnym mechanizmom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetu 2. typu. Glykemická účinnosť a bezpečnosť u dospelých pacientov V desiatich dvojito zaslepených kontrolovaných štúdiách účinnosti a bezpečnosti na vyhodnotenie účinku lieku Invokana na kontrolu glykémie sa celkovo zúčastnilo 10 501 dospelých pacientov s diabetom 2. typu. Rozdelenie podľa rasy bolo 72 % belochov, 16 % aziatov, 5 % černochov a 8 % z iných skupín. 17 % bolo hispáncov. 58 % pacientov boli muži. Priemerný vek pacientov bol 59,5 rokov (v rozsahu 21 až 96 rokov), pričom 3 135 pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 513 pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. 58 % pacientov malo index telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . V klinickom vývojovom programe bolo hodnotených 1 085 pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Placebom kontrolované štúdie Kanagliflozín bol skúšaný ako monoterapia, v dvojkombinácii s metformínom, v dvojkombinácii so sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a pioglitazónom a ako prídavná liečba s inzulínom (tabuľka 4). Celkovo poskytol kanagliflozín klinicky a štatisticky významné (p < 0,001) výsledky v porovnaní s placebom v kontrole glykémie, vrátane HbA1c, podielu pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 %, zmeny hladiny glukózy v plazme nalačno (FPG) a 2-hodinovej postprandiálnej glukózy (PPG). Ďalej boli v porovnaní s placebom pozorované zníženia telesnej hmotnosti a systolického tlaku krvi. Kanagliflozín bol okrem toho skúšaný v trojkombinácii s metformínom a sitagliptínom a bol dávkovaný titračným režimom použitím úvodnej dávky 100 mg a titrovaním na 300 mg už v 6. týždni u pacientov vyžadujúcich dodatočnú kontrolu glykémie, ktorí mali vhodnú eGFR a tolerovali kanagliflozín 100 mg (tabuľka 4). Kanagliflozín dávkovaný titračným režimom poskytol klinicky a štatisticky významné (p < 0,001) výsledky v porovnaní s placebom v kontrole glykémie, vrátane HbA1c a zmeny oproti východiskovej hladine glukózy v plazme nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a štatisticky významné (p < 0,01) zlepšenie v podiele pacientov dosahujúcich HbA1c < 7 %. Ďalej boli v porovnaní s placebom pozorované zníženia telesnej hmotnosti a systolického tlaku krvi. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z placebom kontrolovaných klinických štúdií a Monoterapia (26 týždňov) Kanagliflozín Placebo (N = 192) 100 mg(N = 195) 300 mg(N = 197) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,06 8,01 7,97 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,77 -1,03 0,14 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,91 b (-1,09; -0,73) -1,16 b (-1,34; -0,98) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 44,5 b 62,4 b 20,6 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 85,9 86,9 87,5 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -2,8 -3,9 -0,6 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -2,2 b (-2,9; -1,6) -3,3 b (-4,0; -2,6) N/A c Dvojkombinácia s metformínom (26 týždňov) Kanagliflozín + metformín Placebo + metformín(N = 183) 100 mg(N = 368) 300 mg(N = 367) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,94 7,95 7,96 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,79 -0,94 -0,17 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,62 b (-0,76, -0,48) -0,77 b (-0,91, -0,64) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 45,5 b 57,8 b 29,8 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 88,7 85,4 86,7 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -3,7 -4,2 -1,2 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -2,5 b (-3,1; -1,9) -2,9 b (-3,5; -2,3) N/A c Trojkombinácia s metformínom a sulfonylureou (26 týždňov) Kanagliflozín + metformín a sulfonylurea Placebo + metformín a sulfonylurea(N = 156) 100 mg(N = 157) 300 mg(N = 156) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,13 8,13 8,12 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,85 -1,06 -0,13 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,71 b (-0,90; -0,52) -0,92 b (-1,11; -0,73) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 43,2 b 56,6 b 18,0 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 93,5 93,5 90,8 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -2,1 -2,6 -0,7 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -1,4 b (-2,1; -0,7) -2,0 b (-2,7; -1,3) N/A c Prídavná liečba s inzulínom d (18 týždňov) Kanagliflozín + inzulín Placebo + inzulín(N = 565) 100 mg(N = 566) 300 mg(N = 587) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,33 8,27 8,20 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,63 -0,72 0,01 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,65 b (-0,73; -0,56) -0,73 b (-0,82; -0,65) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 19,8 b 24,7 b 7,7 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 96,9 96,7 97,7 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -1,8 -2,3 0,1 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (97,5 % CI) -1,9 b (-2,2; -1,5) -2,4 b (-2,8; -2,0) N/A c Trojkombinácia s metformínom a sitagliptínom e (26 týždňov) Kanagliflozín +metformín a sitagliptín g (N = 107) Placebo + metformín a sitagliptín(N = 106) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,53 8,38 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,91 -0,01 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)(95 % CI) -0,89 b (-1,19; -0,59) Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 32 f 12 Hladina glukózy v plazme nalačno (mg/dl) Východisková hodnota (priemer) 186 180 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -30 -3 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -27 b (-40; -14) Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 93,8 89,9 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -3,4 -1,6 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -1,8 b (-2,7; -0,9) Populácia s úmyslom liečby (Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby. p < 0,001 v porovnaní s placebom. Nevzťahuje sa. Kanagliflozín ako prídavná liečba k inzulínu (s inými antidiabetikami alebo bez nich). Kanagliflozín 100 mg titrovaný na 300 mg. p < 0,01 v porovnaní s placebom. 90,7 % pacientov v skupine s kanagliflozínom titrovaným na 300 mg. Navyše, k štúdiám uvedeným vyššie boli výsledky glykemickej účinnosti pozorované v 18-týždňovej subštúdii s dvojkombináciou so sulfonylureou a v 26-týždňovej štúdii s trojkombináciou s metformínom a pioglitazónom všeobecne porovnateľné s výsledkami pozorovanými v iných štúdiách. Aktívne kontrolované štúdie Kanagliflozín bol porovnávaný s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom a porovnávaný so sitagliptínom v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou (tabuľka 5). Kanagliflozín 100 mg v dvojkombinácii s metformínom spôsobil podobné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám a 300 mg dávka spôsobila vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní s glimepiridom, čo znamená, že bola preukázaná non-inferiorita. U menšieho podielu dospelých pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg (5,6 %) a kanagliflozínom 300 mg (4,9 %) sa vyskytol aspoň jeden prípad hypoglykémie počas 52-týždňovej liečby v porovnaní so skupinou liečenou glimepiridom (34,2 %). V štúdii porovnávajúcej kanagliflozín 300 mg so sitagliptínom 100 mg v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, kanagliflozín preukázal non-inferioritu (p < 0,05) a vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní so sitagliptínom. Incidencia epizód/prípadov hypoglykémie s kanagliflozínom 300 mg a sitagliptínom 100 mg bola 40,7 % a 43,2 %. Boli tiež pozorované významné zlepšenia telesnej hmotnosti a zníženie systolického tlaku krvi v porovnaní s glimepiridom aj sitagliptínom. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z aktívne kontrolovaných klinických štúdií a Porovnanie s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom (52 týždňov) Kanagliflozín + metformín Glimepirid (titrovaný) +metformín (N = 482) 100 mg(N = 483) 300 mg(N = 485) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,78 7,79 7,83 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,82 -0,93 -0,81 Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer) (95 % CI) -0,01 b (−0,11; 0,09) -0,12 b (−0,22; −0,02) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7% 53,6 60,1 55,8 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 86,8 86,6 86,6 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -4,2 -4,7 1,0 Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer) (95 % CI) -5,2 b (−5,7; −4,7) -5,7 b (−6,2; −5,1) N/A c Porovnanie so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (52 týždňov) Kanagliflozín 300 mg + metformín a sulfonylurea(N = 377) Sitagliptín 100 mg + metformín asulfonylurea (N = 378) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,12 8,13 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -1,03 -0,66 Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer) (95 % CI) -0,37 b (-0,50; -0,25) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7% 47,6 35,3 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 87,6 89,6 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -2,5 0,3 Rozdiel oproti sitagliptínu (upravenýpriemer) (95 % CI) -2,8 d (-3,3; -2,2) N/A c Populácia s úmyslom liečby (ITT = Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby. p < 0,05. Nevzťahuje sa. p < 0,001. Kanagliflozín ako úvodná kombinovaná liečba s metformínom Kanagliflozín bol hodnotený v kombinácii s metformínom ako úvodná kombinovaná liečba u dospelých pacientov s diabetom 2. typu, u ktorých zlyhala diéta a cvičenie. Kanagliflozín 100 mg a kanagliflozín 300 mg v kombinácii s metformínom XR mal za následok štatisticky významné väčšie zlepšenie HbA1C v porovnaní s príslušnými dávkami samotného kanagliflozínu (100 mg a 300 mg) alebo samotného metformínu XR (tabuľka 6). Tabuľka 6: Výsledky z 26-týždňovej aktívne kontrolovanej klinickej štúdie kanagliflozínu ako úvodnej kombinovanej liečby s metformínom * Parameter účinnosti Metformín XR(N = 237) Kanagliflozín 100 mg(N = 237) Kanagliflozín 300 mg(N = 238) Kanagliflozín 100 mg + Metformín XR(N = 237) Kanagliflozín 300 mg + Metformín XR(N = 237) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravenýpriemer) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Rozdiel oproti kanagliflozínu 100 mg (upravený priemer)(95 % CI) † -0,40 ‡ (-0,59; -0,21) Rozdiel oproti kanagliflozínu 300 mg (upravený priemer) (95 %CI) † -0,36 ‡ (-0,56; -0,17) Rozdiel oproti metformínu XR (upravenýpriemer) (95 % CI) † -0,06 ‡ (-0,26; 0,13) -0,11 ‡ (-0,31; 0,08) -0,46 ‡ (-0,66; -0,27) -0,48 ‡ (-0,67; -0,28) Podiel pacientov dosahujúcichHbA1c < 7 % 43 39 43 50§§ 57§§ Telesná hmotnosť Východiskováhodnota (priemer) v kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % zmena oproti východiskovej hodnote(upravený priemer) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Rozdiel oproti metformínu XR (upravený priemer)(95 % CI) † -0,9 §§ (-1,6; -0,2) -1,8 § (-2,6; -1,1) -1,4 ‡ (-2,1; -0,6) -2,1 ‡ (-2,9; -1,4) * Populácia s úmyslom liečby † Priemer najmenších štvorcov upravený pre kovariáty vrátane východiskovej hodnoty a stratifikačného faktora ‡ Upravená hodnota p = 0,001 § Upravená hodnota p < 0,01 §§ Upravená hodnota p < 0,05 Osobitné skupiny pacientov V troch štúdiách vykonaných na osobitných skupinách pacientov (starší pacienti, pacienti s eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 50 ml/min/1,73 m 2 a pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia) bol kanagliflozín pridaný pacientom k súčasnej ustálenej antidiabetickej liečbe (diéta, monoterapia alebo kombinovaná liečba). Starší pacienti Do dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 26-týždňovej štúdie bolo zaradených celkovo 714 pacientov vo veku ≥ 55 až ≤ 80 rokov (227 pacientov vo veku 65 až < 75 rokov a 46 pacientov vo veku 75 až ≤ 80 rokov) s nedostatočnou kontrolou glykémie pri súčasnej liečbe diabetu (antidiabetiká a/alebo diéta a cvičenie). Pri 100 mg a 300 mg dávke boli pozorované štatisticky významné (p < 0,001) zmeny oproti východiskovej HbA1c o -0,57 % a -0,70 % v tomto poradí v porovnaní s placebom (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Dospelí pacienti s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 V zlúčenej analýze dospelých pacientov (N = 721) s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 preukázal kanagliflozín klinicky významné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom s -0,47 % pre kanagliflozín 100 mg a -0,52 % pre kanagliflozín 300 mg. Pacienti s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 liečení kanagliflozínom 100 mg a 300 mg vykazovali v porovnaní s placebom priemerné zlepšenia percentuálnej zmeny telesnej hmotnosti -1,8 % a -2,0 %. V súhrnnej analýze dospelých pacientov (N = 348) s východiskovou eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 preukázal kanagliflozín mierne zníženie HbA 1c v porovnaní s placebom s -0,23 % pre kanagliflozín 100 mg a -0,39 % pre kanagliflozín 300 mg. Väčšina pacientov s východiskovou eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 bola na inzulíne a/alebo na sulfonylurey. V súlade s očakávaným vzostupom hypoglykémie, keď sa liek, ktorý nesúvisí s hypoglykémiou, pridáva k inzulínu a/alebo sulfonylurey, bol pozorovaný vzostup epizód/prípadov hypoglykémie, keď sa kanagliflozín pridával k inzulínu a/alebo sulfonylurey (pozri časť 4.8 ). Glukóza v plazme nalačno V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých viedla liečba kanagliflozínom v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám, v porovnaní s placebom k priemerným zmenám FPG (glykémia nalačno) oproti východiskovej hodnote o -1,2 mmol/l až - 1,9 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg a o -1,9 mmol/l až -2,4 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg. Tieto zníženia boli udržané počas celej liečby a k maximu sa priblížili po prvom dni liečby. Postprandiálna glukóza Po požití zmiešanej potravy znížil kanagliflozín v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom postprandiálnu glukózu (postprandial glucose, PPG) oproti východiskovej hodnote o -1,5 mmol/l až -2,7 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg a o -2,1 mmol/l až -3,5 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg, z dôvodu zníženia koncentrácie glukózy pred jedlom a zníženej odchýlky postprandiálnej glukózy. Telesná hmotnosť Kanagliflozín 100 mg a 300 mg ako monoterapia a ako prídavná liečba v dvojkombinácii alebo trojkombinácii viedla po 26 týždňoch v porovnaní s placebom k štatisticky významným zníženiam percenta telesnej hmotnosti. V dvoch 52-týždňových aktívne kontrolovaných štúdiách u dospelých porovnávajúcich kanagliflozín s glimepiridom a sitagliptínom boli udržané štatisticky významné priemerné zníženia percenta telesnej hmotnosti s kanagliflozínom ako prídavnou liečbou k metformínu -4,2 % pre kanagliflozín 100 mg a -4,7 % pre kanagliflozín 300 mg, v porovnaní s kombináciou glimepiridu a metformínu (1,0 %) a -2,5 % pre kanagliflozín 300 mg v kombinácii s metformínom a sulfonylureou v porovnaní so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (0,3 %). U podskupiny dospelých pacientov (N = 208) z aktívne kontrolovanej štúdie s dvojkombináciou s metformínom, ktorá podstúpila denzitometrické vyšetrenie (X-ray densitometry, DXA) a počítačovú tomografiu (computed tomography, CT) brucha na zhodnotenie stavby tela, sa pri podávaní kanagliflozínu preukázal približne dvojtretinový úbytok telesnej hmotnosti z dôvodu úbytku tuku s podobným úbytkom viscerálneho a abdominálneho tuku. 211 pacientov z klinickej štúdie u starších pacientov sa zúčastnilo podštúdie, ktorá hodnotila stavbu tela použitím DXA. Preukázalo sa, že približne dve tretiny straty telesnej hmotnosti súvisiace s kanagliflozínom v porovnaní s placebom boli spôsobené úbytkom tuku. Nedošlo k významným zmenám v kostnej denzite trabekulárnych a kortikálnych oblastí. Tlak krvi V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých viedla liečba kanagliflozínom 100 mg a 300 mg k priemernému zníženiu systolického tlaku krvi o -3,9 mmHg a -5,3 mmHg v porovnaní s placebom (-0,1 mmHg) a menšiemu vplyvu na diastolický tlak krvi s priemernou zmenou o -2,1 mmHg pre kanagliflozín 100 mg a -2,5 mmHg pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s placebom (-0,3 mmHg). Nedošlo kzjavnému vplyvu na rytmus srdca. Pacienti s východiskovou HbA1c > 10% až ≤ 12% Podštúdia u dospelých pacientov s východiskovou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % liečených kanagliflozínom v monoterapii mala za následok zníženie HbA1c (neupravené placebom) oproti východiskovej hodnote o -2,13 % pre kanagliflozín 100 mg a -2,56 % pre kanagliflozín 300 mg. Kardiovaskulárne výsledky v programe CANVAS Účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne príhody u dospelých s diabetom 2. typu s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením (cardiovascular disease, CVD) alebo s rizikom CVD (s dvoma alebo viacerými rizikovými faktormi pre CVD) bol hodnotený v programe CANVAS (integrovaná analýza štúdií CANVAS a CANVAS-R). Boli to multicentrické, medzinárodné, randomizované, dvojito zaslepené, paralelné štúdie s podobnými kritériami zaradenia a vylúčenia a populáciami pacientov. Program CANVAS porovnával riziko vzniku závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event, MACE) definovanej ako kompozit kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody medzi kanagliflozínom a placebom na pozadí štandardnej liečby diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. V štúdii CANVAS boli pacienti náhodne priradení v pomere 1:1:1 na podávanie 100 mg kanagliflozínu, 300 mg kanagliflozínu alebo zodpovedajúceho placeba. V štúdii CANVAS-R boli pacienti náhodne priradení v pomere 1:1 na podávanie 100 mg kanagliflozínu alebo zodpovedajúceho placeba a po 13. týždni bola povolená titrácia na 300 mg (na základe tolerancie a glykemických potrieb). Súbežné antidiabetické a aterosklerotické terapie sa mohli upraviť podľa štandardnej liečby týchto ochorení. Celkovo bolo 10 134 dospelých pacientov liečených (4 327 v štúdii CANVAS a 5 807 v štúdii CANVAS-R; celkovo bolo 4 344 náhodne zaradených na podávanie placeba a 5 790 na podávanie kanagliflozínu) aexponovaných priemerne v trvaní 149 týždňov (223 týždňov v štúdii CANVAS a94 týždňov v štúdii CANVAS-R). Vitálny stav bol počas štúdií získaný pre 99,6 % pacientov. Priemerný vek bol 63 rokov a 64 % boli muži. Šesťdesiatšesť percent jedincov malo v anamnéze preukázané kardiovaskulárne ochorenie, pričom 56 % malo v anamnéze koronárne ochorenie, 19 % malo cerebrovaskulárne ochorenie a 21 % malo ochorenie periférnych ciev; 14 % malo v anamnéze zlyhanie srdca. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,2 % a priemerné trvanie diabetu bolo 13,5 roka. U pacientov bola požadovaná hodnota eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 pri vstupe do štúdie. Východisková funkcia obličiek bola normálna alebo mierne porušená u 80 % pacientov a stredne ťažko porušená u 20 % pacientov (priemerná eGFR 77 ml/min/1,73 m 2 ). Na začiatku boli pacienti liečení jedným alebo viacerými antidiabetikami vrátane metformínu (77 %), inzulínu (50 %) a sulfonylurey (43 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom programu CANVAS bol čas do prvého výskytu MACE. Sekundárne koncové ukazovatele v sekvenčnom podmienenom testovaní hypotézy boli úmrtnosť zo všetkých príčin a kardiovaskulárna úmrtnosť. Pacienti v zlúčených skupinách s kanagliflozínom (zlúčená analýza podávania 100 mg kanagliflozínu, 300 mg kanagliflozínu a kanagliflozínu zvýšeného z 100 mg na 300 mg) mali nižšiu frekvenciu MACE v porovnaní s placebom: 2,69 verzus 3,15 pacientov na 100 pacientorokov (HR zlúčenej analýzy: 0,86; 95 % CI (0,75; 0,97). Na základe Kaplan-Meierovej krivky pre prvý výskyt MACE, ktorý je uvedený nižšie, bola redukcia MACE v skupine s kanagliflozínom pozorovaná už v 26. týždni a udržiavala sa po zvyšok štúdie (pozri obrázok 1). Kana vs. Placebo HR (95% CI) 0.86 (0.75, 0.97) Placebo Kana Trvanie (Týždne) Účastníci Placebo Kana % Účastníkov s príhodami Obrázok 1: Trvanie do prvého výskytu MACE Celkovo bolo 2 011 dospelých pacientov s eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Nálezy MACE v podskupinách s 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 boli v súlade s celkovými nálezmi. Každý komponent MACE pozitívne prispel k celkovému zloženému výsledku, ako je znázornené na obrázku 2. Výsledky pre dávky 100 mg a 300 mg kanagliflozínu boli v súlade s výsledkami pre kombinované dávkové skupiny. Hazard ratio (95% CI) 3.15 2.69 0.86 (0.75–0.97) Placebo Kanagliflozín (n=4347) (n=5795) Účastníci Účastníci na 100 na 100 pacientorokov pacientorokov Hazard ratio (95% CI) Kompozitná kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda, (čas do prvého výskytu; analytický súbor liečebného zámeru - intent-to-treat) 1 Kardiovaskulárna smrť Nefatálny infarkt myokardu Nefatálna cievna mozgová príhoda V prospec V prospech kanagliflozín Placeba Obrázok 2: Účinok liečby na primárny zložený cieľový ukazovateľ a jeho komponenty 1.28 1.16 0.87 (0.72–1.06) 1.16 0.97 0.85 (0.69–1.05) 0.84 0.71 0.90 (0.71–1.15) 0.50 1.00 2.00 V prospech V prospech kanagliflozínu Placeba h u 1 Hodnota P pre superioritu (2-stranná) = 0,0158. Úmrtnosť zo všetkých príčin v programe CANVAS V kombinovanej skupine s kanagliflozínom bol HR pre mortalitu zo všetkých príčin verzus placebo 0,87; 95 % CI (0,74; 1,01). Zlyhanie srdca vyžadujúce hospitalizáciu v programe CANVAS Kanagliflozín znížil riziko zlyhania srdca vyžadujúceho hospitalizáciu v porovnaní s placebom (HR: 0,67; 95 % CI (0,52; 0,87). Cieľové ukazovatele renálnych funkcií v programe CANVAS Pre čas do prvého prípadu závažnej nefropatie (zdvojnásobenie sérového kreatinínu, potreba renálnej substitučnej liečby a renálnej smrti) bol HR pre kanagliflozín 0,53 (95 % CI: 0,33, 0,84) (0,15 príhod na 100 pacientorokov) verzus placebo (0,28 príhod na 100 pacientorokov). Okrem toho, kanagliflozín u pacientov s východiskovou normo-albuminúriou alebo mikro-albuminúriou znížil progresiu albuminúrie o 25,8 % oproti placebu 29,2 % (HR: 0,73; 95 % CI: 0,67; 0,79). Výsledky renálnych funkcií v štúdii CREDENCE Účinok dávky 100 mg kanagliflozínu na renálne príhody u dospelých s diabetom 2. typu a diabetickým ochorením obličiek (diabetic kidney disease, DKD) s odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 30 až < 90 ml/min/1,73 m 2 a albuminúriou (> 300 až 5 000 mg/g kreatinínu) bol hodnotený v štúdii klinického hodnotenia kanagliflozínu a renálnych príhod pri diabete s prítomnou nefropatiou (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial – CREDENCE). Bola to multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, príhodami riadená, placebom kontrolovaná štúdia v paralelných skupinách. Štúdia CREDENCE porovnávala riziko výskytu DKD definovaného ako kombinácia ochorenia obličiek v terminálnom štádiu (end-stage kidney disease, ESKD), zdvojnásobenia kreatinínu v sére a renálnej alebo kardiovaskulárnej smrti medzi dávkou 100 mg kanagliflozínu a placebom na základe štandardnej liečby pre DKD vrátane inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) alebo blokátora receptora angiotenzínu (angiotensin receptor blocker, ARB). Táto štúdia neskúmala dávku 300 mg kanagliflozínu. V štúdii CREDENCE boli účastníci náhodne pridelení v pomere 1:1 na liečbu dávkou 100 mg kanagliflozínu alebo placebom a stratifikovaní na základe skríningu do skupín eGFR 30 až < 45, 45 až < 60, 60 až < 90 ml/min/1,73 m 2 . Liečba dávkou 100 mg kanagliflozínu pokračovala u pacientov až do začatia dialýzy alebo renálnej transplantácie. Celkovo bolo liečených 4 397 dospelých pacientov, ktorí boli exponovaní v priemere 115 týždňov. Priemerný vek bol 63 rokov a 66 % boli muži. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,3 % a východisková hodnota mediánu albumínu/kreatinínu bola 927 mg/g. Najčastejšie používané antihyperglykemické látky (AHA) vo východiskovom bode boli inzulín (65,5 %), biguanidy (57,8 %) a sulfonylurey (28,8 %). Takmer všetci účastníci (99,9 %) užívali v čase randomizácie ACEi alebo ARB. Približne 92 % účastníkov užívalo vo východiskovom bode kardiovaskulárnu liečbu (bez ACEi/ARB), pričom približne 60 % užívalo antitrombotiká (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a 69 % užívalo statíny. Priemerná východisková hodnota eGFR bola 56,2 ml/min/1,73 m 2 a približne 60 % populácie malo východiskovú hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Pomer pacientov s predchádzajúcim kardiovaskulárnym ochorením bol 50,4 %, u 14,8 % došlo v minulosti k zlyhaniu srdca. Primárny zložený cieľový ukazovateľ štúdie CREDENCE bol čas do prvého výskytu ESKD (ochorenie obličiek v terminálnom štádiu) (definovaný ako eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 , začatie chronickej dialýzy alebo transplantácia obličky), zdvojnásobenie kreatinínu v sére a renálna alebo kardiovaskulárna smrť. Dávka 100 mg kanagliflozínu výrazne znížila riziko prvého výskytu primárneho zloženého cieľového ukazovateľa, teda ESKD, zdvojnásobenia kreatinínu v sére a renálnej alebo kardiovaskulárnej smrti [p < 0,0001; HR: 0,70; 95 % CI: 0,57, 0,84] (pozri obrázok 4). Účinok liečby bol konzistentný vo všetkých podskupinách s minulým výskytom kardiovaskulárneho ochorenia alebo bez neho. Na základe Kaplan-Meierovej krivky pre čas do prvého výskytu primárneho zloženého cieľového ukazovateľa, ktorý je uvedený nižšie, bol účinok liečby pozorovaný od začiatku 52. týždňa pri dávke 100 mg kanagliflozínu a udržiaval sa do konca štúdie (pozri obrázok 3). Dávka 100 mg kanagliflozínu výrazne znížila riziko sekundárnych kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov, ako je znázornené na obrázku 4. Obrázok 3: CREDENCE: Čas do prvého výskytu primárneho zloženého cieľového ukazovateľa Kana vs. placebo HR (95 % CI)* 0,70 (0,57, 0,84) Placebo Kana Trvanie (týždne) Účastníci s rizikom Placebo Kana % účastníkov s príhodami (Štúdia 28431754-DNE3001: analytický súbor liečebného zámeru – intent-to-treat) * 95 % RCI (interval opakovanej spoľahlivosti) pre primárny cieľový ukazovateľ so skupinovou mierou chybovosti typu I kontrolovaný na 2-strannej úrovni významnosti s hodnotou 0,05. Obrázok 4: Účinky liečby pre primárny zložený cieľový ukazovateľ a jeho zložky a sekundárne cieľové ukazovatele Placebo Kanagliflozín Cieľový ukazovateľ n/N (%) Miera výskytu príhod na 100 pacientorokov n/N (%) Miera výskytu príhod na 100 pacientorokov Pomer rizika (95 % CI) P hodnota 0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 Primárny zložený cieľový ukazovateľ 340/2199 (15,5) 6,12 245/2202 (11,1) 4,32 0,70 (0,57, 0,84)* < 0,0001 ESKD 165/2199 (7,5) 2,94 116/2202 (5,3) 2,04 0,68 (0,54, 0,86) 0,0015 Zdvojnásobenie kreatinínu v sére 188/2199 (8,5) 3,38 118/2202 (5,4) 2,07 0,60 (0,48, 0,76) < 0,0001 Renálna smrť 5/2199 (0,2) 0,09 2/2202 (0,1) 0,03 – – Kardiovaskulárna smrť † 140/2199 (6,4) 2,44 11/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS Kombinácia KV smrti/HHF 253/2199 (11,5) 4,54 179/2202 (8,1) 3,15 0,69 (0,57, 0,83) 0,0001 Úmrtie z KV príčiny, nefatálny IM, 269/2199 (12,2) 4,87 217/2202 (9,9) 3,87 0,80 (0,67, 0,95) 0,0121 HHF 141/2199 (6,4) 2,53 89/2202 (4,0) 1,57 0,61 (0,47, 0,80) 0,0003 Kombinácia zdvojnásobenia kreatinínu 224/2199 (10,2) 4,04 153/2202 (6,9) 2,70 0,66 (0,53, 0,81) < 0,0001 Úmrtie z KV príčiny 140/2199 (6,4) 2,44 110/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS Smrť zo všetkých príčin 201/2199 (9,1) 3,50 168/2202 (7,6) 2,90 0,83 (0,68, 1,02) NS Kombinácia úmrtia z KV príčiny, nefatálneho IM, nefatálnej mozgovejpríhody, HHF a hospitalizácie 361/2199 (16,4) 6,69 273/2202 (12,4) 4,94 0,74 (0,63, 0,86) NS nefatálna mozgová príhoda v sére, ESKD a renálnej smrti z dôvodu nestabilnej angíny V prospech kanagliflozínu V prospech placeba CI - interval spoľahlivosti, ESKD - ochorenie obličiek v terminálnom štádiu, KV – kardiovaskulárny, NS – bezvýznamný, HHF – hospitalizácia z dôvodu zlyhania srdca, IM – infarkt myokardu. *95 % RCI (interval opakovanej spoľahlivosti) pre primárny cieľový ukazovateľ so skupinovou mierou chybovosti typu I kontrolovaný na 2-strannej úrovni významnosti s hodnotou 0,05 Testovanie primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti bolo vykonané pomocou 2-strannej úrovne alfa s hodnotou 0,022 a 0,38. †KV smrť je uvedená ako zložka primárneho zloženého cieľového ukazovateľa a sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorá bola podrobená formálnemu testovaniu hypotézou. Ako je znázornené na obrázku 5, hodnota eGFR u pacientov liečených placebom preukázala progresívny lineárny pokles v čase. Naopak, skupina s kanagliflozínom preukázala akútny pokles v 3. týždni, po ktorom nasledoval postupný pokles v priebehu času. Po 52. týždni priemerný pokles LS hodnoty eGFR bol nižší v skupine s kanagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom a účinok liečby pretrval až do konca liečby. eGFR (ml/min/1,73m2): priemerná zmena LS +/- SE Obrázok 5: Priemerná zmena LS z východiskovej hodnoty eGFR v čase (analytický súbor liečených pacientov) Počet účastníkov Placebo Kana Trvanie (týždne) Placebo Kana V štúdii CREDENCE bola miera výskytu nežiaducich udalostí spojených s obličkami nižšia v skupine s dávkou 100 mg kanagliflozínu v porovnaní so skupinou s placebom (5,71 pri kanagliflozíne 100 mg a 7,91 pri placebe na 100 pacientorokov). Pediatrická populácia Glykemická účinnosť a bezpečnosť u detí vo veku 10 rokov a starších Štúdia DIA3018 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, dvojramenná, paralelná, multicentrická štúdia v trvaní 52 týždňov s 26-týždňovým základným dvojito zaslepeným liečebným obdobím, po ktorom nasledovalo 26-týždňové dvojito zaslepené predĺžené liečebné obdobie. Do štúdie boli zaradené deti vo veku 10 rokov a staršie s diabetom 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥6.5% a ≤11.0%), ktoré pred skríningom dodržiavali iba diétu a cvičenie, alebo ako doplnok k diéte a cvičeniu užívali stabilnú dávku metformínu (s inzulínom alebo bez inzulínu) alebo boli na stabilnej monoterapii inzulínom. Celkovo bolo 171 pacientov randomizovaných do 2 liečebných skupín (Invokana 100 mg alebo placebo). Priemerný vek pacientov bol 14,3 roka, pričom 47,4 % z nich bolo mladších ako 15 rokov. Z 84 pacientov, ktorí dostávali Invokanu, bolo 33 pacientov, ktorí mali HbA1c ≥ 7,0 % a eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 v 12. týždni, opätovne randomizovaných v 13. týždni, pričom 16 pokračovalo v liečbe dávkou 100 mg a 17 dostalo dávku titrovanú vyššie na 300 mg. Na začiatku bola priemerná hodnota HbA1c 8,0 % (8,3 % v skupine s placebom a 7,8 % v skupine s kanagliflozínom). Rozdiel v upravenej priemernej zmene HbA1c v 26. týždni medzi kanagliflozínom (N = 77) a placebom (N = 80) o -0,76 % bol klinicky a štatisticky významný (95 % CI -1,25; -0,27; p = 0,002).