LYTENAVA 25MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA08 Mechanismus účinku Bevacizumab gama je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 (mAb) proti lidskému vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Bevacizumab gama váže VEGF a zabraňuje interakci VEGF s jeho receptory (Flt-1 a KDR) na povrchu endoteliálních buněk.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Bevacizumab gama je lidský inhibitor VEGF, který se váže na všechny izoformy VEGF-A, čímž zabraňuje interakci s receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Inhibicí VEGF-A potlačuje bevacizumab gama proliferaci endoteliálních buněk, neovaskularizaci a vaskulární permeabilitu. Inhibice angiogeneze blokuje růst abnormálních cév v zadní části oka. Farmakodynamické účinky Neovaskulární AMD Ve studii NORSE TWO byly součástí hodnocení aktivity onemocnění anatomické parametry související s prosakováním krve a tekutiny, které charakterizují choroidální neovaskularizaci (CNV). U pacientů, kteří dostávali každý měsíc intravitreální injekce bevacizumabu gama v dávce 1,25 mg, byla v 11. měsíci pozorována průměrná redukce centrální tloušťky sítnice (CRT) o 119,7 mikronu ve srovnání s výchozí hodnotou. Imunogenita Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu protilátek proti léčivu (ADA) na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně údaje jsou stále omezené. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost bevacizumabu gama byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných studiích fáze III (NORSE ONE a NORSE TWO) u pacientů s nAMD. Do studie NORSE ONE byli zařazeni jak dříve léčení pacienti, tak dosud neléčení pacienti a celkem 61 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 (31 subjektů ve skupině s bevacizumabem a 30 subjektů ve skupině s ranibizumabem). Věk pacientů se pohyboval od 61 do 97 let, průměrný věk byl 79 let; 97 % pacientů bylo starších 65 let. Do studie NORSE TWO byli zařazeni dosud neléčení pacienti a celkem 228 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 (113 subjektů ve skupině s bevacizumabem gama a 115 subjektů ve skupině s ranibizumabem). Věk pacientů se pohyboval od 54 do 98 let, průměrný věk byl 79 let; 95 % pacientů bylo starších 65 let. V obou studiích byla pacientům, kteří byli randomizováni k podávání bevacizumabu gama, podávána dávka 1,25 mg intravitreální injekcí do studovaného oka každý měsíc po dobu 12 měsíců. Pacientům randomizovaným ke kontrolní léčbě ranibizumabem byla podávána dávka 0,5 mg intravitreální injekcí do studovaného oka každý měsíc po dobu 3 měsíců (tj. ve dnech 0, 30 a 60) a následně každých 90 dní (tj. ve dnech 150 a 240), což byl režim dávkování podle dílčího štítku. Pro hodnocení primárního cílového parametru bylo porovnáno celkem 5 injekcí v rameni s ranibizumabem a 11 injekcí v rameni s bevacizumabem gama. Primární cílový parametr byl hodnocen při návštěvě v 11. měsíci, tedy přibližně 30 dní po poslední dávce bevacizumabu gama a 90 dní po poslední dávce ranibizumabu. Primárním cílovým parametrem byl v obou studiích podíl subjektů, u nichž došlo ke zlepšení nejlépe korigované zrakové ostrosti (BCVA) o ≥ 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem do 11. měsíce, což bylo měřeno pomocí skóre písmen studie časné léčby diabetické retinopatie (ETDRS), přičemž primárním cílem bylo prokázat účinnost bevacizumabu gama u populace s nAMD. Sekundární cílové parametry hodnotily změnu průměrné BCVA oproti výchozí hodnotě v 11. měsíci a podíl subjektů, které z BCVA ztratily méně než 15 písmen. Výsledky Podíl subjektů ve studii NORSE ONE, u nichž došlo ke zvýšení BCVA o ≥ 15 písmen od výchozího stavu do 11. měsíce, byl 7,7 % ve skupině s bevacizumabem gama a 20,8 % ve skupině s ranibizumabem (rozdíl v riziku 13,14 % [95% interval spolehlivosti = –35,50 %; 7,65 %]). Na základě primárního cílového parametru studie NORSE ONE neprokázala superioritu bevacizumabu gama oproti ranibizumabu. Studie NORSE TWO splnila primární parametr účinnosti a bevacizumab gama prokázal účinnost. Podíl subjektů, které dosáhly zvýšení BCVA o ≥ 15 písmen od výchozího stavu do 11. měsíce, byl 41,7 % ve skupině s bevacizumabem gama a 23,1 % ve skupině s ranibizumabem (rozdíl v riziku 18,59 % [95% interval spolehlivosti = 4,42 %; 30,86 %]). Primární analýza účinnosti byla statisticky významná ve prospěch bevacizumabu gama. Účinnost bevacizumabu gama byla dále potvrzena při hodnocení změny průměrné BCVA od výchozího stavu do 11. měsíce. Rozdíl mezi léčbami a odpovídající 95% interval spolehlivosti byl 3,805 (–0,016; 7,626) písmen BCVA. Tabulka 2 Primární a sekundární parametry účinnosti ve studii NORSE TWO – analýza pacientů s odpovědí Ranibizumab (N = 115) Bevacizumab gama (N = 113) Primární cílový parametr Subjekty, které v 11. měsíci dosáhly ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu, n/N (%) 24/104 (23,1) 45/108 (41,7) Rozdíl rizik 18,59 % 95% interval spolehlivosti 4,42 %; 30,86 % Sekundární cílové parametry Průměrná změna BCVA od výchozího stavu do 11. měsíce, průměr (SD) 5,8 (14,80) 11,2 (12,19) LS průměrný rozdíl změn 3,805 95% interval spolehlivosti –0,016; 7,626 Subjekty, které v 11. měsíci dosáhly ≥ 10 písmen oproti výchozímu stavu, n/N (%) 36/104 (34,6) 61/108 (56,5) Rozdíl rizik 21,87 % 95% interval spolehlivosti 7,26 %; 34,87 % Subjekty, které v 11. měsíci dosáhly ≥ 5 písmen oproti výchozímu stavu, n/N (%) 53/104 (51,0) 74/108 (68,5) Rozdíl rizik 17,56 % 95% interval spolehlivosti 3,15 %; 30,52 % Subjekty, které po 11 měsících ztratily <15 písmen oproti výchozímu stavu, n/N (%) 86/104 (82,7) 101/108 (93,5) Rozdíl rizik 10,83 % 95% interval spolehlivosti 1,68 %; 20,44 % Obrázek 1 NORSE TWO – Změna nejlépe korigované zrakové ostrosti oproti výchozí hodnotě v průběhu času* Průměrná (+/– SE) změna BCVA oproti výchozí hodnotě v čase Den studie Léčba ONS-5010 Ranibizumab 1,25 mg 0,5 mg *ONS-5010 (bevacizumab gama) byl dávkován měsíčně po dobu 12 měsíců; ranibizumab byl dávkován každý měsíc po dobu 3 měsíců (tj. ve dnech 0, 30 a 60) a následně každých 90 dní (tj. ve dnech 150 a 240). Pro hodnocení cílových parametrů účinnosti bylo porovnáno celkem 5 injekcí v rameni s ranibizumabem s 11 injekcemi v rameni s ONS-5010. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lytenava u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci neovaskulární AMD (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).