PLYZARI 6MG/ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika, analoga GLP-1 (peptidu podobného glukagonu 1). ATC kód: A10BJ02 Mechanismus účinku Liraglutid je acylovaný analog lidského peptidu podobného glukagonu 1 (GLP-1) se sekvencí aminokyselin s 97% homologií k endogennímu lidskému GLP-1.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Liraglutid se váže na receptor GLP-1 a aktivuje jej. GLP-1 je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není zcela jasný. Ve studiích na zvířatech vedlo periferní podání liraglutidu k vychytávání ve specifických oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické aktivace receptoru GLP-1 (GLP-1R) zvyšoval klíčové signály sytosti a snižoval klíčové signály hladu, čímž docházelo ke snižování tělesné hmotnosti. Receptory GLP-1 jsou také přítomny v určitých oblastech srdce, cév, imunitního systému a ledvin. Na myších modelech aterosklerózy liraglutid zabraňoval progresi aortálního plaku a redukoval zánětlivou reakci v plaku. Kromě toho měl liraglutid přínosný účinek na lipidy v plazmě. Liraglutid neredukoval velikost plaku u již vzniklých plaků. Farmakodynamické účinky Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost u lidí především prostřednictvím ztráty tukové hmoty s relativní redukcí viscerálního tuku, která je větší než ztráta podkožního tuku. Liraglutid reguluje chuť k jídlu zvýšením pocitu plnosti a sytosti, zatímco snižuje pocit hladu a potenciální konzumaci jídla, čímž dochází ke snížení příjmu potravy. Liraglutid v porovnání s placebem nezvyšuje výdej energie. Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu v závislosti na koncentraci glukózy, což vede ke snížení hladiny glukózy na lačno i postprandiálně. Účinek na snížení hladiny glukózy je více patrný u pacientů s prediabetem a diabetem v porovnání s pacienty s normoglykemií. Klinická hodnocení naznačují, že liraglutid podle modelu HOMA-B a poměru proinzulinu k inzulinu zlepšuje a udržuje funkce beta buněk. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost liraglutidu pro úpravu hmotnosti ve spojení se sníženým příjmem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou byly hodnoceny ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3, kterých se účastnilo celkem 5 358 dospělých pacientů. Klinické hodnocení 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes – 1 839): Celkem 3 731 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m 2 ) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m 2 ) s dyslipidemií a/nebo hypertenzí bylo rozděleno dle prediabetického stavu v době screeningu a dle výchozí hodnoty BMI (BMI ≥ 30 kg/m 2 nebo BMI < 30 kg/m 2 ). Všech 3 731 pacientů bylo randomizováno k 56týdenní léčbě a 2 254 pacienti s prediabetem při screeningu byli randomizováni ke 160týdenní léčbě. Po obou obdobích léčby následovalo 12týdenní období následného sledování s vysazením přípravku/placeba. Základem léčby pro všechny pacienty byla změna životního stylu v podobě diety omezující příjem energie a cvičení pod odborným vedením. 56týdenní část klinického hodnocení 1 hodnotila úbytek tělesné hmotnosti u všech 3 731 randomizovaných pacientů (2 590 pacientů klinické hodnocení dokončilo). 160týdenní část klinického hodnocení 1 hodnotila dobu do nástupu diabetu 2. typu u 2 254 randomizovaných pacientů s prediabetem (1 128 pacientů klinické hodnocení dokončilo). Klinické hodnocení 2 (SCALE Diabetes – 1 922): 56týdenní klinické hodnocení posuzující hmotnostní úbytek u 846 randomizovaných pacientů s obezitou nebo nadváhou (628 pacientů hodnocení dokončilo) s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu (HbA1c v rozmezí 7–10 %). Základní léčba na začátku klinického hodnocení byla buď pouze dieta a cvičení samotné či v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylmočoviny, glitazonem a to buď s jediným z těchto přípravků, nebo v jakékoliv kombinaci zde uvedeného. Klinické hodnocení 3 (SCALE Sleep apnoea – 3 970): 32týdenní klinické hodnocení posuzující závažnost spánkové apnoe a hmotnostní úbytek u 359 randomizovaných pacientů s obezitou (276 pacientů hodnocení dokončilo) se středně těžkou nebo těžkou obstrukční spánkovou apnoí. Klinické hodnocení 4 (SCALE Maintenance – 1 923): 56týdenní klinické hodnocení posuzující zachování tělesné hmotnosti a hmotnostní úbytek u 422 randomizovaných pacientů s obezitou nebo nadváhou (305 pacientů hodnocení dokončilo) a hypertenzí nebo dyslipidemií s předcházejícím úbytkem hmotnosti ≥ 5 % vyvolaným nízkokalorickou stravou. Tělesná hmotnost Ve všech hodnocených skupinách bylo u obézních pacientů / pacientů s nadváhou dosaženo většího hmotnostního úbytku s liraglutidem v porovnání s placebem. Napříč hodnocenými populacemi dosáhlo vyšší procento pacientů ≥ 5% a > 10% hmotnostního úbytku s liraglutidem než s placebem (tabulky 4–6). Ve 160týdenní části klinického hodnocení 1 docházelo k úbytku tělesné hmotnosti zejména během prvního roku a tento úbytek přetrvával po celou dobu 160 týdnů. V klinickém hodnocení 4 si hmotnostní úbytek dosažený před zahájením léčby liraglutidem udrželo více pacientů (81,4 %) než u placeba (48,9 %). Konkrétní údaje o hmotnostním úbytku, respondérech, časovém průběhu a kumulativní distribuci změny hmotnosti (%) pro klinická hodnocení 1–4 jsou uvedeny v tabulkách 4–8 a na obrázcích 1, 2 a 3. Hmotnostní úbytek po 12 týdnech léčby liraglutidem (3,0 mg) Časní respondéři byli definováni jako pacienti, kteří léčebnou dávkou liraglutidu (4 týdny eskalace dávky a 12 týdnů na léčebné dávce) dosáhli ≥ 5% hmotnostního úbytku po 12 týdnech. V 56týdenní části klinického hodnocení 1 dosáhlo 67,5 % účastníků hmotnostního úbytku ≥ 5 % po 12 týdnech. V klinickém hodnocení 2 dosáhlo 50,4 % účastníků hmotnostního úbytku ≥ 5 % po 12 týdnech. S pokračující léčbou liraglutidem se u 86,2 % těchto časných respondérů předpovídá dosažení hmotnostního úbytku ≥ 5 % a u 51 % se předpovídá dosažení hmotnostního úbytku ≥ 10 % po 1 roce léčby. Predikovaný průměrný hmotnostní úbytek u časných respondérů, kteří dokončili 1 rok léčby, je 11,2 % jejich výchozí tělesné hmotnosti (9,7 % u mužů a 11,6 % u žen). U pacientů, kteří dosáhli hmotnostního úbytku < 5 % po 12 týdnech na léčebné dávce liraglutidu bylo procento pacientů nedosahujících hmotnostního úbytku ≥ 10 % po 1 roce 93,4 %. Kontrola hladin glukózy v krvi Léčba liraglutidem významně zlepšila glykemické parametry napříč podskupinami populací s normoglykemií, prediabetem a diabetem mellitem 2. typu. V 56týdenní části klinického hodnocení 1 se u pacientů léčených liraglutidem diabetes mellitus 2. typu rozvinul u menšího počtu (0,2 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (1,1 %). U pacientů s prediabetem na začátku léčby se tento stav zvrátil u většího počtu (69,2 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (32,7 %). Ve 160týdenní části klinického hodnocení 1 byl primární cílový parametr účinnosti, tj. podíl pacientů, u nichž došlo k nástupu diabetu mellitu 2. typu, posuzován jako doba do nástupu. Ve 160. týdnu léčby byl diabetes mellitus 2. typu diagnostikován u 3 % pacientů léčených liraglutidem a u 11 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Odhadovaný čas do nástupu diabetu mellitu 2. typu byl u pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg 2,7krát delší (s 95% intervalem spolehlivosti [1,9; 3,9]) a riziko pravděpodobnosti rozvoje diabetu mellitu 2. typu bylo u liraglutidu 0,2 oproti placebu. Kardiometabolické rizikové faktory Léčba liraglutidem významně zlepšila systolický krevní tlak a obvod pasu v porovnání s placebem (tabulka 4, 5 a 6). Apnoe-hypopnoe index (AHI) Léčba liraglutidem významně snížila závažnost obstrukční spánkové apnoe vyhodnocenou na základě změny z výchozí hodnoty AHI v porovnání s placebem (tabulka 7). Tabulka 4 Klinické hodnocení 1: Změny tělesné hmotnosti, glykémie a kardiometabolických parametrů oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu Tělesná hmotnost Injekce liraglutidu (n = 2 437) Placebo (n = 1 225) Injekce liraglutidu vs. placebo Výchozí hodnota, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) - Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI) -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0) Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95 % -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1) CI)Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6) tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % Procento pacientů s úbytkem ≥ 10 %tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95 % 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3) Glykémie a kardiometabolické faktory Výchozíhodnota Změna Výchozíhodnota Změna HbA 1c , % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21) FPG, mmol/L 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35) Systolický krevní tlak, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1) Diastolický krevní tlak, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4) Obvod pasu, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7) Analýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry šancí. Chybějící hodnoty po začátku klinického hodnocení byly imputovány pomocí přenesených posledních pozorování (Last Observation Carried Forward). *p < 0,05. **p < 0,0001. CI = interval spolehlivosti. FPG = hladina glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka. Tabulka 5 Klinické hodnocení 1: Změny tělesné hmotnosti, glykémie a kardiometabolických parametrů oproti výchozí hodnotě ve 160. týdnu Tělesná hmotnost Injekce liraglutidu (n = 1 472) Placebo (n = 738) Injekce liraglutidu vs. placebo Výchozí hodnota, kg (SD) 107,6 108,0 (21,8) (21,6) Průměrná změna ve 160. týdnu, % (95% CI) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) Průměrná změna ve 160. týdnu, kg (95% CI) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9) Procento pacientů s úbytkem ≥5% tělesné hmotnosti ve 160. týdnu, % (95% CI) 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) Procento pacientů s úbytkem >10% tělesné hmotnosti ve 160. týdnu, % (95% CI) 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) Glykémie a kardiometabolické faktory Výchozíhodnota Změna Výchozíhodnota Změna HbA 1c , % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18) FPG, mmol/L 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Systolický krevní tlak, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Diastolický krevní tlak, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Obvod pasu, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Analýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty ve 160. týdnu jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty ve 160. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry šancí. Chybějící hodnoty po začátku byly imputovány pomocí přenesených posledních pozorování. Změna tělesné hmotnosti (%) **p < 0,0001. CI = interval spolehlivosti. FP = hladina glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka. Změna tělesné hmotnosti (%) Liraglutid Kumulativní četnost (%) Obrázek 1 Změna tělesné hmotnosti (%) oproti výchozí hodnotě v čase v klinickém hodnocení 1 (0.–56. týden) Přenesené poslední pozorování. Obrázek 2 Kumulativní distribuce změny hmotnosti (%) po 56 týdnech léčby v klinickém hodnocení 1 Tabulka 6 Klinické hodnocení 2: Změny tělesné hmotnosti, glykémie a kardiometabolických parametrů        oproti    výchozí    hodnotě    v        56.        týdnu Injekce liraglutidu (n = 412) Placebo (n = 211) Injekce liraglutidu vs. placebo Tělesná hmotnost Výchozí hodnota, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) - Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95% CI)Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) hmotnosti v 56. týdnu, % (95% CI) 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95% CI) 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) Glykémie a kardiometabolické faktory Výchozíhodnota Změna Výchozíhodnota Změna HbA 1c , % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) FPG, mmol/L 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Systolický krevní tlak, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Diastolický krevní tlak, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Obvod pasu, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2) Procento pacientů s úbytkem ≥ 10 % Analýza celého souboru. U tělesné hmotnosti, HbA1c, FPG, krevního tlaku a obvodu pasu jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry šancí. Chybějící hodnoty po začátku byly imputovány pomocí přenesených posledních pozorování. *p < 0,05. **p < 0,0001. CI = interval spolehlivosti. FPG = hladina glukózy v plazmě na lačno. SD = směrodatná odchylka. Tabulka 7 Klinické hodnocení 3: Změny tělesné hmotnosti a indexu apnoe-hypopnoe oproti výchozí hodnotě ve 32. týdnu Injekce liraglutidu (n = 180) Placebo (n = 179) Injekce liraglutidu vs. placebo Tělesná hmotnost Výchozí hodnota, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) - Průměrná změna ve 32. týdnu, % (95% CI) -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1) Průměrná změna ve 32. týdnu, kg (95 % CI) -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7) Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné hmotnosti ve 32. týdnu, % (95% CI) Procento pacientů s úbytkem ≥ 10 % tělesné hmotnosti ve 32. týdnu, % (95% CI) 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4) 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1) Výchozí hodnota Změna Výchozí hodnota Změna Index apnoe-hypopnoe, příhody/hodina 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2) Analýza celého souboru. Výchozími hodnotami jsou průměry, změny od výchozí hodnoty ve 32. týdnu jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty ve 32. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly (95% CI). U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry pravděpodobnosti. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. *p < 0,05. **p < 0,0001. CI = interval spolehlivosti. SD = směrodatná odchylka. Tabulka 8 Klinické hodnocení 4: Změny tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu Injekce liraglutidu Placebo (n = 206) Injekce liraglutidu vs. placebo (n = 207) Výchozí hodnota, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) - Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6) Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95 % CI) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4) Procento pacientů s úbytkem ≥ 5 % tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95% CI) 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0) Procento pacientů s úbytkem ≥ 10 %tělesné hmotnosti v 56. týdnu, % (95% CI) 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7) Analýza celého souboru. Výchozími hodnotami jsou průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované Změna tělesné hmotnosti (%) léčebné rozdíly. U části pacientů s úbytkem tělesné hmotnosti ≥ 5/> 10 % jsou uváděny odhadované poměry šancí. Chybějící hodnoty po začátku byly přiřazeny pomocí přenesených posledních pozorování. **p < 0,0001. CI = interval spolehlivosti. SD = směrodatná odchylka. Čas v týdnech Liraglutid Placebo Přenesené poslední pozorování (LOCF) Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili každou plánovanou návštěvu Obrázek 3 Změna tělesné hmotnosti (%) od randomizace (0. týden) v čase v klinickém hodnocení 4 Před 0. týdnem byli pacienti léčeni pouze nízkokalorickou dietou a cvičením. V 0. týdnu byli pacienti randomizováni do skupin užívajících buď liraglutid, nebo placebo. Imunogenita V souvislosti s potenciálně imunogenními vlastnostmi proteinových a peptidových léčivých přípravků se mohou u pacientů léčených liraglutidem tvořit protilátky proti liraglutidu. V klinických hodnoceních se u 2,5 % pacientů léčených liraglutidem vytvořily proti této látce protilátky. Tvorba protilátek nebyla spojena se sníženou účinností liraglutidu. Zhodnocení z kardiovaskulárního hlediska Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) byly posouzeny externí nezávislou skupinou odborníků a definovány jako nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Ve všech dlouhodobých klinických hodnoceních s liraglutidem ve formě injekce došlo k 6 MACE u pacientů léčených liraglutidem a 10 MACE u pacientů užívajících placebo. Poměr rizik a 95% CI je 0,33 [0,12; 0,90] u liraglutidu oproti placebu. V klinických hodnoceních fáze 3 bylo u liraglutidu pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence o 2,5 tepů za minutu (v rozmezí od 1,6 do 3,6 tepů za minutu napříč klinickými hodnoceními) oproti výchozí hodnotě. Srdeční frekvence dosáhla vrcholu po cca 6 týdnech. Dlouhodobý klinický dopad tohoto průměrného zvýšení srdeční frekvence nebyl stanoven. Změna srdeční frekvence byla po vysazení liraglutidu reverzibilní (viz bod 4.4 ). Klinické hodnocení LEADER (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) zahrnovalo 9 340 pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu. Výrazná většina těchto pacientů měla kardiovaskulární onemocnění. Pacienti byli randomizováni k užívání liraglutidu v denní dávce až 1,8 mg (4 668 pacientů) nebo placeba (4 672), v obou případech jako doplněk k základní léčbě v rámci standardu péče. Délka expozice byla mezi 3,5 až 5 roky. Průměrný věk byl 64 let a průměrný BMI byl 32,5 kg/m 2 . Průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,7 a po 3 letech se zlepšila o 1,2 % u pacientů přiřazených k užívání liraglutidu a o 0,8 % u pacientů přiřazených k užívání placeba. Primární cílový parametr byl doba od randomizace do prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Liraglutid v porovnání s placebem významně snižoval výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (příhod v rámci primárního cílového parametru, MACE) (3,41 na 100 pacientoroků u liraglutidu vs. 3,90 na 100 pacientoroků u placeba) se snížením rizika o 13 %, HR 0,87 [0,78; 0,97] [95 %CI] (p = 0,005) – viz obrázek 4. Placebo Liraglutid HR: 0.87 95% CI 0.78; 0.97 p<0.001 pro non-inferioritu p=0.005 pro superioritu Pacienti s příhodou (%) Čas od randomizace (měsíce) Pacienti v riziku Placebo 4 672 4 587 4 473 4 352 4 237 4 123 4 010 3 914 1 543 407 Liraglutid 4 668 4 593 4 496 4 400 4 280 4 172 4 072 3 982 1 562 424 FAS: full analysis set (analýza všech pacientů) Obrázek 4 Kaplanova-Meirova křivka doby do první MACE, FAS populace Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s liraglutidem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě obezity (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). V dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení porovnávajícím účinnost a bezpečnost liraglutidu v porovnání s placebem při hmotnostním úbytku u dospívajících pacientů ve věku od 12 let s obezitou byl liraglutid po 56 týdnech léčby superiorní vůči placebu v redukci hmotnosti (hodnoceno jako skóre směrodatné odchylky BMI) (tabulka 9). Větší část pacientů dosáhla ≥ 5% a ≥ 10% snížení BMI u liraglutidu než u placeba, stejně jako většího snížení průměrného BMI a tělesné hmotnosti (tabulka 9). Po 26týdenním období následného sledování s vysazením přípravku byl u liraglutidu v porovnání s placebem pozorován opětovný nárůst hmotnosti (tabulka 9). Tabulka 9 Klinické hodnocení 4180: Změny tělesné hmotnosti a BMI oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu a změna BMI SDS od 56. do 82. týdne Injekce liraglutidu(n = 125) Placebo (n = 126) Injekce liraglutidu vs. placebo BMI SDS Výchozí hodnota, BMI SDS (SD) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77) Průměrná změna v 56. týdnu (95% CI) -0,23 -0,00 -0,22 * (-0,37; -0,08) 56. týden, BMI SDS (SD) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98) Průměrná změna od 56. do 82. týdne, 0,22 0,07 0,15 ** (0,07; 0,23) BMI SDS (95% CI) Injekceliraglutidu (n = 125) Placebo (n = 126) Injekce liraglutidu vs. placebo Tělesná hmotnost Výchozí hodnota, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) - Průměrná změna v 56. týdnu, % (95% CI) -2,65 2,37 -5,01 ** (-7,63; -2,39) Průměrná změna v 56. týdnu, kg (95% CI) -2,26 2,25 -4,50 ** (-7,17; -1,84) BMI Výchozí hodnota, kg/m2 (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) - Průměrná změna v 56. týdnu, kg/m2 (95% -1,39 0,19 -1,58 ** (-2,47; -0,69) CI) Podíl pacientů s ≥ 5% snížením výchozího BMI v 56. týdnu, 43,25 % (95% CI) 18,73 3,31 ** (1,78; 6,16) Podíl pacientů s ≥ 10% snížením výchozího 26,08 BMI v 56. týdnu, % (95% CI) 8,11 4,00** (1,81; 8,83) Analýza celého souboru. Pro BMI SDS, tělesnou hmotnost a BMI jsou výchozími hodnotami průměry, změny od výchozí hodnoty v 56. týdnu jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty v 56. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. Pro BMI SDS jsou hodnoty v 56. týdnu průměry, změny od 56. do 82. týdne jsou odhadované průměry (získané metodou nejmenších čtverců) a léčebné kontrasty v 82. týdnu jsou odhadované léčebné rozdíly. U části pacientů, u nichž došlo k ≥ 5 % / ≥ 10 % poklesu výchozího BMI, jsou uváděny odhadované poměry šancí. Chybějící pozorování byla imputována z ramene s placebem na základě tzv. „jump to a reference“ vícenásobným (x100) imputačním přístupem. * p < 0,01, ** p < 0,001. CI = interval spolehlivosti. SD = směrodatná odchylka. Na základě snášenlivosti byla 103 pacientům (82,4 %) navýšena a ponechána dávka 3,0 mg, 11 pacientům (8,8 %) byla navýšena a ponechána dávka 2,4 mg, 4 pacientům (3,2 %) byla navýšena a ponechána dávka 1,8 mg, 4 pacientům (3,2 %) byla navýšena a ponechána dávka 1,2 mg a 3 pacientům (2,4 %) byla ponechána dávka 0,6 mg. Po 56 týdnech léčby nebyly zjištěny žádné účinky na růst nebo pubertální vývoj. Bylo provedeno 16týdenní dvojitě zaslepené, 36týdenní nezaslepené klinické hodnocení s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost liraglutidu ve formě injekce u pediatrických pacientů s Prader-Willi syndromem a obezitou. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 32 pacientů ve věku 12 až < 18 let (část A) a 24 pacientů ve věku 6 až < 12 let (část B). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání liraglutidu nebo placeba. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 45 kg bylo navyšování dávky zahájeno nižší dávkou 0,3 mg namísto 0,6 mg a dávka byla navyšována na maximální dávku 2,4 mg. Odhadovaný léčebný rozdíl v průměrné hodnotě BMI SDS v 16. týdnu (část A: -0,20 vs. -0,13, část B: - 0,50 vs. -0,44) a 52. týdnu (část A: -0,31 vs. -0,17, část B: -0,73 vs. -0,67) byl u liraglutidu i u placeba podobný. V tomto klinickém hodnocení nebyla zaznamenána žádná další bezpečnostní rizika.