Ejulir 6 mg/ml Injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy GLP (glukagónu podobný peptid)-1-receptora ATC kód: A10BJ02 Mechanizmus účinku Liraglutid je analóg acylovaného ľudského glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) s 97 % sekvenčnou homológiou aminokyselín s endogénnym ľudským GLP-1.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Liraglutid sa naviaže a aktivuje receptor GLP-1 (GLP-1R). GLP-1 je fyziologický regulátor chuti do jedla a príjmu potravy, ale presný mechanizmus jeho účinku nie je úplne jasný. Pri štúdiách na zvieratách viedlo periférne podávanie liraglutidu k vychytávaniu v špecifických mozgových oblastiach, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla, kde liraglutid prostredníctvom špecifickej aktivácie GLP-1R zosilňoval kľúčové signály pocitu sýtosti a zoslaboval kľúčové signály pocitu hladu, čo v konečnom dôsledku viedlo k úbytku telesnej hmotnosti. GLP-1 receptory sú tiež lokalizované v špecifických miestach v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Na modeloch myší s aterosklerózou zabránil liraglutid progresii aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku. Okrem toho mal liraglutid priaznivý účinok na plazmatické lipidy. Liraglutid neredukoval veľkosť plaku v už vytvorenom plaku. Farmakodynamické účinky Liraglutid znižuje telesnú hmotnosť u ľudí predovšetkým prostredníctvom úbytku tukového tkaniva spolu s relatívnym úbytkom viscerálneho telesného tuku, ktorý bol vyšší ako úbytok podkožného tuku. Liraglutid reguluje chuť do jedla zvyšovaním pocitu sýtosti a nasýtenia a súčasným zmierňovaním pocitu hladu a chuti konzumovať ďalšiu potravu, čo v konečnom dôsledku vedie k zníženému príjmu potravy. Liraglutid nezvyšuje energetický výdaj v porovnaní s placebom. Liraglutid stimuluje sekréciu inzulínu a znižuje sekréciu glukagónu mechanizmom závislým od glukózy, výsledkom čoho je zníženie hladiny glukózy nalačno a po jedle. Účinok zníženia hladiny glukózy je výraznejší u pacientov s prediabetom alebo diabetom v porovnaní s pacientmi s normálnou glykémiou. Klinické štúdie naznačujú, že liraglutid zlepšuje a udržiava funkciu beta buniek na základe modelu homeostázy (HOMA-B) a pomer proinzulínu a inzulínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť liraglutidu na reguláciu telesnej hmotnosti v spojení so znížením kalorického príjmu a zvýšením fyzickej aktivity boli skúmané v rámci štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3, na ktorých sa zúčastnilo celkovo 5 358 dospelých pacientov. Štúdia 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): Celkovo 3 731 pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m 2 ) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m 2 ) s dyslipidémiou a/alebo hypertenziou bolo rozdelených podľa prítomnosti prediabetu pri skríningu a východiskovej hodnote BMI (≥ 30 kg/m 2 alebo < 30 kg/m 2 ). Všetkých 3 731 pacientov bolo randomizovaných na 56 týždňov liečby a 2 254 pacientov s prediabetom bolo pri skríningu randomizovaných na 160 týždňov liečby. Obe periódy liečby pokračovali 12-týždňovým observačným obdobím bez podávania lieku/placeba. Zmena životosprávy, ktorá spočívala v nízkoenergetickej diéte a poradenstve pri cvičeniach, bola podporou liečby všetkých pacientov. 56-týždňové obdobie štúdie 1 hodnotilo úbytok telesnej hmotnosti u 3 371 randomizovaných pacientov (2 590 dokončilo štúdiu). 160-týždňové obdobie štúdie 1 hodnotilo čas od nástupu diabetu typu 2 u 2 254 randomizovaných pacientov s prediabetom (1 128 dokončilo štúdiu). Štúdia 2 (SCALE Diabetes - 1922): 56-týždňová štúdia hodnotiaca úbytok telesnej hmotnosti u 846 randomizovaných (628 dokončilo štúdiu) obéznych pacientov a pacientov s nadváhou s nedostatočne regulovaným diabetom mellitus 2. typu (HbA1c v rozsahu 7 – 10 %). Základná liečba na začiatku štúdie zahŕňala len diétu a cvičenie, metformín, sulfonylmočovinu alebo glitazón samostatne alebo akúkoľvek ich kombináciu. Štúdia 3 (SCALE Sleep apnoe - 3970): 32-týždňová štúdia hodnotiaca závažnosť spánkového apnoe a úbytok telesnej hmotnosti u 359 randomizovaných (276 dokončilo štúdiu) obéznych pacientov so stredne závažným alebo závažným obštrukčným spánkovým apnoe. Štúdia 4 (SCALE Maintenance - 1923): 56-týždňová štúdia hodnotiaca udržiavanie telesnej hmotnosti a úbytok telesnej hmotnosti u 422 randomizovaných (305 dokončilo štúdiu) obéznych pacientov a pacientov s nadváhou s hypertenziou alebo dyslipidémiou po predchádzajúcom úbytku telesnej hmotnosti ≥ 5 % v dôsledku nízkoenergetickej diéty. Telesná hmotnosť U obéznych pacientov/pacientov s nadváhou vo všetkých sledovaných skupinách sa dosiahol výrazný úbytok telesnej hmotnosti s liraglutidom v porovnaní s placebom. V rámci všetkých populácií štúdie dosiahol väčší podiel pacientov úbytok telesnej hmotnosti ≥ 5 % a > 10 % s liraglutidom, ako s placebom (tabuľky 4 – 6). V 160-týždňovom období štúdie 1 sa prejavil úbytok telesnej hmotnosti hlavne v prvom roku a bol zachovaný po celú dobu 160 týždňov. V štúdii 4 si viac pacientov udržalo úbytok telesnej hmotnosti dosiahnutý pred začatím liečby s liraglutidom ako s placebom (81,4 %, a 48,9 %). Špecifické údaje o úbytku telesnej hmotnosti, pacientoch odpovedajúcich na liečbu, časovom priebehu a kumulatívnej distribúcii zmeny telesnej hmotnosti (%) pre štúdie 1 – 4 sú uvedené v tabuľkách 4 – 8 a na obrázkoch 1, 2 a 3. Odozva v súvislosti s úbytkom telesnej hmotnosti po 12 týždňoch liečby liraglutidom (3,0 mg) Ako včasne reagujúci boli definovaní pacienti, ktorí dosiahli úbytok telesnej hmotnosti ≥ 5% po 12 týždňoch s liečebnou dávkou liraglutidu (4 týždne so zvyšovaním dávok a 12 týždňov s liečebnou dávkou). Počas 56-týždňového obdobia štúdie 1 dosiahlo 67,5 % pacientov úbytok telesnej hmotnosti ≥ 5 % po 12 týždňoch. Počas štúdie 2 dosiahlo 50,4 % pacientov úbytok telesnej hmotnosti ≥ 5 % po 12 týždňoch. S pokračujúcou liečbou liraglutidom sa u 86,2 % týchto včasne reagujúcich pacientov predpokladá dosiahnutie úbytku telesnej hmotnosti ≥ 5 % a u 51 % sa predpokladá dosiahnutie úbytku telesnej hmotnosti ≥ 10 % po 1 roku liečby. Predpokladaný priemerný úbytok telesnej hmotnosti u včasne reagujúcich pacientov po 1 roku liečby je 11,2 % z ich východiskovej telesnej hmotnosti (9,7 % u mužov a 11,6 % u žien). U pacientov, ktorí dosiahli úbytok telesnej hmotnosti < 5 % po 12 týždňoch s liečebnou dávkou liraglutidu je podiel pacientov, ktorí nedosahujú úbytok telesnej hmotnosti ≥ 10 % po 1 roku 93,4 %. Glykemická kontrola Liečba liraglutidom výrazne zlepšuje glykemické parametre v rámci jednotlivých sub-populácií s normoglykémiou, prediabetom a s diabetom mellitus 2. typu. Počas 56-týždňového obdobia štúdie 1 sa diabetes mellitus 2. typu rozvinul u menšieho počtu pacientov liečených liraglutidom v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (0,2 % oproti 1,1 %). U viac pacientov s prediabetom na začiatku štúdie bol prediabetes reverzibilný v porovnaní s pacientmi s placebom (69,2 % oproti 32,7 %). Počas 160-týždňového obdobia štúdie 1 bol primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov s nástupom diabetu mellitus 2. typu, hodnotený ako čas do nástupu. Počas liečby v týždni 160 bol diagnostikovaný diabetes mellitus 2. typu u 3 % pacientov liečených liraglutidom a u 11 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Odhadovaný čas nástupu diabetu mellitus 2. typu u pacientov liečených liraglutidom 3,0 mg bol 2,7-krát dlhší (s 95 % intervalom spoľahlivosti [1,9; 3,9]) a pomer rizika vzniku diabetu mellitus 2. typu bol 0,2 v prospech liraglutidu vs. placebo. Kardiometabolické rizikové faktory Pri liečbe s liraglutidom sa výrazne zlepšil systolický krvný tlak a znížil sa obvod pásu v porovnaní s placebom (tabuľky 5, 6 a 7). Index apnoe - hypopnoe (apnoea-hypopnoea index, AHI) Liečba s liraglutidom výrazne znížila závažnosť obštrukčného spánkového apnoe pri vyhodnotení zmeny východiskovej hodnoty indexu AHI v porovnaní s placebom (tabuľka 8). Tabuľka 5 Štúdia 1: Zmeny telesnej hmotnosti, glykémie a kardiometabolických parametrov oproti východiskovým hodnotám v 56. týždni Liraglutid N=2437) Placebo (N=1225) Liraglutid vs. placebo Telesná hmotnosť Východisková hodnota, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) - Priemerná zmena v 56. týždni,% (95 % CI) -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0) Priemerná zmena v 56. týždni,kg (95 % CI) -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1) Podiel pacientov s úbytkomtelesnej hmotnosti ≥ 5 % v 56. 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6) týždni, % (95 % CI) Podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti > 10 % v 56. 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3) týždni, % (95 % CI) Glykémia a kardiometabolické faktory Východisková Zmena hodnota Východisková Zmena hodnota HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21) FPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35) Systolický krvný tlak, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1) Diastolický krvný tlak, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4) Obvod pása, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7) Analýza celého súboru. Pre telesnú hmotnosť, HbA1c, FPG, krvný tlak a obvod pása sú východiskové hodnoty priemerné, zmeny oproti východiskovým hodnotám v 56. týždni sú odhadované priemerné hodnoty (metóda najmenších štvorcov) a liečebné kontrasty v 56. týždni sú odhadované rozdiely v liečbe. Pre podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti ≥ 5/> 10 % sú uvádzané odhadované pomery pravdepodobnosti. Chýbajúce hodnoty nasledujúce po východiskových hodnotách boli pripočítané na základe posledných vykonaných meraní. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI=interval spoľahlivosti. FPG=glukóza v plazme nalačno. SD=štandardná odchýlka. Tabuľka 6 Štúdia 1: Zmeny telesnej hmotnosti, glykémie a kardiometabolických parametrov v 160. týždni oproti východiskovým hodnotám Liraglutid Placebo Liraglutid vs. (N=1472) (N=738) placebo Telesná hmotnosť Východisková hodnota, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Priemerná zmena v týždni 160, % -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) (95 % CI) Priemerná zmena v týždni 160, kg -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9) (95 % CI) Podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti ≥ 5% v týždni 160, % (95 % 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) CI) Podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti > 10 % v týždni 160, %(95 % CI) 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) Glykémia a kardiometabolické Východis- Zmena Východis- Zmena faktory ková ková hodnota hodnota HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18) FPG, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Systolický krvný tlak, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Diastolický krvný tlak, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Obvod pása, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Analýza celého súboru. Pre telesnú hmotnosť, HbA1c, FPG, krvný tlak a obvod pása sú východiskové hodnoty priemerné, zmeny oproti východiskovým hodnotám v 160. týždni sú odhadované priemerné hodnoty (metóda najmenších štvorcov) a liečebné kontrasty v 160. týždni sú odhadované rozdiely v liečbe. Pre podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti ≥ 5/> 10 % sú uvádzané odhadované pomery pravdepodobnosti. Chýbajúce hodnoty nasledujúce po východiskových hodnotách boli pripočítané na základe posledných vykonaných meraní. ** p < 0,0001. CI=interval spoľahlivosti. FPG=glukóza v plazme nalačno. SD=štandardná odchýlka. Obrázok 1 Zmena telesnej hmotnosti (%) oproti východiskovej hodnote podľa času, v štúdii 1 Čas v týždňoch Liraglutid Placebo Posledné vykonané pozorovanie (LOCF) Pozorované hodnoty pacientov absolvujúcich všetky naplánované návštevy Zmena telesnej hmotnosti (%) (týždne 0-56) Obrázok 2 Kumulatívna distribúcia zmeny telesnej hmotnosti (%) po 56 týždňoch liečby Zmena telesnej hmotnosti (%) Liraglutid Placebo Kumulatívna početnosť (%) v štúdii 1 Posledné vykonané pozorovanie Tabuľka 7 Štúdia 2: Zmeny telesnej hmotnosti, glykémie a kardiometabolických parametrov oproti východiskovým hodnotám v 56. týždni Liraglutid Placebo Liraglutid vs. (N=412) (N=211) placebo Telesná hmotnosť Východisková hodnota, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) - Priemerná zmena v 56. týždni, %(95 % CI) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) Priemerná zmena v 56. týždni, kg(95 % CI) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) Podiel pacientov s úbytkomtelesnej hmotnosti ≥ 5 % 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) v 56. týždni, % (95 % CI) Podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti > 10 % 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) v 56. týždni, % (95 % CI) Glykémia a kardiometabolické faktory Východisková hodnota Zmena Východisková hodnota Zmena HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) FPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Systolický krvný tlak, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Diastolický krvný tlak, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Obvod pása, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2) Analýza celého súboru. Pre telesnú hmotnosť, HbA1c, FPG, krvný tlak a obvod pása sú východiskové hodnoty priemerné, zmeny oproti východiskovým hodnotám v 56. týždni sú odhadované priemerné hodnoty (metóda najmenších štvorcov) a liečebné kontrasty v 56. týždni sú odhadované rozdiely v liečbe. Pre podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti ≥ 5/> 10 % sú uvádzané odhadované pomery pravdepodobnosti. Chýbajúce hodnoty nasledujúce po východiskových hodnotách boli pripočítané na základe posledných vykonaných meraní. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI=interval spoľahlivosti. FPG=glukóza v plazme nalačno. SD=štandardná odchýlka. Tabuľka 8 Štúdia 3: Zmeny telesnej hmotnosti a indexu apnoe - hypopnoe oproti východiskovým hodnotám v 32. týždni Liraglutid (N=180) Placebo (N=179) Liraglutid vs. placebo Telesná hmotnosť Východisková hodnota, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) - Priemerná zmena v 32. týždni, %(95 % CI) -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1) Priemerná zmena v 32. týždni, kg(95 % CI) -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7) Podiel pacientov s úbytkomtelesnej hmotnosti ≥ 5 % 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4) v 32. týždni, % (95 % CI) Podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti > 10 % 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1) v 32. týždni, % (95 % CI) Východisková Zmena hodnota Východisková Zmena hodnota Index apnoe – hypopnoe, prípady/hodina 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2) Analýza celého súboru. Východiskové hodnoty sú priemerné, zmeny oproti východiskovým hodnotám v 32. týždni sú odhadované priemerné hodnoty (metóda najmenších štvorcov) a liečebné kontrasty v 32. týždni sú odhadované rozdiely v liečbe (95 % CI). Pre podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti ≥ 5/> 10 % sú uvádzané odhadované pomery pravdepodobnosti. Chýbajúce hodnoty nasledujúce po východiskových hodnotách boli pripočítané na základe posledných vykonaných meraní. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI=interval spoľahlivosti. SD=štandardná odchýlka. Tabuľka 9 Štúdia 4: Zmeny v telesnej hmotnosti oproti východiskovým hodnotám v 56. týždni Liraglutid Placebo Liraglutid vs. (N=207) (N=206) placebo Východisková hodnota, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) - Priemerná zmena v 56. týždni, % (95 % CI) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6) Priemerná zmena v 56. týždni, kg (95 % CI) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4) Podiel pacientov s úbytkom telesnejhmotnosti ≥ 5 % v 56. týždni, % (95 % CI) 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0) Podiel pacientov s úbytkom telesnejhmotnosti > 10 % v 56. týždni, % (95 % CI) 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7) Analýza celého súboru. Východiskové hodnoty sú priemerné, zmeny oproti východiskovým hodnotám v 56. týždni sú odhadované priemerné hodnoty (metóda najmenších štvorcov) a liečebné kontrasty v 56. týždni sú odhadované rozdiely v liečbe. Pre podiel pacientov s úbytkom telesnej hmotnosti ≥ 5/> 10 % sú uvádzané odhadované pomery pravdepodobnosti. Chýbajúce hodnoty nasledujúce po východiskových hodnotách boli pripočítané na základe posledných vykonaných meraní. ** p < 0,0001. CI=interval spoľahlivosti. SD=štandardná odchýlka. Čas v týždňoch Liraglutid Placebo Posledné vykonané pozorovanie (LOCF) Zmena telesnej hmotnosti (%) Obrázok 3 Zmena telesnej hmotnosti (%) od randomizácie (týždeň 0) podľa času v štúdii 4 Pozorované hodnoty pacientov absolvujúcich všetky naplánované návštevy Pred týždňom 0 boli pacienti liečení len nízkokalorickou diétou a cvičením. V týždni 0 boli pacienti randomizovaní na používanie buď liraglutidu alebo placeba. Imunogenicita V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov s obsahom proteínov alebo peptidov sa u pacientov po liečbe liraglutidom môžu vytvoriť protilátky proti liraglutidu. V klinických štúdiách sa u 2,5 % pacientov liečených liraglutidom vytvorili protilátky proti liraglutidu. Tvorba protilátok nebola spojená so zníženou účinnosťou liraglutidu. Kardiovaskulárne hodnotenie Významné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiovascular events, MACE) posudzovala externá nezávislá skupina odborníkov a boli definované ako infarkt myokardu bez následku smrti, mozgová príhoda bez následku smrti a kardiovaskulárna smrť. V dlhodobých klinických štúdiách s liraglutidom došlo k 6 prípadom MACE u pacientov liečených liraglutidom a 10 prípadom MACE u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Pomer rizika a 95 % CI je 0,33 [0,12; 0,90] pre liraglutid v porovnaní s placebom. V klinických štúdiách fázy 3 s liraglutidom bolo pozorované priemerné zvýšenie tepovej frekvencie v porovnaní s východiskovou hodnotou o 2,5 úderu za minútu (v rámci štúdií sa táto hodnota pohybovala v rozmedzí 1,6 až 3,6 úderov za minútu). Najvyššie hodnoty tepovej frekvencie sa dosahovali po približne 6 týždňoch. Dlhodobý klinický význam tohto priemerného zvýšenia tepovej frekvencie nebol stanovený. Táto zmena tepovej frekvencie sa po vysadení liraglutidu vrátila na pôvodné hodnoty (pozri časť 4.4 ). The Liraglutid Effects and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) štúdia zahŕňala 9 340 pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetom 2. typu. Veľká väčšina z nich mala už potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. Pacientom bol randomizovane priradený buď liraglutid v dennej dávke do 1,8 mg (4 668) alebo placebo (4 672), obidva ako doplnok k štandardnej liečbe. Doba expozície bola medzi 3,5 roka a 5 rokmi. Priemerný vek bol 64 rokov a priemerný BMI bol 32,5 kg/m 2 . Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,7 a po 3 rokoch sa zlepšila o 1,2 % u pacientov v skupine liraglutidu a o 0,8% u pacientov v skupine s placebom. Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu akýchkoľvek významných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE): kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Liraglutid signifikantne znížil výskyt významných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (primárny cieľový ukazovateľ príhody, MACE) vs. placebo (3,41 vs. 3,90 na 100 pacientorokov sledovania v skupine s liraglutidom a v skupine s placebom, v uvedenom poradí) so znížením rizika o 13 %, HR 0,87 [0,78; 0,97] [95 % CI]) (p=0,005) (pozri obrázok 4). Placebo Liraglutid HR: 0,87 95 % CI [0,78; 0,97] p<0,001 non-inferiorita p=0,005 superiorita Patienti s príhodou (%) Obrázok 4 Kaplanov Meierov časový graf do prvého MACE – FAS populácia Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 Liraglutid 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 Rizikoví pacienti FAS: full analysis set (celý analyzovaný súbor). Čas od randomizácie (mesiace) Pediatrická populácia V dvojito zaslepenej štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť liraglutidu oproti placebu pri chudnutí, u dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších s obezitou, bol liraglutid po 56 týždňoch liečby v redukcii hmotnosti (hodnotený ako skóre štandardnej odchýlky BMI) lepší ako placebo (tabuľka 10). Väčšia časť pacientov dosiahla ≥ 5 % a ≥ 10 % zníženie BMI s liraglutidom ako s placebom, ako aj väčšie zníženie priemerného BMI a telesnej hmotnosti (tabuľka 10). Po 26 týždňoch následného sledovacieho obdobia sa po ukončení študijnej liečby pozoroval prírastok hmotnosti pri liečbe liraglutidom oproti placebu (tabuľka 10). Liraglutid (N=125) Placebo (N=126) Liraglutid vs. placebo BMI SDS Tabuľka 10 Skúšanie 4180: Zmeny od východiskovej hodnoty v telesnej hmotnosti a BMI v 56. týždni a zmeny v BMI SDS od 56. do 82. týždňa Východisková hodnota, BMI SDS (SD) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77) Priemer zmeny v 56. týždni (95 % CI) -0,23 0,00 -0,22 * (-0,37; -0,08) Týždeň 56, BMI SDS (SD) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98) Priemer zmeny od 56. týždňa do82. týždňa, BMI SDS (95 % CI) 0,22 0,07 0,15 ** (0,07; 0,23) Telesná hmotnosť Východisková hodnota, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) - Priemer zmeny v 56. týždni, % (95 % CI) -2,65 2,37 -5,01 ** (-7,63; -2,39) Priemer zmeny v 56. týždni, kg (95 % CI) -2,26 2,25 -4,50 ** (-7,17; -1,84) BMI Východisková hodnota, kg/m 2 (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) - Priemer zmeny v 56. týždni, kg/m 2 (95 % CI -1,39 0,19 -1,58 ** (-2,47; -0,69) Podiel pacientov s ≥5% znížením východiskového BMI v 56. týždni, % (95 % CI) 43,25 18,73 3,31 ** (1,78; 6,16) Podiel pacientov s ≥10 % znížením východiskového BMI v 56. týždni, % (95 % CI) 26,08 8,11 4,00 ** (1,81; 8,83) Kompletný súbor analýz. Pre BMI SDS, telesnú hmotnosť a BMI, východiskové hodnoty sú priemery, zmeny oproti východiskovej hodnote v 56. týždni sú odhadovanými priemermi (metóda najmenších štvorcov) a kontrasty liečby v 56. týždni sú odhadovanými rozdielmi v liečbe. Pre BMI SDS, hodnota v 56. týždni sú priemery, zmeny od 56. týždňa do 82. týždňa sú odhadovanými priemermi (metóda najmenších štvorcov) a kontrasty liečby v 82. týždni sú odhadovanými rozdielmi v liečbe. Pre podiel pacientov, ktorí stratili ≥ 5 % / ≥ 10 % východiskovej hodnoty BMI, sú uvedené odhadované pomery pravdepodobnosti. Chýbajúce pozorovania boli imputované z ramena s placebom na základe skoku na referenciu viacnásobného (x100) imputačného prístupu. * p < 0,01, ** p < 0,001. CI = interval spoľahlivosti. SD = štandardná odchýlka. Na základe znášanlivosti, 103 pacientov (82,4 %) eskalovalo a zostalo na dávke 3,0 mg, 11 pacientov (8,8 %) eskalovalo a zostalo na dávke 2,4 mg, 4 pacienti (3,2 %) eskalovali a zostali na dávke 1,8 mg, 4 pacienti (3,2 %) eskalovali a zostali na dávke 1,2 mg a 3 pacienti (2,4 %) zostali na dávke 0,6 mg. Po 56 týždňoch liečby sa nezistili žiadne účinky na rast alebo vývoj v puberte. Uskutočnila sa štúdia so 16-týždňovým dvojito zaslepeným obdobím a 36-týždňovým otvoreným obdobím na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti liraglutidu u pediatrických pacientov s Praderovým-Williho syndrómom a obezitou. Do štúdie bolo zaradených 32 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov (časť A) a 24 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov (časť B). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie liraglutidu alebo placeba. U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 45 kg sa začala zvyšovať dávka od nižšej dávky 0,3 mg namiesto 0,6 mg a zvyšovala sa na maximálnu dávku 2,4 mg. Odhadovaný rozdiel v liečbe v priemernej hodnote BMI SDS po 16 týždňoch (časť A: -0,20 oproti -0,13, časť B: -0,50 oproti -0,44) a 52 týždňoch (časť A: -0,31 oproti -0,17, časť B: -0,73 oproti -0,67) bol podobný pri liraglutide a placebe. V skúšaní neboli pozorované žiadne ďalšie bezpečnostné riziká. V 56-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo 82 detí vo veku od 6 do < 12 rokov s obezitou randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie liraglutidu 3,0 mg alebo placeba jedenkrát denne. Všetci pacienti dostávali počas skúšania poradenstvo v oblasti zdravej výživy a fyzickej aktivity. Na konci liečby (56. týždeň) bolo zlepšenie BMI pri liraglutide lepšie a klinicky významné v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 11). Okrem toho vyšší podiel pacientov dosiahol zníženie BMI o ≥ 5 % pri liraglutide v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 11). Tabuľka 11 SCALE KIDS 4392: Výsledky v 56. týždni Liraglutid (N=56) Placebo (N=26) Liraglutid vs. placebo BMI Priemerné východiskové BMI, kg/m 2 (SD) 30,9 (4,7) 31,3 (7,0) Priemerná zmena oproti východiskovejhodnote, % (95 % CI) -5,80 1,60 -7,40 (-11,56; -3,24) Podiel pacientov so zníženímvýchodiskového BMI o ≥ až 5 % v 56. týždni, OR (95 % CI) 46,2 % 8,7 % 6,27 (1,36; 28,79) Telesná hmotnosť Priemerná východisková telesnáhmotnosť, kg (SD) 69,8 (17,7) 71,0 (23,2) Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote, % (95 % CI) 1,59 9,96 -8,37 (-13,39; -3,34) BMI: Index telesnej hmotnosti, SD: Štandardná odchýlka, CI: Interval spoľahlivosti. Pre BMI a telesnú hmotnosť sú východiskové hodnoty priemery, zmeny oproti východiskovej hodnote v 56. týždni sú odhadované priemery (metóda najmenších štvorcov) a rozdiely v liečbe v 56. týždni sú odhadované rozdiely v liečbe. Pre podiel pacientov, ktorí stratili ≥ 5 % východiskovej hodnoty BMI, sú uvedené odhadované pomery šancí. ANCOVA: Odpovede v 56. týždni boli analyzované pomocou modelu analýzy kovariancie s randomizovanou liečbou, stratifikačnými skupinami (pohlavie a Tannerovo štádium na začiatku štúdie) a interakciou medzi stratifikačnými skupinami ako faktormi a východiskovou hodnotou príslušného koncového ukazovateľa ako kovariátom. RD-MI: Chýbajúce pozorovania boli viacnásobne (x1000) imputované od vyhľadaných účastníkov bez ohľadu na randomizovanú liečebnú skupinu.