⚠️ Upozornění
VAROVÁNÍ
Anafylaktické reakce, interakce s jinými alkylačními látkami. V souvislosti s cyklofosfamidem byly
hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních. Byla hlášena možná interakce s jinými alkylačními látkami.
Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Léčba cyklofosfamidem může způsobit myelosupresi (anemii, leukopenii, neutropenii, trombocytopenii) a výrazné snížení imunitní odpovědi, která může vést k závažným, někdy i fatálním infekcím, sepsi a septickému šoku. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním cyklofosfamidu patří pneumonie a různé bakteriální, mykotické, virové, protozoální a parazitární infekce.
Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla hlášena u různých bakteriálních, mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
Infekce vzniklé během léčby cyklofosfamidem, včetně neutropenické horečky, je nutno adekvátně léčit. V určitých případech neutropenie může být na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře indikována antimikrobiální profylaxe. V případě neutropenické horečky je nutné předepsat antibiotika a/nebo antimykotika. Při zvažování užitečnosti současného podávání cyklofosfamidu u pacientů s těžkou poruchou funkce kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí je třeba postupovat opatrně.
Během léčby je u všech pacientů nutné pečlivé hematologické sledování. Před každým podáním a pravidelně během léčby je nutné kontrolovat hematologické parametry. Pokud počet leukocytů klesne pod 3000 buněk/mikrolitr (buněk/mm³), může být nutné častější monitorování. Doporučuje se úprava dávky z důvodu myelosuprese (viz bod
4.2
).
Pokud to není nezbytné, nemá by být cyklofosfamid podáván pacientům s počtem leukocytů pod 2500 buněk/mikrolitr (buněk/mm
3
) a/nebo s počtem trombocytů pod 50 000 buněk/mikrolitr (buněk/mm
3
).
Intenzita poklesu počtu periferních krvinek a trombocytů a doba potřebná k zotavení se mohou zvyšovat se zvyšujícími se dávkami cyklofosfamidu.
Nejnižší hodnoty snížení počtu leukocytů a trombocytů jsou dosaženy v 1. a 2. týdnu léčby. Kostní dřeň se poměrně rychle zotavuje a hladiny krvinek v periferní krvi se normalizují zpravidla přibližně po 20 dnech.
Léčba cyklofosfamidem nemusí být doporučena nebo má být přerušena nebo dávka snížena u pacientů, u kterých se rozvine závažná infekce.
Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.
Močové cesty a renální toxicita
Při léčbě cyklofosfamidem byla hlášena hemoragická cystitida, pyelitida, uretritida a hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě. Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby. Byly zaznamenány případy fatální urotoxicity. Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání cyklofosfamidu. Po jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla hlášena hemoragická cystitida. Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě. Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko cyklofosfamidem indukované hemoragické cystitidy. Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.
Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest. Viz bod
4.3. V močovém sedimentu má být pravidelně vyšetřována přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity. Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový měchýř pravidelně vyprazdňoval. Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby c\klofosfamidem, může však i přetrvávat. Při výskytu těžké hemoragické cystitidy je obvykle nutné ukončit léčbu cyklofosfamidem.
Léčba cyklofosfamidem byla též spojována s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.
V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu byla zaznamenána hyponatremie spojená se
zvýšením celkového množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Byly zaznamenány i fatální případy.
Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečním onemocněním
V souvislosti s léčbou cyklofosfamidem byla hlášena myokarditida a myoperikarditida,
které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. V důsledku hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy se sekundárně rozvinul hemoperikard. Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.
Po expozici léčebným režimům s různými léčivými látkami, které zahrnovaly cyklofosfamid, byly u pacientů s jinými známkami kardiotoxicity i bez nich hlášeny supraventrikulární arytmie (včetně atriální
fibrilace a flutteru) a ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární tachyarytmií).
Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno vysokými dávkami cyklofosfamidu u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod
4.5
.
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s existujícím srdečním onemocněním.
Plicní toxicita
Po léčbě cyklofosfamidem byla hlášena pneumonitida a plicní fibróza.
Zároveň bylo hlášeno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity.
Hlášená byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání. Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná. Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby cyklofosfamidem.
Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.
Sekundární malignity
Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba cyklofosfamidem riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních leukemií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití cyklofosfamidu nebo režimech obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero. Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového
měchýře.
Venookluzivní onemocnění jater
U pacientů léčených cyklofosfamidem bylo hlášeno venookluzivní onemocnění jater (veno-occlusive liver disease, VOLD).
Cytoredukční terapie v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid v kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byla identifikována jako nejdůležitější rizikový faktor pro rozvoj VOLD (viz bod
4.5
). Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom obvykle rozvine během 1 až 2 týdnů po transplantaci a je charakterizován náhlým zvýšením tělesné hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií/žloutenkou.
Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami cyklofosfamidu.
Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl hlášen i fatální případ VOLD související s podáním cyklofosfamidu. Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD patří již existující poruchy jaterních funkcí, předchozí radiační
terapie břicha a nízké skóre výkonnosti. Bylo hlášeno snížení výskytu VOLD, pokud je mezi posledním podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu dodržen časový interval alespoň 24 hodin (viz body
4.2
a
4.5
).
Genotoxicita
Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské zárodečné buňky. Proto nemají ženy během léčby cyklofosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.
Ženy nemají otěhotnět během léčby a 12 měsíců po jejím ukončení. Muži nemají počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.
Studie na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému počtu implantací a životaschopných gravidit a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby cyklofosfamidem. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců.
Sexuálně aktivní ženy a muži musí během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody (viz bod
4.6
).
Fertilita
Cyklofosfamid interferuje s oogenezí a spermatogenezí. Může způsobit sterilitu u obou pohlaví. Muži léčení cyklofosfamidem mají být před léčbou informováni o konzervaci spermií (viz bod
4.6
).
Zhoršené hojení ran
Cyklofosfamid může narušovat běžné hojení ran.
UPOZORNĚNÍ
Alopecie
Byla hlášena alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou. Alopecie může vést až k holohlavosti. Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou strukturu či barvu.
Nauzea a zvracení
Podávání cyklofosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení. K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se použití antiemetik. Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.
Stomatitida
Podávání cyklofosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu). Je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.
Paravenózní podání
Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu musí být infuze ihned ukončena, extravaskulární roztok cyklofosfamidu aspirován zavedenou kanylou a nasazena další vhodná opatření. Oblast má být následně opláchnuta fyziologickým roztokem a ruka nebo noha musí zůstat v klidu.
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální poruchou, zejména závažnou, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je nutno u těchto pacientů vzít renální poruchu v úvahu při stanovování dávky. Viz bod
4.2
.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Těžká porucha funkce jater může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost léčby přípravkem Cyclophosphamide Accord, proto je třeba vzít jaterní poruchu v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na léčivý přípravek. Viz bod
4.2
. Vzhledem k porfyrogennímu účinku cyklofosfamidu mají být pacienti s akutní porfyrií léčeni opatrně.
Použití u pacientů po adrenalektomii
U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšit dávku kortikoidů, pokud jsou vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu.
Použití u pacientů s diabetem mellitem
Opatrnost se také doporučuje u pacientů s diabetem mellitem, protože cyklofosfamid může interagovat s inzulínem a jinými antidiabetiky (viz také bod
4.5
).
Použití u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok
Obecně platí, že cytostatika (jedním z nich je i cyklofosfamid) se nemají podávat pacientům, kteří byli po operaci před méně než 10 dny.
Maximální dávka 60 mg/kg tohoto přípravku podaná dospělému o hmotnosti 70 kg by vedla k expozici 186 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi (BAC) o přibližně 31 mg/100 ml.
Pro srovnání, pro dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, bude BAC pravděpodobně asi 50 mg/100 ml.
Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol mohou vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou kapacitou.
